CH447163A

CH447163A - Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten

Info

Publication number: CH447163A
Application number: CH920064A
Authority: CH
Inventors: Herbert Dr Kuehnis Hans; Hugo Dr Ryf; Rolf Dr Denss
Original assignee: Geigy Ag J R
Priority date: 1964-07-13
Filing date: 1964-07-13
Publication date: 1967-11-30

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Piperidindervate mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.

Es wurde überraschenderweise gefunden, dass Piperidinderivate der Formel I,
EMI1.1
in welcher R, einen gegebenenfalls durch Ersatz von 1-2 nicht be nachbarten, als Ketten-oder Ringglieder vorliegen den Methylen-bzw. Methingruppen durch-O-,-S-, -SO-,-CO-,-CO-O-,-NH-,-CO-NH-bzw.

-N oder-CO-N \ \ abgewandelten und gegebenenfalls durch Hydroxyl-,
Amino-, Nitro-, Carboxyl-, Carbamoyl-, Cyano oder Trifluormethylgruppen, niedere Alkanoyl- aminogruppen oder Halogen substituierten, nicht aromatische gebundenen Kohlenwasserstoffrest mit höchstens 12 Kohlenstoffatomen, R2 Wasserstoff oder den Methylrest, R3 einen Alkylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest, einen Phenylalkylrest mit 7-9 Koh- lenstoffatomen, den Styrylrest, oder zusammen mit g2 einen gegebenenfalls methylsubstituierten Tri methylen-bis Hexamethylenrest, R4 Wasserstoff oder den Methylrest, und Wasserstoff oder einen Alkanoylrest mit höchstens
5, bedeutet,

und ihre Salze mit anorganischen und organischen SÏuren wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine ausgezeichnete analgetische Wirksamkeit bei oraler wie bei parenteraler Applikation und starke antitussive Wirksamkeit besitzen. Im Gegensatz zu anderen Analgetica besitzen sie keine parasympathicolytischen Eigenschaften, sondern wirken eher parasym pathicomimetisch. Sie sind zugleich relativ wenig toxisch und eignen sich deshalb z. B. zur Linderung und Behebung von Schmerzen verschiedener Genese und auch des Hustenreizes.

In den Verbindungen der Formel I und den zuge hörigen, weiter unten genannten Ausgangsstoffen ist R. i beispielsweise durch Wasserstoff, Alkylreste, wie den Methyl-, Athyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sek.

Butyl-, n-Amyl-, Isoamyl-, n-Hexyl-, n Octyl-, n-Decyl-oder n-Dodecylrest ; durch Alkenylreste, wie den Allyl-, Crotyl-, Methyllyl-oder y, y-Di- methyl-allylrest ; durch Alkoxyalkylreste, wie den ¯ Methoxy-äthyl-, -Äthoxy-äthyl-, ss-Butoxy-äthyl-, y- Methoxy-propyl-, y-Isopropoxy-propyl-oder & Athoxy- butylrest ; durch Alkylthio-alkylreste, wie den ss-Methyl- thio-äthyl-, y-Methylthio-propyl-und y-Isopropylthiopropylrest ;

durch Dialkylaminoalkylreste, wie den ¯ Dimethylamino-äthyl-, jS-Diäthylamino-äthyl-und y-Dimethylamino-propylrest, durch weitere aliphatische Reste, wie den, ss-Hydroxy-äthyl-, v-Hydroxy-propyl-, -Äthoxycarbonyl-äthyl-, jss-Nitro-äthyl-, -Äthylsulf- inyl-äthyl-oder ss-Acetamido-äthylrest ; durch den Cyclopropylmethylrest ;

durch gegebenenfalls definitionsgemäss substituierte Phenylalkyl-, Phenylalkenyl-, Benzoylalkyl-, Phenoxyalkyl-, Benzyloxyalkyl-, Phenylthioalkyl-, Phenylsulfinylalkyl-, Phenylaminoalkyl-oder N-Alkyl-phenylaminoalkyl-reste, wie den Benzyl-, p Methyl-benzyl-, p-Isopropoxy-benzyl-, p-Trifluormeth yl-benzyl-,, -Phenyl-äthyl-, - (3, 4-Dimethoxy-phenyI)- äthyl-, ?- (4-Aminophenyl)-äthyl-, - (4-Acetamido- phenyl)-äthyl-, y-Phenyl-propyl-, d-Phenyl-butyl-, y
Phenyl-allyl-, Phenacyl-, ¯-Benzoyl-Ïthyl-, ¯-(p-Chlor benzoyl)-Ïthyl-, ¯-Veratroyl-Ïthyl-, ¯-Benzoyl-&alpha;

