CH448072A

CH448072A - Verfahren zur Herstellung homocyclischer Verbindungen

Info

Publication number: CH448072A
Application number: CH246367A
Authority: CH
Inventors: Andrew Stevens Marcus
Original assignee: Ici Ltd
Priority date: 1962-12-17
Filing date: 1963-12-13
Publication date: 1967-12-15
Also published as: GB1023214A; FR3732M; DK116203B; DK123228B; FR1558904A; CH445480A; CH438285A; DK116202B; CH448073A; AT249042B; DE1468092A1; AT249045B; AT249039B; DK115695B; CH454839A; CH447151A; BR6355455D0; US3415873A; SE317060B; DE1468092B2

Description


  



  Verfahren zur Herstellung   homocyclischer    Verbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer   Tetrahydronaphthalin-und    Indanderivate, die,   µ-adrenergische    Blockierungswirksamkeit besitzen und daher für die Behandlung oder Prophylaxe   von Coronararterienkrankheit    brauchbar sind.



     Erfindungsgemäss    erhält man   homocyclische    Verbindungen der Formel
EMI1.1     
 worin   Ri    Wasserstoff oder einen Alkylrest mit höchstens -4 Kohlenstoffatomen und   R2    einen Alkylrest mit   höch-    stens 9 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls durch eine oder mehrere Hydroxylgruppen oder Alkoxygruppen mit höchstens   5    Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, oder einen Aralkylrest mit höchstens 14 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert ist, oder einen Alkenylrest mit höchstens 9 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder   Rt    und   R2    zusammen mit dem benachbarten Kohlenstoffatom einen Cycloalkylrest mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen bilden,

   n 1 oder 2 bedeutet und der homocyclische Kern gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome oder eine oder mehrere Hydroxylgruppen oder Alkyloder Alkoxygruppen mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, und die Salze derselben, wobei, falls   Ré    ein   Alkyl-bzw. Alkenylrest    ist, die ganze Gruppe   -CRIRtR2,    abgesehen von gegebenenfalls im Alkylrest enthaltenden Alkoxygruppen, höchstens 10 Kohlenstoffatome aufweist oder,   falls R2    ein Aralkylrest ist, die   Gruppe-CHR2Rt    höchstens 15 Kohlenstoffatome aufweist.



   Es versteht sich, dass die obige Definition von homo  cyclischen    Verbindungen alle möglichen Stereoisomeren derselben und Gemische davon   umfasst.   



   Als-geeignete Bedeutung von   Ri,    wenn es einen Alkylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, sei z. B. der Methylrest genannt.



   Als geeignete Bedeutung von R2, wenn es einen Alkylrest mit höchstens 9 Kohlenstoffatomen bedeutet, sei z.   B.    der   Methyl-,    Athyl-, n-Propyl-, n-Pentyl-, n  Heptyl-oder      lAthylpentylrest    genannt. Als geeignete Bedeutung von R2, wenn es einen substituierten Alkylrest mit höchstens 9 Kohlenstoffatomen bedeutet, sei beispielsweise der n-Propoxymethylrest genannt. Als geeignete Bedeutung von R2, wenn es einen substituierten oder unsubstituierten Aralkylrest mit höchstens 14 Kohlenstoffatomen bedeutet, sei beispielsweise der 2-Phenyl  äthylrest    oder   2- (p-Chlorphenyl)-äthylrest    genannt. Als geeignete Bedeutung von R2, wenn es einen Alkenylrest mit höchstens 9 Kohlenstoffatomen bedeutet, sei z. B. der Vinylrest genannt.



   Als geeignete Bedeutung   von-CHRIRz,    wenn diese Gruppe einen Cycloalkylrest bildet, sei z. B. der Cyclo  pentylrest    genannt. Spezifische Bedeutungen der Gruppe   -CHRtR'sind    z. B. der Äthyl-, n-Propyl-,   Isopropyl-,    n-Butyl-, sek.-Butyl-, n-Hexyl-, n-Octyl-,   2-Athylhexyl-,      2-n-Propoxyäthyl-,    l-Methyl-3-phenylpropyl-, Cyclopentyl-oder Allylrest.



