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Verfahren zur Herstellung von Arabinofuranosyl-alkyluracilen Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines 1-ss-D-Arabinofuranosyl-uracils der folgenden Formel
EMI1.1
in der R Wasserstoff, Halogen oder einen niederen Alkylrest bedeutet, durch Umwandlung von 1-ss-D-Xylo- furanosyluracil-nucleosiden. Bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens erhält man als neue Zwischenprodukte 1-[2'-O-(R'-Sulfonyl)-ss-D-xylofuran- osyl]-urac le (Verbindungen der Formel II), und 1-(2',3'- Epoxy-ss-D-lyxofuranosyl)-uracile (Verbindungen der Formel I).
Die vorliegende Erfindung erlaubt die Synthese verschiedener wichtiger 1-ss-D-Arabinofuranosyluracil- nucleoside. Beispielsweise lassen sich so herstellen 1-ss-D-Arabinofuranosyluracil (Spongouridin), 1-ss-D- Arabinofuranosyl-5-methyl-uracil (Spongothymidin), die natürlich vorkommenden Nueleoside, die zuerst in Schwämmen gefunden wurden, wie auch andere 1-ss-D- Arabinofuranosyl-5-alkyluracile. Das erfindungsgemässe Verfahren erlaubt ferner die Synthese von 1-ss D-Ara- binofuranosyl-5-halogenuracilen, die gegen verschiedene Virusarten als Antimetaboliten aktiv sind. Kürzlich wurde von Fox und Mitarbeitern [tour. Am. Chem.
Soc. 79, 2775-2778 (1957)] Spongothymidin aus 1-ss-D-Ribofuranosyl-thymin hergestellt, während Brown und Mitarb. [Jour. Chem. Soe. (1956) 2388-2393] Spongouridin auf 1-ss-D-Ribofuranosyluracil hergestellt hat.
Fox und Mitarb. verwendeten das 5'-Trityl-2'-meth- ylsulfonylderivat, das in das 5'-Trityl-O2,2'-cyclo-ss-D- ribofuranosid umgewandelt wurde, das seinerseits wiederum hydrolysiert wurde (Öffnung des Cyclorings und Abspaltung des Tritylrestes) unter Bildung des 1-ss-D- Arabinofuranosylthymins. In ähnlicher Weise stellten Brown und Mitarb. 1-,[3',5'-Di-O-acetyl-2'-O-(p-tolyl- sulfonyl)-ss-D-ribofuranosyl-uracil] her und behandelten dieses mit methanolischem Ammoniak unter Bildung von 1-(O2,2'-Cyclo-ss-D-arabinofuranosyl)-uracil, das bei milder Hydrolyse mit verdünnter Schwefelsäure 1-ss-D- Arabinofuranosyl-uracil ergab.
Die Herstellung von 1-ss-D-Lyxofuranosylthymin aus 1 ss-D-Xylofuranosylthymin wurde von Fox und Mitarb., Jour. Am. Chem. Soc. 80, 5155-5160 (1958) beschrieben. Sie stellten das 3',5'-Isopropylidenderivat her und behandelten dieses mit Methylsulfonylchlorid in Pyridin unter Bildung des entsprechenden 2'-O-Methylsulfonyl- derivats. Das 3',5'-O-Isopropyliden-O2-,2'-cyclonucleosid wurde dann durch mehrstündiges Kochen am Rückfluss in verdünntem wässrib-alkoholischem Natriumhydroxyd erhalten. Das 1-ss-D-Lyxofuranosylthymin wurde durch Kochen am Rückfluss in salzsaurem wässrigem Äthanol hergestellt.
Es wurde nun gefunden, dass nach Blockieren der 3',5'-Stellung eines 1-ss-D-Xylofuranosyluracils und Einführung eines R'-Sulfonylrests in 2'-Stellung die 3',5'-0- blockierende Gruppe entfernt werden kann, während der 2'-0-(W-Sulfonyl)-Rest intakt bleibt, und ein 2',3'Epoxy-ss-D-lyxofuranosid wird sodann erhalten durch innere Umlagerung der R'-Sulfonylgruppe. Das entsprechende 1-ss-D-Arabinofuranosyluracil wird danach erhalten durch saure Hydrolyse des 2',3'-Epoxy-ss-D-lyxo- furanosids. Das erfindungsgemässe Verfahren unter-
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scheidet sich mit Vorteil von den früheren Verfahren,
da die Öffnung des Epoxyringes durch eine einfache und unkomplizierte Hydrolyse erfolgt und das 1-ss-D-Ara- binofuranosyl-uracil in hoher Ausbeute und nicht verunreinigt durch Xyloside oder die a-Anomeren erhalten wird.