-methyl- äthyl-, ss-Benzoyl-propyl-, y-Benzoyl-propyl-, y- (p-
Fluor-benzoyl)-propyl-, ¯-Phenoxy-Ïthyl-,d-Phenoxy butyl-, -Benzyloxy-Ïthyl-, ss-Phenylthio-äthyl-, ¯-Phen ylsulfinyl-Ïthyl-, ¯-Phenylamino-Ïthyl-, ¯-(N-Methyl phenylamino)-äthyl-, ss-(N-Äthyl-phenylamino)-äthyl- oder y-Phenylamino-propyl-rest, oder durch O-, S-und
N-heterocyclische Reste, wie den Furfuryl-, Tetrahydro furfuryl-, ¯-(4-Tetrahydropyranyl)-Ïthyl-, &gamma;

-(2-Furyl- oxy)-propyl-, ¯-Tetrahydrofurfuryloxy-Ïthyl-, ¯-(2 Tetrahydropyranyloxy)-äthyl-, d-(2-Tetrahydropyranyl- oxy)-butyl-, 2-Thenyl-, y- (2-Thenoyl)-propyl-, Pyridyl (2)-methyl-, Pyridyl- (3)-methyl-, Pyndyl- (4)-methyl-, ss-Pyridyl-(2)-äthyl-und ss-Pyridyl-(4)-äthylrest und die
Gruppe der Polymethyleniminoalkyl-und Morpholino alkylreste, z. B. den ¯-(1-Pyrrolidyl)-Ïthyl-, ¯-Piperidino Ïthyl-, ¯-Hexamethylenimino-Ïthyl-, ¯-Piperidino propyl-, &gamma;-Piperidino-propyl-, ¯-Morpholino-Ïthyl- und &gamma;-Morpholino-propyl-rest verk¯rpert. R3 ist f r sich allein z. B. der Methyl-, Athyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sek. Butyl-, tert.

Butyl-, Phenyl-,
Benzyl-, o-Methyl-benzyl-, cr-Phenyl-äthyl-, ss-Phenyl- äthyl-, y-Phenyl-propyl-oder Styryl-rest (ss-Phenyl- vinyl-rest). Rs bildet ferner zusammen mit Ra z. B. den
Trimethylen-, Tetramethylen-, 1-Methyl-tetramethylen-, Pentamethylen-oder Hexamethylenrest. Ein niederer
Alkanoylrest R5 ist beispielsweise der Acylrest der
EssigsÏure, PropionsÏure, ButtersÏure, IsobuttersÏure,
ValeriansÏure oder IsovaleriansÏure.

Zur Herstellung der Verbindungen der Formel I setzt man eine Verbindung der Formel II,
EMI2.1
in welcher R2, Rs, R4 und R, die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem reaktionsfÏhigen Ester einer Verbindung der Formel III, RtOH (III) in welcher R1 die oben angegebene Bedeutung hat, um und behandelt gew nschtenfalls ein Reaktionsprodukt, das als Rest R5 ein Wasserstoffatom enthÏlt, mit einer niederen Alkansäure, mit einem reaktionsfähigen funk tionellen Derivat einer solchen der mit einem entspre- chenten Keten. Als reaktionsfÏhige Ester von Verbindungen der Formel III eignen sich insbesondere HalogenwasserstoffsÏureester, wie Bromide, Chloride und Jodide, weiter ArylsulfonsÏureester, z.