   Als geeignete gegebenenfalls vorhandene zusätzliche Substituenten in dem   homocyclischen    Kern der erfin  dungsgemäss    hergestellten Verbindungen seien beispielsweise ein oder mehrere Chlor-oder Bromatome oder eine oder mehrere Hydroxyl-,   Methyl-,    Athyl-, Methoxyoder Athoxygruppen genannt.



   Spezifische erfindungsgemäss hergestellte Verbindungen sind beispielsweise : l-Isopropylamino-3- (5, 6,7,8-tetrahydro-2-naphthoxy)
2-propanol,   1-sek.-Butylamino-3- (5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthoxy)-   
2-propanol,   -1-n-Hexylamino-3- (5,    6,7,8-tetrahydro-l-naphthoxy)
2-propanol,   1-n-Octylamino-3- (5,    6,7,8-tetrahydro-l-naphthoxy)
2-propanol,   1- (4-Indanyloxy)-3-isopropylamino-2-propanol, 1- (5-Indanyloxy)-3-isopropylamino-2-propanol,      1-Athylamino-3-(5,    6,7,8-tetrahydro-l-naphthoxy)
2-propanol,   1-n-Propylamino-3- (5,    6,7,8-tetrahydro-1-naphthoxy)
2-propanol,   1- (2-n-Propoxyäthylamino)-3-(5,6,7,8-tetrahydro-   
1-naphthoxy)-2-propanol,   1-(1-Methyl-3-phenylpropylaminof3-(5,    6,7,

  8-tetra   hydro-1-naphthoxy)-2-propanol,      1- (2-Athylhexylamino)-3- (5,    6,7,8-tetrahydro
1-naphthoxy)-2-propanol, l-Cyclopentylamino-3- (5, 6,7,8-tetrahydro-l-naphthoxy)
2-propanol,   l-Allylamino-3-(5,    6,7,8-tetrahydro-l-naphthoxy)
2-propanol,   1-n-Butylamino-3- (5,    6,7,8-tetrahydro-l-naphthoxy)
2-propanol,   l-Isopropylamino-3-(5,    6,7,8-tetrahydro-l-naphthoxy)
2-propanol und   I-Isopropylamino-3- (4-chlor-5,    6,7,8-tetrahydro    1-naphthoxy)-2-propanol    und die Salze derselben, und unter diesen sind besonders wertvolle Verbindungen :

     l-Isopropylamino-3-(5,    6,7,8-tetrahydro-l-naphthoxy)
2-propanol,   1-sek.-Butylamino-3- (5,    6,7,8-tetrahydro-1-naphthoxy)
2-propanol,   1- (4-Indanyloxy)-3-isopropylamino-2-propanol, 1- (5-Indanyloxy)-3-isopropylamino-2-propanol, 1- (1-Methyl-3-phenylpropylamino)-3-(5,6,7,8-tetra hydro-1-naphthoxy)-2-propanol,      I-Allylamino-3- (5,    6,7,8-tetrahydro-l-naphthoxy)
2-propanol und l-Isopropylamino-3- (5, 6,7,8-tetrahydro-2-naphthoxy)
2-propanol und die Salze derselben.



   Als geeignete Salze der erfindungsgemäss   hergestell-    ten Verbindungen seien die folgenden genannt :   Säure-    additionssalze, z. B. von anorganischen Säuren abgeleitete Salze, beispielsweise Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate oder Sulfate, oder von organischen Säuren abgeleitete Salze, beispielsweise Oxalate, Lactate, Tartrate, Acetate, Salicylate, Citrate, Benzoate, Naphthoate, o-Acetoxybenzoate, Adipate, Maleate oder   1,    1'-Methy  len-bis- (2-hydroxy-3-naphthoate),    oder von sauren syn  thetischen    Harzen, z.   B.    sulfonierten Polystyrolharzen,   beispielsweise   Zeo-Karbs    225, abgeleitete Salze   (   Zeo-      Karba    ist eine Handelsmarke).

   Verhältnismässig   unlös-    liche Salze, z. B. die 1,   1'-Methylen-bis- (7-hydroxy-3-    naphthoate), haben den Vorteil, dass sie verlängerte Blutspiegel des Medikamentes ergeben.



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
EMI2.1     
 oder ein im homocyclischen Kern entsprechend substituiertes Derivat davon oder ein Salz davon mit einer Carbonylverbindung der Formel 3
EMI2.2     
 unter reduzierenden Bedingungen umsetzt.