Die 1-[3',5'-O- blockierten -2'-O-(R'-Sulfonyl)-ss-D- xylofuranosyl]uracile (Verbindungen der Formel I)
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worin R Wasserstoff, Alkyl, beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl oder Isomere davon, oder Halogen wie Chlor, Brom, Jod oder Fluor darstellt und R' Alkyl, beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Hexyl, Heptyl, Oetyl oder Isomere davon, Aryl, beispielsweise p-Methylphenyl, p-Brom- phenyl oder Phenyl oder Aralkyl, beispielsweise Benzyl oder 2-Phenothyl und X eine blockierende Gruppe in Form eines Alkyliden- oder Aralkylidenrests ist, können durch Blockieren der 3',
5'-Stellungen im Xylofuranose- rest und Einführung einer R'-Sulfonylgruppe in der 2'- Stellung erhalten werden. Geeignete Methoden hierzu sind bekannt [vgl. Baker, Mitarb., Jour. Am. Chem. Soc. 77, 7-12 (1955) und Carbohydrate Chemistry , Pigman und Goepp, S. 177 (1948) Academic Press. N.Y.).
Im allgemeinen kann man ein 1-(3',5'-O- blockier- tes -ss-D-Xylofuranosyl)-uracil durch Behandlung eines 1-ss-D-Xylofuranosyluracils mit einem geeigneten Blok- kierungsmittel, wie z. B. einem Alkanon, etwa Aceton, Methyläthylketon, Methylisobutylketon, Methylisoprop- ylketon oder Methylhexylketon, oder einem Aldehyd wie Formaldehyd, Benzaldehyd, Propionaldehyd und dgl. erhalten.
Das 1-(3',5'-0- blockierte -ss-D-Xylofuranosyl)- u raci l kann durch Umsetzung mit einem W-Sulfortylhalo- genid, beispielsweise Methylsulfonylchlorid oder -bromid, Äthylsulfonylchlorid oder -bromid, oder ähnlichen nied- rig-Alkylsulfony1chloriden oder -bromiden, p-Tolylsul- fonylchlorid oder -bromid, p-Bromphenylsulfonylchlorid oder -bromid, Phenylsulfonylchlorid oder -bromid, Ben- zylsulfonylchlorid oder -bromid, Phenäthylsulforlylchlo- rid oder -bromid und ähnlichen Aryl- oder Aralkylsul- fonylchloriden oder -bromiden, in das entsprechende 1-[3',
5'-O- blockierte -2'-O-(R'-Sulfonyl)-ss-D-xylofura- nosyl]-uracil umgewandelt werden.
Erfindungsgemäss wird das 1-[3',5'-O- blockierte - 2'-O-(R'-Sulfonyl)-ss-D-xylofuranosyl]-uracil durch Be- handlung mit Säure in einem Lösungsmittel, beispielsweise mit 1- bis 5%iger Mineralsäure wie HCl, H,SO4 oder H3PO4 in Äthanol, oder vorzugsweise 40-80 % (V/V) einer wässrigen organischen Säure wie Essigsäure, Propionsäure oder Buttersäure, in ein 1-[2'-O-(R Sulfo- nyl) ss-D-xylofuranosyl]-uracil (Verbindung der Formel II)
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worin R und R' die obige Bedeutung haben, umgewandelt. Die Hydrolyse erfolgt bei Temperaturen zwischen etwa 10 und 75 , vorzugsweise bei etwa 40 bis 60 . Das 1-[2'-O-(R'-Sulfonyl)-ss-D-xylofuranosyl]-uracil wird von der überschüssigen Säure und dem hydrolysierten Rest der blockierenden Gruppe in bekannter Weise, z.