B. p-ToluolsulfonsÏureester, sowie leicht zugÏngliche SchwefelsÏureester, wie Dimethylsulfat und DiÏthylsulfat. Ihre Umsetzung mit Verbindungen der Formel II erfolgt beispielsweise bei Raumtemperatur oder massig erhöhter Temperatur in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie z. B. Äthanol, Aceton, Äthylacetat oder Dimethylformamid. Gegebenenfalls wird die Umsetzung durch Zusatz säurebindender Mittel, wie z. B. Kaliumcarbonat, und/oder von Kaliumjodid beschleunigt.

Zur Einführung eines niederen Alkanoylrestes R3 behandelt man gewünschtenfalls ein Reaktionsprodukt der Formel I, in dem Rs durch Wasserstoff verkörpert ist, mit einem Halogenid, Cyanid oder Anhydrid einer niederen Alkansäure. Als Reaktionsmedium dient vorzugsweise ein Uberschuss des eingesetzten Anhydrids oder Halogenids ; andere Acylierungsmittel werden in inerten organischen Lösungsmitteln, wie z. B. Diäthyl äther, Tetrahydrofuran oder Benzol, angewendet. Ein säurebindendes Mittel, z. B. eine tertiäre organische Base, wie Pyridin oder Triäthylamin, kann gewünschten- falls zugefügt werden.

Die Acylierungen werden zweck mässig bei Temperaturen von höchstens 60 , vorzugsweise bei 0 bis Raumtemperatur, durchgeführt.

Die Ausgangsstoffe der Formel II lassen sich nach verschiedenen Methoden herstellen. Beispielsweise erhält man derartige Verbindungen, wenn man 4-Piperidon oder 3-Methyl-4-piperidon mit einem Keton der Formel IV, RsCOCHiR2 (IV) in welcher R2 und Rs die oben angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines in homogener oder heterogener Phase vorliegenden basischen oder sauren Stoffes umsetzt.

Als basische Kondensationsmittel kommen einerseits anorganische Basen, wie Natriumhydroxyd, und organische Basen, wie Piperidin, Piperazin, und in wasserfreiem Medium oder in Abwesenheit von Lösungsmitteln auch Alkalimetallalkoholate, und anderseits basische Inonenaustauscher, vorzugsweise solche mit quatemären Ammoniumgruppen, wie z. B. Amberlite IRA 400 (OH63), aber auch schwächer basische, wie Amberlite-IR 4B, in Frage, welche in ansatzweisem oder gegebenenfalls auch in kontinuierlichem Verfahren angewendet werden können. Als Reaktionsmedium kann je nach der Löslichkeit der Ausgangsstoffe z. B Wasser, ein wasserhaltiges und schliesslich auch ein wasserfreies niederes Alkanol oder ein anderes polares Lösungsmittel dienen.

Als Beispiel von sauren Kondensationsmitteln seien Ammoniumsalze, wie z. B. Ammoniumacetat, allein oder in Kombination mit Eisessig und gegebenenfalls einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Benzol, sowie saure Ionenaustauscher, wie z. B. Amberlite IR 120 (H&commat;-Form), in Wasser oder einem wasserhaltigen niederen Alkanol als Reaktionsmedium genannt.

Die Kondensation erfolgen vorzugsweise bei Raumtemperatur bis massig erhöhter Temperatur, d. h. der bevorzugte Temperaturbereich für die Gewinnung von Ausgangsstoffen der Formel II liegt zwischen ca. 20 und 60 .

Nach einem weiteren Verfahren stelIt man Ausgangsstoffe der Formel II her, in welchen der Rest Rg eine Methylgruppe ist oder an seiner Bindungsstelle mit der Carbonylgruppe eine Methylengruppe aufweist, indem man eine Verbindung der Formel V,
EMI3.1
in welcher Rt'Wasserstoff oder Benzyloxycarbonylrest und Rs'Wasserstoff oder einen Rest bedeutet, der bei Zu- fügen der Methylengruppe-CH2-einem unter der allgemeinen Formel I definierten Rest Rg entspricht, und R2 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben,

mit einer Quecksilberionen enthaltenden wässrigen Minerasäure beim Raumtemperatur bis massig erhöhter Temperatur behandelt und einen allfälligen Benzyloxycarbonylrest Rt'durch Hydrogenolyse abspaltet. Als wässrige Mineralsäure für die Durchführung der Hydratisierung eignet sich beispielsweise 10-84 /oige Schwe felsäure, ferner kann z. B. auch ca 15 /oige bis 36"/oigne (konzentrierte) Salzsäure verwendet werden. Die Reaktionstemperatur wird bei steigender Säurekonzentration niedriger gewählt, bei Verwendung von 84"/piger Schwe felsäure oder ca. 1 : 1 verdünnter Salzsäure bei 50-60 durchgeführt.