   Geeignete reduzierende Bedingungen werden durch das Vorhandensein von Wasserstoff und einem Hydrierungskatalysator, z. B. Platin, in einem inerten Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, z. B. Äthanol, und/ oder, falls in der als Ausgangsmaterial verwendeten Carbonylverbindung   RI    einen Alkylrest bedeutet oder   RI    oder   R=    zusammen mit dem benachbarten Kohlenstoffatom zu einem Cycloalkylrest vereinigt sind, in   einem Überschuss    der als Ausgangsmaterial verwendeten Carbonylverbindung geschaffen, oder sie werden durch das Vorhandensein eines Alkalimetallborhydrids, z. B. Natriumborhydrid, in einem inerten Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, z.

   B. wässerigem Methanol, und/oder in einem   tZberschuss    der als Ausgangsmaterial verwendeten Carbonylverbindung geschaffen. Es versteht sich, dass, falls   R2    einen Alkenylrest bedeutet und man wünscht, dass der Alkenylrest während dieses Verfahrens nicht zum entsprechenden Alkylrest reduziert wird, geeignete reduzierende Bedingungen, z. B. durch das Vorhandensein von Natriumborhydrid, verwendet werden müssen.



   Es versteht sich, dass die im   erfindungsgemässen    Verfahren verwendeten Aminoderivate in situ beispielsweise durch Reduktion des entsprechenden a-Diazoketons,   a-Azidoketons,      a-Hydroxyminoketons,      a-Nitro-    ketons,   a-Nitroalkohols,    Cyanhydrins oder Acylcyanids erzeugt werden können.



   Im folgenden Beispiel sind die Teile gewichtsmässig angegeben.



   Beispiel
Ein Gemisch von 0,2 Teilen   1-Amino-3- (5,    6,7,8  tetrahydro-l-naphthoxy)-2-propanol,    10 Teilen Aceton und 0,05 Teilen Platinoxyd wird in einer Wasserstoffatmosphäre bei Atmosphärendruck und Umgebungstemperatur 18 Stunden lang geschüttelt. Das Gemisch wird filtriert, und das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus   Petroläther    (Siedebereich   60-80  C) kristallisiert,    und es wird l-Isopropylamino-3- (5, 6,7,8-tetrahydro-lnaphthoxy)-2-propanol vom Smp. 85  C (Hydrochlorid Smp. 158  bis 159  C) erhalten.



   Das als Ausgangsmaterial verwendete   l-Amino-3-    (5,6,7,8-tetrahydro-l-naphthoxy)-2-propanol kann folgendermassen erhalten werden.



   Ein Gemisch von 1 Teil   1-Amino-3- (1-naphthoxy)-    2-propanol, 50 Teilen Athanol und 0,25 Teilen   5  /0igem    Rhodium-auf-Kohle-Katalysator wird 7 Stunden in einer Wasserstoffatmosphäre bei 130 Atm. und   130  C    geschüttelt. Das Gemisch wird abgekühlt und filtriert, und das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Cyclohexan kri  stallisiert,    und auf diese Weise wird l-Amino-3- (5, 6,7,8tetrahydro-l-naphthoxy)-2-propanol vom Smp. 125 bis   126     C erhalten.



   In ähnlicher Weise können bei Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien die folgenden Verbindungen erhalten werden : 
EMI3.1     

EMI3.2     


<tb> R <SEP> Base <SEP> oder <SEP> Salz <SEP> Smp. <SEP>  C <SEP> Lösungsmittel <SEP> für <SEP> die <SEP> Kristallisation
<tb> -CH <SEP> (CH3) <SEP> C2H5 <SEP> Base <SEP> 68 <SEP> Petroläther
<tb>  <SEP> 40-60
<tb> -CgHls <SEP> (n) <SEP> Hydrochlorid <SEP> 126 <SEP> Athylacetat
<tb> -C8Ht7 <SEP> (n) <SEP> Hydrochlorid <SEP> 153 <SEP> Athylacetat
<tb> 42Hs <SEP> Base <SEP> 88 <SEP> Petroläther
<tb>  <SEP> 60-80
<tb> -CgH7 <SEP> (n) <SEP> Base <SEP> 100-101 <SEP> Hexan
<tb>  <SEP> Base <SEP> 117-118 <SEP> Cyclohexan
<tb> -CH2-CH2-O-CsH7 <SEP> (n) <SEP> Hydrogenoxalat <SEP> 264-265 <SEP> Athanol
<tb> -CH <SEP> (CH3)