B. durch Filtration, Lösungsmittelextraktion, Eindampfen und/oder Kristallisation, getrennt.
Das 1-[2'-O-(W-Sulfonyl)-ss-D-xylofuranosyl]-uracil wird erfindungsgemäss in einem wasserfreien Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, oder Isopropanol mit einer Base (vorzugsweise in äquivalenten Mengen) wie Natriumhydroxyd oder Kalumhydroxyd, vorzugsweise mit alkoholischem Alkalimetallalkoxyd wie einer Methanollösung von Natrium- oder Kaliummethoxyd, einer Ätha- nollösung von Natriumäthoxyd oder einer Ipropropanol- lösung von Natriumisopropylat, weiter umgesetzt, wobei ein 1-(2',3'-Epoxy-J3 D-lyxo-furanosyl)-uracil (Verbindung der Formel III)
EMI2.53
worin R dieselbe Bedeutung hat, erhalten wird. Die Reaktion kann vorzugsweise bei Temperaturen zwischen etwa -10 und etwa 100 C erfolgen, zweckmässiger-
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weise zwischen Eisbadtemperatur und der Rückflusstem- peratur des Reaktionsgemisches. Das Produkt wird aufgearbeitet durch Entfernen des Lösungsmittels und des Alkalimetallsulfonats in bekannter Weise wie z. B. durch Filtration, Eindampfen, Lösungsmittelextraktion und Kristallisation.
Das 1-ss-D-Arabinofuranosyluracil (Formel IV) wird dann erfindungsgemäss durch Behandlung des 1-(2',3'- Epoxy-ss-D-lyxofuranosyl)-uracils mit verdünnter wäss- riger Säure, beispielsweise 0,05 bis 1 n Schwefelsäure oder Phosphorsäure, erhalten. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem Temperaturbereich zwischen etwa 25 und 100 C, insbesondere bei etwa 100 C (wobei darauf zu achten ist, dass die Lösung nicht zur Trockne verdampft) durchgeführt. Überschüssige Säure wird dann entfernt und das Produkt wird in üblicher Weise gereinigt. Beispiel 1 Herstellung von 1-ss-D-Arabinofuranosyl-5- methyluracil A.
Herstellung von 1-(3'5'-O-Isopropylidenss-D-xylo- furanosyl)-5-methyluracil Eine saure Katalysatorlösung wurde hergestellt durch Mischen von 5,2 ml reinem Aceton, vorher gekühlt in einem Aceton-Trockeneisbad, und 0,5 ml konzentrierter Schwefelsäure. Diese Lösung wurde während des Mi- schens in dem Kühlbad gehalten. Die kalte Katalysator- lösung wurde einer Suspension von 516 mg (2,0 Milli- mol) 1-ss-Xylofuranosyl-5-methyluracil und 2,64 g wasserfreiem Kupfer (II)-sulfat in 32 ml Aceton zugesetzt; das Gemisch wurde sodan heftig gerührt unter Ausschluss von atmosphärischer Feuchtigkeit durch ein Trockenrohr.
Das zuvor die Katalysatorlösung enthaltene Gefäss wurde mit 0,5 ml Aceton ausgespült, und dieses Aceton wurde dem Reaktionsgemisch noch zugegeben. Nach 8-stündigem Rühren des Gemisches wurde filtriert, restliches Kupfersulfat mit Aceton gewaschen und die ver- einigten Aceton Waschlaugen und das Filtrat wurden in 50 ml eiskalte 5%ige wässrige Natriumcarbonatlösung gegossen. Das neutralisierte Gemisch wurde mit 17 Portionen von je 7 ml Chloroform extrahiert; die gesammelten Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, worauf das Chloroform bei vermindertem Druck und einer Badtemperatur von etwa 40 entfernt wurde.
Der resultierende hellgelbe Farbstoff (685 mg) wurde in 100 ml heissen Methylcyclohexans suspendiert, und es wurde genügend Chloroform zugegeben, um eine Lösung herzustellen. Die noch warme Lösung wurde mit Aktivkohle verrührt (Darco G-60). Die Suspension wurde filtriert und das Filtrat liess man sofort abkühlen, worauf das 1-(3',5'-O-Isopropyliden-ss-D-xylofuranosyl)- 5-methyluracil in Form von wessen glänzenden Plättchen auskristallisierte. NachAbkühlung auf 0 wurde das Produkt abfiltriert, mit kaltem Hexan gewaschen und an der Luft getrocknet. Ausbeute 475 mg (79,7 %); Schmelzpunkt 187-189 .
Zur Analyse wurden 100 mg aus einem Gemisch aus Methylcyclohexan und Chloroform umkristallisiert, wobei man reines Produkt vom Schmelzpunkt 188-188,5 erhielt.