Die Abspaltung eines allfälligen Benzyloxycarbonylrestes Rj'kann beispielsweise durch Behandlung eines entsprechenden Zwischenproduktes mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie z. B. Palladium auf Kohle, in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie z. B. Äthanol, erfolgen.

Gewünschtenfalls kann vor der Hydrogenolyse ein niederer Alkanoylrest Rs nach den weiter oben für die Acylierung von Verbindungen der Formel I bereits genannten Arbeitsweisen eingeführt werden.

Verbindungen der Formel V sind ihrerseits z. B. durch Umsetzung von Propargylbromid oder eines entsprechend der Definition von R2 und Rs substituierten Analogen, wie z. B. 3-Brom-1-butin oder 1-Brom-2- butin, mit amalgamiertem Magnesium, Zink oder Aluminium in einem Gemisch von Tetrahydrofuran und Toluol, und Kondensation der entstandenen metallorganischen Verbindung mit der halbmolaren Menge 4 Piperidon oder 3-Methyl-4-piperidon erhältlich. Anstelle halbmolarer Mengen 4-Piperidon oder 3-Methyl4-piperidon können äquimolare Mengen, bezogen auf die metallorganischen Verbindungen, der entsprechenden 1-Benzyloxycarbonyl-derivate eingesetzt werden.

Gewünschtenfalls werden Verbindungen der Formel I in andere Verbindungen dieser Formel umgewandelt.

Von Interesse ist besonders die Reduktion von Verbindungen, deren Rest Ri eine Nitrogruppe enthält, sowie die Hydrolyse von Verbindungen mit einer niederen Alkanoylaminogruppe als Substituent von R, zu den entsprechenden Verbindungen mit einem durch eine Aminogruppe substituierten Rest Ri.

Als anorganische und organische Säuren, die zur Salzbildung mit den erfindungsgemässen Basen für die Herstellung von kristallisierten analgetischen und antitussiven Wirkstoffen und teilweise auch für die Reinigung der Basen in Frage kommen, seien beispielsweise genannt : Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefel säure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Methansulfon säure, Athandisulfonsäure, ss-Hydroxyäthansulfonsäure,
Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäure, Fumarsäure,
Milchsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Ben zoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure und Mandel säure.

In den nachfolgenden Beispielen sind die Tempera turen in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1 a) Herstellung von 1- (4'-Hydroxy-4'-piperidyl)-2- propanon, erste Methode.

12 g fein gepulvertes Hydrochlorid des 4-Piperidon hydrats (4, 4-Piperidindiol-Hydrochlorid) werden zu 20 g fein gepulvertem Natriumhydroxyd in 80 ml Chloro form bei-20 zugegeben. Dann werden langsam 2 ml Wasser zugegeben, worauf die Temperatur steigt. Durch
Kühlen wird dafür gesorgt, dass sie nicht über 10 steigt.

Dann wird Natriumsulfat zugegeben, das Reaktionsge misch filtriert und das Filtrat im Rotationsverdampfer eingedampft, zuletzt für 5 Minuten unter Hochvakuum, wobei das 4-Peridon zurückbleibt. 9 g Magnesium wer den in 20 ml absolutem Ather vorgelegt, 0, 1 g Queck- silberchlorid zugegeben und bei-10 bis-5 44, 5 g Pro pargylbromid in 100 ml absolutem Ather zugetropft.