   <SEP> CH2-CH2 <SEP> Hydrochlorid <SEP> 145-146 <SEP> Ein <SEP> Gemisch <SEP> von <SEP> Athanol <SEP> und
<tb>  <SEP> Petroläther
<tb>  <SEP> 80-100
<tb> -CH2-CH <SEP> (C2Hs) <SEP> C4H9 <SEP> (n) <SEP> Hydrochlorid <SEP> 114-115 <SEP> Ein <SEP> Gemisch <SEP> von <SEP> Athylacetat <SEP> und
<tb>  <SEP> Petroläther
<tb>  <SEP> 60-80
<tb> -CH2-CH=CH2 <SEP> Base <SEP> 69-71 <SEP> Petroläther
<tb>  <SEP> 40-60
<tb> -C4H9 <SEP> (n) <SEP> Hydrochlorid <SEP> 120 <SEP> Athylacetat
<tb> 
In ähnlicher Weise können bei Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien die folgenden Verbindungen erhalten werden : 1- (4-Indanyloxy)-3-isopropyl-amino-2-propanol, Smp.   105  C    [kristallisiert aus Petroläther 80-100 ; entsprechendes Hydrochlorid Smp.



     153  C    (kristallisiert aus Äthylacetat)], 1- (5-Indanyl   oxy-3-isopropylamino-2-propanol,    Smp.   83  C    (kristallisert aus Petroläther 60-80),   1-Isopropylamino-3- (5,    6, 7,8-tetrahydro-2-naphthoxy)-2-propanol, Smp. 83  C (kristallisiert aus Petroläther 80-100) und 1-Isopropylamino-3- (4-chlor-5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthoxy)-2propanol, Base, Smp. 95  C (kristallisiert aus 50 vol.



      /oigem    wässrigem Äthanol).

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung homocyclischer Verbindungen der Formel : EMI3.3 worin RI Wasserstoff oder einen Alkylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen und R2 einen Alkylrest mit höch- stens 9 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls durch eine oder mehrere Hydroxylgruppen oder Alkoxygruppen mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, oder einen Aralkylrest mit höchstens 14 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert ist, oder einen Alkenylrest mit höchstens 9 Kohlenstoffatomen bedeuten oder RI und R2 zusammen mit dem benachbarten Kohlenstoffatom einen Cycloalkylrest mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen bilden,

n 1 oder 2 bedeutet und der homocyclische Kern gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome oder eine oder mehrere Hydroxylgrup- pen oder Alkyl-oder Alkoxygruppen mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, und der Salze derselben, wobei, falls R2 ein Alkyl-bzw.

Alkenylrest ist, die ganze Gruppe-CHRtR2, abgesehen von gegebenenfalls im Alkylrest enthaltenen Alkoxygruppen, höchstens 10 Kohlenstoffatome aufweist oder, falls R2 ein Aralkylrest ist, die Gruppe-CHR2R1 höchstens 15 Kohlenstoffatome aufweist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI3.4 oder ein im homocyclischen Kern entsprechend substituiertes Derivat davon oder ein Salz davon mit einer Carbonylverbindung der Formel EMI3.5 unter reduzierenden Bedingungen umsetzt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die reduzierenden Bedingungen durch das Vorhandensein von Wasserstoff und einem Hydrierungskatalysator, z. B. Platin, erzeugt.

2. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in Gegenwart eines inerten Verdünnungsmittels oder Lösungsmittels, z. B. Athanol, und/oder, falls in der als Ausgangsmaterial verwendeten Carbonylverbindung RI einen Alkylrest bedeutet oder RI und R2 mit dem benachbarten Kohlenstoffatom einen Cycloalkylrest bilden, in einem Überschuss der als Ausgangsmaterial verwendeten Carbonylverbindung ausführt.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die reduzierenden Bedingungen durch das Vorhandensein eines Alkalimetallborhydrids, z. B.

Natriumborhydrid, erzeugt.

4. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in Gegenwart eines inerten Verdünnungs-oder Lösungsmittels, z. B. wässriges Methanol, und/oder in einem Oberschuss der als Ausgangsmaterial verwendeten Carbonylverbindung ausführt.