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<tb> Analyse <SEP> für <SEP> C13H18N2O6:
<tb> Berechnet: <SEP> C <SEP> 52,34 <SEP> H <SEP> 6,08 <SEP> N <SEP> 9,39
<tb> Gefunden: <SEP> C <SEP> 53,04 <SEP> H <SEP> 6,14 <SEP> N <SEP> 9,39
Optische Dehnung: [a]D24; -56 (c = 0,6712 in Chloroform) Ultraviolett-Absorption:
EMI3.30
@, cxcls 267-268 mu (Ars 8966) Charakteristische IR Absorptionsbanden (cm-1):
EMI3.31
<tb> OH <SEP> - <SEP> 3370, <SEP> 3210
<tb> =CH <SEP> 3060
<tb> C=O <SEP> - <SEP> 1703
<tb> C-O <SEP> - <SEP> 1107
Rf: 0,626 (mit Wasser gesättigtes n-Butanol, absteigend) B.
Herstellung von 1-[3',5'-O-Isopropyliden-2'-O-(me- thylsulfonyl)-ss-D-xylofuranosyl]-5-methyluracil. Einer Lösung von 298,3 mg (1,0 Millimol) 1-(3',5'- O-Isopropyliden ss-D-xylofuranosyl)-5-methyluracil in 4,0 ml gereinigtem Pyridin wurden etwa 212 mg (0,l4 ml, 1,85 Millimol) frisch destilliertes Methylsulfonylchlo- rid zugegeben. Das Reaktionsgefäss wurde fest verschlossen, der Inhalt wurde sorgfältig gemischt und dann etwa 76 Stunden lang bei cirka 25 stehengelassen. Dann wurde das Gemisch mit 20 ml Wasser verdünnt und bei 25 weiterhin stehengelassen, wobei gelegentlich an der Ge- fässwand mit dem Spatel gerieben wurde.
Kristallisation begann nach zwei Tagen, und nach mehrtägigem weiteren Kühlen auf 0 wurde das fast weisse 1-[3',5'-O-Iso- propyliden-2'-O-(methylsulfonyl)-ss-D-xylofuranosyl]-5- methyluracil gesammelt, mit Eiswasser gewaschen und im Trockenschrank bei 85 getrocknet. Ausbeute 255 mg (67,8 %); Schmelzpunkt 167,5-168,5 .
EMI3.43
<tb> Analyse <SEP> für <SEP> C14H20N2O8S.
<tb> Berechnet: <SEP> C <SEP> 44,66 <SEP> H <SEP> 5,36 <SEP> S <SEP> 8,52
<tb> Gefunden: <SEP> C <SEP> 44,44 <SEP> H <SEP> 5,29 <SEP> S <SEP> 8,53
Optische Drehung: [a]D24: -27 (c = 0,9286 in Chloroform) Ultraviolett-Absorption:
EMI3.44
CHClg 265 mu (A3,9841) Lax.
Charakteristische IR-Absorptionsbanden (cm-1):
EMI3.45
<tb> OH <SEP> - <SEP> 3150
<tb> C=O <SEP> 1709 <SEP> Sch, <SEP> 1687 <SEP> Sch, <SEP> 1660
<tb> Kovalentes <SEP> Sulfonat <SEP> - <SEP> 1370, <SEP> 1125, <SEP> Sch, <SEP> 1106
<tb> C-0 <SEP> - <SEP> 1184
Rf: 0,75 (mit Wasser gesättigtes n-Butanol, absteigend) C.
Herstellung von 1-(2'-O Methylsulfonyl-,ss-D-xylofu- ranosyl)-5-methyluracil Eine Lösung von 753 mg (2,0 MilFmol) 1-[3',5'-O- Isopropyliden-2'-O -(methylsulfonyl)-ss-D-xylofuranosil]- 5-methyluracil (bereitet wie in B beschrieben) in 8 ml 70%iger (Vol. pro Vol.) wässriger Essigsäure wurde in einem Bad von 52-55 7 Stunden lang erwärmt. Das Reaktionsgem;
sch wurde dann aus dem Heizbad entfernt und 12 Stunden lang bei 25 stehengelassen. Nach dem Zusatz von Aktivkohle wurde das strohfarbene Reaktionsgemisch 45 Minuten lang gerührt, die Suspension mit einem Faterhilfsmittel filtriert und die Filterschicht m@t 70%iger wässriger Essigsäure gewaschen, worauf die leichtflüchtigen Bestandteile aus den vereinigten Filtraten bei etwa 0,4 mm Hg und einer Badtemperatur von etwa 45-50 abgedampft wurden. Der schaumartige Rückstand wurde mit trockenem Toluol verrührt, wonach das Toluol abgedampft wurde.