Anschliessend wird noch 20 Minuten bei-5 weiter gerührt. Bei5 bis 0 werden hierauf 28, 95 g 4-Piperi don in 250 ml absolutem Benzol zugetropft, wobei sich das Reaktionsgemisch erwärmt. Es ward 30 Minuten bei 0 und anschliessend ca. 14 Stunden bei Raum temperatur weitergerührt. Hierauf gibt man Eis und Eis essig zu, trennt die Benzolphase ab und extrahiert sie mit 2-n. Essigsäure. Die essigsauren Lösungen werden vereinigt, mit Ather geschüttelt und hierauf alkalisch gestellt. Die freigesetzte Base wird mit Chloroform ex trahiert, die Chloroformlösung getrocknet und einge dampft, wobei 9, 3 g eines bls zurückbleiben. Die De stillation liefert ein 61 vom Kp. 100-140 /0, 05 Torr (Luftbad), das kristallisiert.

Das so erhaltene 4- (2'-
Propinyl)-4-piperidinol schmilzt bei 76-78 .

1, 6 g des obigen Produkts werden mit 16 ml 2-n.

Schwefelsäure und 200 mg Quecksilbersulfat 3 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Reaktions gemisch wird alkalisch gestellt und mit Chloroform aus gezogen, die Chloroformlösung getrocknet und einge dampft, Der Rückstand wird im Kugelrohr destilliert, wobei das 1- (4'-Hydroxy-4'-piperidyl)-2-propanon er halten wird, Kp. 70 /0, 01 Torr, Smp. 98-100 , vgl. auch b). b) Herstellung von 1- (4'-Hydroxy-4'-piperidyl)-2- propanon, zweite Methode.

In einem Sulfierkolben werden 15, 35 g 4-Piperidon
Hydrat-Hydrochlorid in 110 ml 1-n. Natriumbicarbonat lösung gelöst. Unter Kühlung und Vibrieren werden bei 5-10 17, 1 g Benzyloxycarbonylchlorid und 110 ml 1-n.

Natriumbicarbonatlösung so zutropfen gelassen, dass das Reaktionsgemisch immer alkalisch bleibt. Anschlies- send wird es während 1t/2 Stunden weitervibriert und die entstandene milchige Emulsion mit Ather ausge zogen. Die Atherlösung wird zweimal mit 2-n. Salz säure und dann zweimal mit gesättigter Natriumchlorid- lösung durchgeschüttelt, getrocknet und eingedampft und der Rückstand im Hochvakuum destilliert. Das 1
Benzyloxycarbonyl-4-piperidon siedet bei 125-131 /
0, 004 Torr.

In einem Rührkolben werden 4 g Magnesium in 6 ml absolutem Ather vorgelegt und dann unter Rühren bei 10-15 19, 5 g Propargylbromid in 35 ml absolutem Ather zutropfen gelassen. Anschliessend werden 19, 1 g I-Benzyloxycarbonyl-4-piperidon in 80 ml absolutem Benzol bei 20-25 langsam zugetropft, wobei sich ein Klumpen bildet, der sich aber beim weiteren Rühren wieder löst. Hierauf wird das Reaktionsgemisch weitere 3 Stunden gerührt. Dann wird es mit Eis und 2-n.

Schwefelsäure zersetzt und mit Ather ausgezogen. Die Ätherlösung wird mit 2-n. Schwefelsäure gut durchgeschüttelt, getrocknet und eingedampft. Das zurückblei- bende I-Benzyloxycarbonyl-4- (2'-propinyl)-4-piperidin- ol siedet bei 160-163¯/0, 01 Torr.

50 g I-Benzyloxycarbonyl-4- (2'-propinyl)-4-piper- idinol werden in einem Gemisch von 500 ml 20"/t) iger SchwefelsÏure und 350 ml Dioxan, das 5 g Quecksilbersulfat enthÏlt, 1 Stunde auf 35-40¯ erwÏrmt. Hierauf wird das Dioxan im Vakuum abgedampft, der Rückstand mit Chloroform ausgezogen, der Chloroformextrakt mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Bei der Destillation des Rückstandes erhält man das 1-(1'-Benzyloxycarbonyl-4'- hydroxy-4'-piperidyl)-2-propanon vom Kp. 180-190 / 0, 03 Torr.

