CH452538A - Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Estern - Google Patents
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Description
Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Estern
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Estern der Formel I, worin R1 Wasserstoff, eine ALkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 3-5 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkylgrupp mit 7-9 Kohlenstoffatomen und R2 eine Alkylgruppe mit 2-8 Kohlenstoffatomen eine Alkenylgrupp mit 2-5 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkylgrupp mit 7-9 Kohlenstoffatomen bedeuten und xy für die Gruppierung -CH=C oder -CH2-CH steht, und ihren Säureadditionssalzen.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel I, indem man a) ein Azid der Formel II, worin R1 und xy obige Bedeutung besitzen, oder b) ein Pyrazol-Derviat der Formel IV, worin R1 und # xy obige Bedeutung besitzen und R3 und R4 je eine niedere Alkylgruppe bedeuten, oder c) eine Verbindung der Formel V, worin R1 und xy obige Bedeutung besitzen, mit einem Alkohol der Formel III, worin R2 obige Bedeutung besitzt, umsetzt und die so erhaltenen Ver bindungen der Formel I gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt. Die so gewonnenen Verbindungen der Formel I, worin R1 Wasserstoff bedeutet und R2 und #xy obige Bedeutung besitzen, können am Indolstichstoff alkyliert, aralkyliert oder alkenyliert werden.
Als Alkohole der Formel III können z. B. Äthyl-, n-Propyl-, Iso-Propyl-, nButyl-, Iso-Butyl-, tert.
-Butylalkohol, Allylalkohol oder Benzylalkohol ver wendet werden.
Die Ausführung des Verfahrens nach a) gestaltet sich beispielsweise folgendermassen:
Die Lösung eines Azides der Formel II in einem inerten, mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie z. B. Benzol oder Diäthyiäther, wird nach scharfem Trocknen, vorzugsweise über Kaliuncarbonat, mit einem. Alkohol der Formel III versetzt. Man kann indessen auch so verfahren, dass man die Lösung des Azds in Benzol oder Diäthyläther bei einer Temperatur von höchstens 50 zur Trockene eindampft und den Rückstand mit dem Alkanol umsetzt. Zusatz eines Verdünnungsmittels, wie beispielsweise Isopropanot kann gelegentlich von Vorteil sein. Zur Durchführung der Reaktion ist pro Mol Azid ein Mol des. Alkohol6 notwendig. Vorteilhafterweise wird der Alkohol jedoch im Uberschuss verwendet.
Das Reaktionsgemisch wird anschliessend bei Raum- bis mässig erhähter Temperatur stehen gelassen. Die Reaktionsdauer ist sowohl von der Reaktionsfähigkeit des verwendeten Alkohlos als auch von der angewandten Temperatur abhängig und beträgt einige Minuten bis mehrere Stunden.
Das unter b) beschriebene Verfahren kann so ausgeführt werden, dass man die Lösung eines Pyrazol Derivates der Formel IV mit einem Alkohol der Fort mel III mehne Stunden auf Temperaturen bis ca. 1500, vorzugsweise bei 6e1200, erhitzt. Das Reattionsge misch wird anschliessend zur Trockne verdampft, und das durch die Reaktion abgespaltene Pyrazol, z. B. durch Sublimation im Hochvakuum bei 100 entfernt.
Der Rückstand wird nach bekannten Methoden durch Kristallisation und/oder Chromatographie gereinigt.
Bei dem unter c) beschriebenen Verfahren wird eine Verbindung der Formel V mit mindestens einem Mol eines Alkohols der Formel III, vorteilhafterweise in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, wie z. B.
Chloroform, Dioxan, Methylenchlorid oder Dimethylformamid, umgesetzt. Die Reaktion kann auch in Abwesenheit von Verdünnungsmitteln ausgeführt werden, wenn der zur Anwendung gelangende Alkohol in genügendem Überschuss angewendet wird. Die Reaktion verläuft exotherm, weshalb, besonders in grösse- ren Ansätzen, Kühlung vorteilhaft ist. Die Reaktionsdauer ist abhängig von der Reaktionsfähigkeit des verwendeten. Alkohlos und beträgt einige Minuten bis mehrere Stunden.
Werden nicht hydrierte Lysergsäur-Derivate als Ausgangsstoffe [#xy= -CH=C ] verwendet, so ist die Herstellung der Ester von einer mehr oder weniger weit gehenden Umlagerung in die Iso-Form oder umgekehrt begleitet. Die verfahrensgemäss erhaltenen Ester werden daher stets als Gemische, bestehend aus der Lysergsäure- und der Isolysergsäure-Reihe, erhalten, die durch Kristallisation und/oder Chromatographie zerlegt werden können.
Verbindungen der Formel I, worin R1 eine niedere Alkyl- oder Alkenylgruppe oder eine Aralkylgruppe bedeutet, können aus Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R1 Wasserstoff bedeutet, durch Alkylierung, Alkenylierung oder Aralkylierung auf an sich bekannte Weise gewonnen werden.