Das Waschen mit trockenem Toluol und Abdampfen wurde nochmals wiederholt. Der
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so erhaltene, nichtkristalline Rückstand wurde in absolutem Äthanol gelöst, worauf das Äthanol bei einem Druck von etwa 4,0 mm Hg und einer Badtemperatur von 40 entfernt wurde. Diese Operation wurde dreimal ausgeführt. Der feste Rückstand wurde 1,5 Stunden lang unter 0,2-0,3 mm Hg gehalten. Ausbeute 710 mg, Schmelzpunkt 143-l47 .
Das so erhaltene Rohmaterial wurde sorgfältig mit Chloroform verrieben, auf einem Filter gesammelt, mit Chloroform gewaschen und an der Luft getrocknet. Das resultierende Produkt (610 mg, Schmelzpuntk 146-149 ) wurde in 10 ml absolutem Äthanol gelöst. Der Lösung wurde Entfärbungskohle zugefügt; nach kräftigem Umrühren wurde die Suspension filtriert. Der Filterkuchen wurde mit absolutem Äthanol gewaschen, die Waschlösungen und das Filtrat wurden vereinigt und durch gelindes Erwärmen auf ein Volumen von etwa 7 ml eingeengt. Nach Zugabe eines Impfkristalles begann die Kristallisation rasch; sie wurde durch Abkühlen, zuerst auf 0 , dann auf -20 vervollständigt.
Das dabei erhaltene 1-(2'-O-Methylsulfonyl-ss-D-xylofuranosyl)-5-methylura- cil wurde gesammelt, mit kaltem absolutem Äthanol gewaschen und im Trockenschrank bei 85 getrocknet. Ausbeute 440 mg (65,6 %), Schmelzpunkt 152-153,5 .
EMI4.3
<tb> Analyse <SEP> für <SEP> C11H16N2O8S:
<tb> Berechnet: <SEP> C <SEP> 39,28 <SEP> H <SEP> 4,80 <SEP> N <SEP> 8,33 <SEP> S <SEP> 9,53
<tb> Gefunden: <SEP> C <SEP> 39,57 <SEP> H <SEP> 4,72 <SEP> N <SEP> 8,63 <SEP> S <SEP> 9,50
Optische Drehung: [a]D25: 0 (c = 0,988 in Methanol) Ultraviolett-Absorption:
EMI4.4
A 95 I,EtOH 233-235 mu (Au 2137); 3lin. Ä 95@hF-tOH 264-265 mu (Au 9512). Max.
Charakteristische IR-Absorptionsbanden (cm-1):
EMI4.5
<tb> OH <SEP> NH <SEP> - <SEP> 3460 <SEP> Sch, <SEP> 3400 <SEP> Sch, <SEP> 3340, <SEP> 3l80
<tb> nicht <SEP> konj. <SEP> C=O <SEP> - <SEP> 1722
<tb> konj. <SEP> C=O <SEP> - <SEP> 1687
<tb> konj. <SEP> C=C <SEP> - <SEP> 1650
<tb> S-0 <SEP> - <SEP> 1367, <SEP> 1177, <SEP> 1170
<tb> C-O <SEP> - <SEP> 1070, <SEP> 1042, <SEP> 1005, <SEP> 995, <SEP> 987, <SEP> 980, <SEP> 972.
D. Herstellung von 1-(2',3'-Epoxy-ss-D-lyxofuranosyl)- 5-methyluracil Einer Lösung von 1,008 g (3,0 Millimol) 1-(2'-O- Methylsulfonyl-ss-D-xylofuranosyl)-5-methyluracil in 45 ml absolutem Methanol wurden 15,0 ml frisch bereitete 0,2 molare methanolische Natriummethylatlösung [äquivalent 162,0 mg (3,0 Millimol) Natriummethylat] zugegeben.