30,8 g 1-(1'-Benzyloxycarbonyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl)- 2-propanon werden in 350 ml ¯thanol gel¯st und in Gegenwart von 3 g und spÏter weiteren 1,5 g 5 %iger Palladiumkohle Wasserstoff durchgeleitet, bis kein Kohlendioxyd mehr nachgewiesen werden kann (ca. 5 Stunden). Dann wird der Katalysator abfiltriert, die Lösung eingedampft, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen, die Lösung getrocknet und eingedampft und der Rückstand im Hochvakuum destil liert. Das 1- (4'-Hydroxy-4'-piperidyl)-2-propanon geht unter 0, 01 Torr bei 80-100 Luftbadtemperatur unter teilweiser Zersetzung über, Smp. 98-100 , vgl. a).

c) 1 g 1-(4'-Hydroxy-4'-piperidyl)-2-propanon (hergestellt nach a) oder b)) wird in 5 ml ¯thanol gel¯st, mit 3 ml Allylbromid versetzt und 24 Stunden stehengelassen. Hierauf wird das Reaktionsgemisch eingedampft, der R ckstand in 2-n. SalzsÏure gel¯st, mit Ather geschüttelt, die wässrige Phase alkalisch gestellt und mit Chloroform ausgezogen. Die Chloroformlösung wird getrocknet, eingedampft und der Rückstand im Hochvakuum destilliert. Das 1- (1'-Allyl-4'-hydroxy-4' piperidyl)-2-propanon geht unter 0, 01 Torr bei 105 bis 125 Luftbadtemperatur über, Smp. des Citrats 75-78 .

Beispiel 2 2 g 1- (4'-Hydroxy-4'-piperidyl)-2-propanon (vgl.

Beispiel la) und lb)) werden mit 4 g n-Hexylbromid, 1 g Kaliumjodid und 1 g Kaliumcarbonat in 25 ml Aceton 4 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann wird das Reaktionsgemisch eingedampft, mit wenig Wasser versetzt und die alkalische Lösung mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird getrocknet, im Vakuum eingedampft und der Rückstand im Hoch vakuum destilliert, wobei das 1-(1'-n-Hexyl-4'-hydroxy- 4'-piperidyl)-2-propanon vom Kp. 98 /0, 005 Torr er- halten wird.

In analoger Weise werden z. B.

1- (1'-n-Dodecyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl)-2-propanon, Kp. 135-138 /0, 09 Torr, unter Verwendung von
6 ml n-Dodecylbromid ; l- (I'-Cyclopropylmethyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl)-
2-propanon unter Verwendung von 5 g Jodmethyl cyclopropanon (vgl. J. Am. Chem. Soc. 85, 1886 [1963]), und l-[l'-(y-Phenyl-propyl)-4'-hydroxy-4'-piperidyl]-
2-propanon, Kp. 117-120 /0, 005 Torr, unter
Verwendung von 5 g y-Phenyl-propyl-bromid, erhalten.

Beispiel 3
9, 3 g rohes 4-(2'-Propinyl)-4-piperidinol, erhalten gemäss erstem Abschnitt von Beispiel la), werden mit 50 ml 2-n. Schwefelsäure und 0, 5 g Quecksilber-II-sulfat 15 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann wird das Reaktionsgemisch mit Natronlauge alkalisch gestellt und mit Chloroform ausgezogen. Die Chloroforml¯sung wird getrocknet und eingedampft. Der R ckstand von 4, 1 g wird in 20 ml Methanol gelöst, mit 10 g Benzylbromid versetzt und 48 Stunden bei 20 stehengelassen. Dann wird das Gemisch unter Vakuum eingedampft, Wasser zugefügt und die sauer reagierende Lösung mit Äther geschüttelt. Die wässrige Phase wird alkalisch gestellt, mit Chloroform ausgezogen, die Chloroformlösung getrocknet und eingedampft und der R ckstand im Hochvakuum destilliert.

Das 1-(1'-Benzyl-4' hydroxy-4'-piperidyl)-2-propanon siedet im Kugelrohr unter 0, 01 Torr bei 115-125¯. Das Hydrochlorid schmilzt bei 166-168 .

In analoger Weise wird unter Verwendung von 8 g Methyljodid anstelle desBenzylbromids das l-(l'-Methyl- 4'-hydroxy-4'-piperidyl)-2-propanon erhalten, Smp. des Citrats 103-105 .