Diese stark alkalische Lösung war nach 1,5stün- digem Kochen am Rückfluss gegen Phenophtalein neutral. Methanol wurde dann bei vermindertem Druck und einer Badtemperatur bis zu 70 entfernt. Der etwas gummiartige Rückstand wurde sorgfältig mit siedendem absolutem Äthanol verrieben, und das unlösliche Na- triummethylsulfonat wurde durch Filtration entfernt und mit wei mit weiterem heissem absolutem Äthanol gewaschen Nach Entfernen des Äthanols aus Filtrat und Waschlösungen bei vermindertem Druck und einer Badtemperatur von etwa 60 blieben 690 mg eines nichtkristallinen Feststoffs zurück.
Dieses Rohmaterial wurde mit einem kleinen Volumen heissen 95%igen Äthanols ver- rührt, das Gemisch wurde filtriert und der Filterkuchen wurde mit heissem 95%igem Äthanol gewaschen. Das blassgelbe Filtrat wurde auf -20 abgekühlt, worauf eine kleine Menge (etwa 35 mg) an unlöslichem Material, das sich abgeschieden hatte, auf einem Filter gesammelt und dann verworfen wurde. Das Filtrat liess man bei etwa 25 eindunsten, und man erhielt 348 mg kristallinen Feststoff vom Schmelzpunkt 141-143'. Das Rohprodukt wurde in heissem absolutem Äthanol gelöst, filtriert, der Filterkuchen mit warmem absolutem Äthanol gewaschen, wonach das mit den Waschlösungen vereinigte Filtrat auf ein Volumen von etwa 1,5 ml eingeengt wurde.
Nach dem Abkühlen wurde die Lösung mit einem Kristallkeim versehen, worauf die Kristallisation rasch einsetzte. Das Gemisch wurde 1,5 Stunden bei etwa 25 gehalten und dann auf 0 abgekühlt. Das dabei ausfallende kristalline 1-(2',3'-Epoxy-ss-D-lyxofuranosyl)-5-methyluracil wurde auf einem Filter gesammelt, mit kaltem absolutem Ätha- nol gewaschen und im Trockenschrank bei 85 getrocknet. Ausbeute 275 mg (38,2 %), Schmelzpunkt 143,5 bis 144,5 .
EMI4.23
<tb> Analyse <SEP> für <SEP> C10H12N2O5:
<tb> Berechnet: <SEP> C <SEP> 50,00 <SEP> H <SEP> 5,04 <SEP> N <SEP> 11,66
<tb> Gefunden: <SEP> C <SEP> 49,81 <SEP> H <SEP> 5,29 <SEP> N <SEP> 11,43
Optische Drehnung: [a]D23: +24 (c = 0,7476 in 95%igem Äthanol) Ultraviolett-Absorption:
EMI4.24
j 95^/oEtOH 233 mu (Am 2251); .Min. @ 11511, EtOH 264-265 mu (Am 9552). Jiaa.
Charakteristische IR-Absorptionsbanden (cm-1):
EMI4.25
<tb> OH <SEP> - <SEP> 3520, <SEP> 3140
<tb> C=O <SEP> - <SEP> 1705 <SEP> Sch., <SEP> 1700 <SEP> Sch., <SEP> 1685
<tb> C=N/C=C- <SEP> 1660 <SEP> Sch., <SEP> 1638
<tb> C-O/C-N- <SEP> 1307, <SEP> 1270, <SEP> 1200, <SEP> 1090, <SEP> 1055, <SEP> 1038 <SEP> Sch.
E. Herstelulng von 1-ss-D-Arabinofuranosyl-5-methyl- uracil.
Eine Lösung von 710 mg (2,95 Millimol) 1-(2',3'- Epoxy-ss-D-lyxofuranosyl)-5-methyluracil in 18 ml 0,1n Schwefelsäure wurde auf dem Dampfbad 20 Stunden lang unter einem wassergekühlten Kühler erhitzt. Die farblose Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, geringe Mengen an Feststoff abfltriert und das Filtrat im Vakuum bis zur beginnenden Kristallisation konzen- tr'ert. (Vol. 5-8 ml). Die Kristallisation wurde bei Raumtemperatur 2 Tage lang fortgesetzt, worauf die Kristalle ohne weitere Kühlung gesammelt wurden.