Ebenfalls analog erhält man unter Verwendung von 10, 5 g ss-Brom-propionsäureäthylester das l- [l'- (-Äfhoxycarbonyläthyl)-4-hydroxy-4'-pipendyU- propanon (4-Acetonyl-4-hydroxypiperidin l-propionsäure-äthylester) vom Kp. 200-220 /
0, 01 Torr (Luftbad), unter Verwendung von 11 g a-Brom-acetophenon das 1-(I'-Phenylacyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl)-propanon, und unter Verwendung von 12 g a-Brom-acetanilid das 1- (1'-Phenylcarbamoylmethyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl)- propanon (4-Acetoxy-4-hydroxy-piperidin-l-essig- säure-anilid).

Beispiel 4
2 g 1- (4'-Hydroxy-4'-piperidyl)-2-propanon (vgl.

Beispiel la) und lb) werden mit 4 g ss-Phenoxy-äthyl- bromid, 1 g Kaliumjodid und 1 g Kaliumcarbonat in 25 ml Aceton 2 Stunden unter R ckfluss gekocht. Hierauf wird das Reaktionsgemisch eingedampft, der Rückstand mit Wasser versetzt und die alkalische Lösung mit Chloroform extrahiert, die Chloroformlösung getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei das l-['-tB-Phenoxy-äthyl)-4'-hydroxy- 4'-piperidyl]-2-propanon unter 0, 01 Torr bei 147-162 bergeht.

Beispiel S
2 g 1- [1'- (, -Phenoxy-äthyl)-4'-hydroxy-4'-piperidyl]- 2-propanon werden bei 0 langsam mit 5 ml auf 0 ge- kühltem Acetanhydrid versetzt. Die Mischung wird zunächst 15 Minuten bei 0 und, nach Entfernung der K hlung, weitere 2 Stunden bei 0 bis Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird sie unter Eiskühlung mit 100 ml Aceton versetzt und durch Zufügen von gesättigter acetonischer Citronensäurelösung das Citrat des 1-[1'-(¯ Phenoxy-äthyl)-4'-acetoxy-4'-piperidyl]-2-propanon aus gefällt. Zur Reinigung wird das Citrat z. B. aus Aceton/ Methanol umkristallisiert
In analoger Weise wird z.

B. das Citrat des l-[l'-(ss- Athoxycarbonyl-äthyl)-4'-acetoxy-4'-piperidyl]-2-prop- anon erhalten.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten der Formel I, EMI5.1 in welcher R1 einen gegebenenfalls durch Ersatz von 1-2 nicht be nachbarten, als Ketten-oder Ringlieder vorliegenden Methylen-bzw. Methingruppen durch-0-,-S-, -SO-,-CO-,-CO-O-,-NH-,-CO-NH-bzw.

-N oder-CO-N abgewandelten und gegebenenfalls durch Hydroxyl-, Amino-, Nitro-, Carboxyl-, Carbamoyl-, Cyano-oder Trifluormethylgruppen, niedere Alkanoylaminogrup- pen oder Halogen substituierten, nicht aromatisch gebundenen Kohlenwasserstoffrest mit höchstens 12 Kohlenstoffatomen, R Wasserstoff oder den Methylrest, R,, einen Alkylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest, einen Phenylalkylrest mit 7-9 Koh lenstoffatomen, den Styrylrest, oder zusammen mitR2 einen gegebenenfalls methylsubstituierten Trimeth ylen-bis Hexamethylenrest, Rd, Wasserstoff oder den Methylrest, und RÏ Wasserstoff oder einen Alkanoylrest mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen bedeutet,

und ihren Salzen mit anorganischen und organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II EMI5.2 mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der Formel III, Ri-OH 0 wobei Rl, R2, Rg, R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt und gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel I an ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.

UNTERANSPRUCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I, in welcher R5 Wasserstoff bedeutet, mit einer niederen Alkansäure oder einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat einer solchen umsetzt.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I, in welcher R5 Wasserstoff, bedeutet, mit einem Keton umsetzt.