Ausbeute: 465 mg (61 0/0) an weissen Kristallen, die laut Papier- chromatogramm eine geringe Menge an Ausgangsmaterial enthielten. Beim Umkristall:sieren aus Wasser (etwa 13 ml,/9) erhielt man reines 1-i' -D-Arabinofuranosyl-5- methyluracil vom Schmelzpunkt 245-249,3'.
EMI4.47
<tb> Analyse <SEP> für <SEP> C1oH"N.00:
<tb> Berechnet: <SEP> C <SEP> 46,51 <SEP> H <SEP> 5,46 <SEP> N <SEP> 10,85
<tb> Gefunden: <SEP> C <SEP> 46,11 <SEP> H <SEP> 5,62 <SEP> N <SEP> 10,99
Optische Drehung:
[a]D-5: +94' (c = 0,8336 in Wasser)
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gekennzeichnet, dass man 1-[3',5'-O-Isopropyliden-2'- O-(methylsulfonyl)-ss-D-xylofuranosyl]5-methyluracil mit wässriger Essigsäure behandelt unter Bildung von 1-(2'- O-Methylsulfonyl-ss-D -xylofuranosyl)-5-methyluracil, diese Verbindung mit methanolischem Natrium-Methylat behandelt unter Bildung von 1-(2',3'-Epoxy-ss-D-lyxo- furanosyl)-5-methalyuracil und letzteres mit wässriger Schwefelsäure behandel unter Erzielung von 1 ss-D-Ara- binofuranosyl-5-methyluracil.
3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man 1-[3',5'-O-Isopropyliden-2'-O-(R'- sulfonyl)-ss-D-xylofuranosyl]-5-alkyluracil mit Säure behandelt unter Bildung von einem 1-[2'-O-(R'-Sulfonyl)- ss-D-xylofuranosyl]-5-alkyluracils.
4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 1-[3',5'-O-Isopropyliden-2'-O-(R'- sulfonyl)-ss-D-xylofuranosyl]-5-methyluracil mit Säure behandelt unter Bildung eines 1-[2'-O-(R'-Sulfonyl) ss- D-xylofuranosyl]-5-methyluracils.
5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man 1-(2',3'-Epoxy ss-D-lyxofuranosyl)-5- methyluracil mit verdünnter wässriger Schwefelsäure bei etwa 100 behandelt und 1-ss-D-Arabinofuranosyl-5- methyluracil gewinnt.
6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man 1-(2',3'-Epoxy-ss-D-lyxofuranosyl)- uracil mit verdünnter, wässriger Schwefelsäure bei etwa l00 behandelt und 1-,,ss-D-Arabinofuranosyluracil isoliert.
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Ultraviolett-Absorption:
EMI6.1
2 111 234-235 mu (A3, 2359); .? 112" 266-267 mu (A3, 10350). ,#i:@r.
Charakteristische IR-Absorptionsbanden (cm-1):
EMI6.2
<tb> OH <SEP> - <SEP> 3335, <SEP> 3250 <SEP> Sch.
<tb> C=O <SEP> - <SEP> 1713,1698,1675
<tb> C=C/C=N <SEP> - <SEP> 1660
<tb> C-O <SEP> - <SEP> 1052, <SEP> 1038
Rf = 0,44 (n-Butanol:Piperidin:Wasser (81:2:17); Borat - gepuffertes Papier) Beispiel 2 Arbeitete man gemäss dem Verfahren von Beispiel 1, Teil C, jedoch unter Verwendung von 1-[3',5'-O-Ben- zyliden-2'-O-(methylsulfonyl) -3-xylofuranosyl]-5-methyl- uracil, 1-[3',5'-O-Äthyliden-2'-O-(methylsulfonyl)-ss-D- xylofuranosyl]-5-methyluracil, 1-{3',5'-O-[(1-Methyl- heptyliden)-2'-O-(methylsulfonyl)-ss-D-xylofuranosyl]}- 5-methyluracil oder 1-{3',5'-O-[(1-Methylpropyliden)
-2'- O -(methylsulfonyl)-ss-D-xylofuranosyl] }-5-methyluracil als Ausgangsmaterial, so erhält man 1-(2'-O-Methylsul- fonyl-#-D-xylofuranosyl)-5-methyluracil, das mit metha- nolischem Natriummethylat behandelt wurde nach dem Verfahren von Beispiel 1, Teil D;
dabei erhielt man 1-(2',3'-Epoxyss-D-lyxofuranosyl)-5-methyluraeil, das seinerseits mit verdünnter Schwefelsäure gemäss dem Verfahren von Beispiel 1, Teil E, behandelt wurde unter Bildung von 1-#-D-Arabinofuranosyl-5-methyluracil. Beispiel 3 Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 1, Teil D, jedoch unter Verwendung von 1-(2'-O-Äthylsul- fonyl-#-D-xylofuranosyl)-5-methyluracil, 1-(2'-O-Phe- nylsulfonyl-#-D-xylofuranosyl)-5-methyluracil, 1-[2'-O- (p-Methylphenylsulfonyl)-ss-D-xylofuranosyl] -5-methyl- uracil, 1-[2'-O-(p-Bromphenylsulfonyl)-ss-D-xylofurano- syl]-5-methyluraeil, 1-[2'-O-(p-Nitrophenylsulfonyl)
-ss- D-xylofuranosyl]-5-methyluracil oder 1-(2'-Phenatylsul- fonyl-#-D-xylofuransyl)-5-methyluracil als Ausgangsmaterial, so erhält man 1-(2',3'-Epoxy-ss-D-lyxofuranosyl)- 5-methyluraeil, das bei der Behandlung mit verdünnter Schwefelsäure nach dem Verfahren von Beispiel 1, Teil E, 1-ss-D-Arabinofuranosyl-5-methyluracil ergibt.
Beispiel 4 Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 1, Teil A-E, unter Verwendung von 1-ss-D-Xylofuranosyl- uracil, 1-ss-D-Xylofuranosyl-5-äthyluracil, 1-ss-D-Xylo- furanosyl-5-isopropyluracil, 1 -#-D-Xylofuranosyl-5-he- xyluracil, 1-#-D-Xylofuranosyl-5-octyluracil, 1-ss-D- Xylofuranosyl-5-fluoruracil oder 1 -#-D-Xylofuranosyl-5- chloruracil, so erhält man 1-ss-D-Arabinofuranosyluracil, 1-ss-D-Arabinofuranosyl-5-äthyluracil, 1-ss-D-Arabino- furanosyl-5-isopropyluracil, 1-ss-D-Arabinofuranosyl-5- hexyluracil,
1-ss-D-Arabinofuranosyl-5-octyluracil, 1-ss- D-Arabinofuranosyl-5-fluoruraeil bzw. 1-ss-D-Arabino- furanosyl-5-chloruracil. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung eines 1-ss-D- Arabinofura- nosyluracils der folgenden Formel
EMI6.55
in der R Wasserstoff, Halogen oder einen niederen Alkylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Xylofuranosylnucleosid der folgenden Formel
EMI6.57
in der R die obige Bedeutung besitzt und R' einen niedrigen Alkylrest, Aryl oder Aralkyl, und X Alkyliden oder Aralkyliden bedeutet, mit einer Säure behandelt unter Bildung des entsprechenden 1-[2'-O-(R'-Sulfonyl)-ss-D- xylofuranosyl]-uracils,
die so erhaltene Verbindung mit Base behandelt unter Bildung des entsprechenden 1-(2',3'- Epoxy-ss-D-lyxofuranosyl)-uracils und letzteres wiederum mit verdünnter, wässriger Säure behandelt unter Erzielung des entsprechenden 1-ss-D-Arabinofuranosylura- cils.
UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch zur Herstellung von 1 -#-D-Arabinofuranosyl-5-alkyluracylen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 1-[3',5'-O-Alkyliden-2'-O- (R'-sulfonyl)-ss-D-xylofuranosyl]-5-alkyluracil mit einer Säure behandelt unter Bildung des entsprechenden 1-[2'- O-(R'-Sulfonyl)-#-D-xylofuranosyl]-5-alkyluracils, diese Verbindung mit alkoholischem Alkalimetall-Alkylat behandelt unter Bildung des entsprechenden 1-(2',3'-Ep- oxy-ss-D-lyxofuranosyl)-5-alkyluracils und letzteres mit verdünnter, wässriger Säure behandelt unter Erzielung des entsprechenden 1 ss-D-Arabinofuranosyl-5-alkyl- uracils.
2. Verfahren nach Patentanspruch zur Herstellung von 1-ss-D-Arabinofuranosyl-5-methyluracil, dadurch