Die Isolierung der Endprodukte erfolgt nach be kannten Methoden, indem man z. B. den überschüssigen Alkohol verdampft und den Rückstand zwischen eiskalter Natriumhydrogencarbonatlösung und einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, vorzugsweise Chloroform, ausschüttelt. Aus der organischen Phase wird das Lösungsmittel verdampft und das Endprodukt durch Kristallisation undXoder Chromatographie und/oder Bildung eines Salzes mit einer geeigneten anorganischen oder organischen Säure gereinigt.
Die nach dem vorliegenden Verfahren hergestellten Verbindungen zeichnen sich durch eine starke serotoninhemmende Wirkung aus und sind weiter wirksame Lokalanästhetika und Ganglienblocker.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen sind bei Zimmertemperatur meist kristallin und bilden mit anorganischen und organischen Säuren bei Raum- temperatur beständige kristallisierte Salze. Mit dem Keller-Reagens und dem van Urk-Reagens geben sie eine Farbreaktion, deren Nuance von der Art des Substituenten R1 abhängig ist.
Die Erfindung umfasst auch die Herstellung von Salzen der neuen Verbindungen. Solche Salze sind z. B. diejenigen mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, oder mit organischen Säuren, wie Fumarsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure etc.
Die neuen Verbindungen können als Arzneimittel allein oder in entsprechenden Arzneiformen für enterale oder parenterale Verabreichnung verwendet werden. Zwecks Herstellung geeigneter Arzneiformen werden diese mit anorganischen oder organischen, pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verarbeitet.
Als Hilfsstoffe werden verwendet z.B. für Tabletten und Dragees.: Milchzuckert Stärke, Talk, Stearinsäure usw. für Sirupe: Rohrzucker-, Invertzucker-, Glucoselösungen u. a. für Injektionspräparate : Wasser, Alkohole, Glycerin, pflanzliche Öle und dergl. für Suppositorien : Natürliche oder gehärtete Öle und Wachse u. a. mehr
Zudem können die Zubereitungen geeignete Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel, Lösungsvermittler, Süs6s und Farbstoffe, Aromantien usw. enthal- ten.
EMI2.1
EMI3.1
In den nachfolgenden Beispielen, die die Ausführung des Verfahrens erläutern, die Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
Beispiel I d-Lysergsäure-n-butylester
Die Läsung von 2,82 g dLysergsäure-hydrazid in 100 ccm 0,1 n Salzsäure versetzt man mit 10 ccm 1 n Natriumnitritlösung, kühlt auf 20 und lässt bei dieser Temperatur unter gutem Rühren 15 ccm 1 n Salzsäure zutropfen. Nach 15 Min. alkalisiert man mit Nariumhydrogencarbonat, schüttelt mit Benzol aus,trocknet die organische Phase über Kaliumcarbonat und verdampft sie am Vakuum bei 50 . Den Rückstand löst man in 50 ccm n-Butanol und hält die Lösung 2 Std. bei Raumtemperatur. Nun wird der Alkohol verdampft, der Rückstand zwischen eiskalter Natriumhy- drogencarbonatlösung und Chloroform ausgeschüttelt und das durch Verdampfen des Chloroforms gewonnene Rohprodukt an Aluminiumoxyd chromatographiert. d-Lysergsäure-nbutylester wird mit Chloroform ins Filtrat gewaschen.
Nach Verdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand aus Benzol kristallisiert.
Smp. 40,0 [α]D20=+62 (c= 0,3 in Chloroform). Kel ler'sche Farbreaktion: blau.
Neutrales Tartrat
Durch Vereinigen von 1 Mol Ester mit 1/2 Mol d-Weinsäure in Methanol. Nadeln vom Smp. 189-192
Beispiel 2 d-Lysergsäure-n-amylester
Man bereitet zuerst d-Lysergsäure-azid nach Beispiel 1, löst das Azid in 50 ccm n-Amylalkohol und lässt 3 Std. bei Raumtemperatur stehen. Das nach Aufarbeitung gemäss Beispiel 1 gewonnene Rohprodukt wird an Aluminiumoxyd chromatographiert, wobei der d-Lysergsäuretn-amylester mit Chloroform ins Filtrat gewaschen wird. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand aus Benzol oder Aceton kristalli- siert. Smp. 157-158 . [c]r20=+6l0 (c=0,3 in Cllloro ; form).
Keller'sche Farbreaktion: blau.
Beispiel 3 d-Lysergsäunemäthylester
Man erhitzt 100 mg d-Lysexrgyl-dimethylpyrazol mit 5 ccm abs. Äthanol 5 Std. unter Rückfluss, verdampft dann zur Trockene, erhitzt kurz am Hochvakuum auf 100 und kristallisiert den Rückstand aus Benzol. Blättchen, Smp. 148 . [α]D20=+62 (c=0,3 in Chloroform).
Keller'sche Farbreaktion: blau.
Beispiel 4 d-Lys ergsäure-n-propylesber
Die Verbindung wird analog Beispiel 3 hergestellt, indem anstelle von Äthanol n-Propanol verwendet wird. Aus Benzol Blättchen. Smp. 149-150 .
[α]D20=+67 (c=0, 4 in Chloroform).
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Estern der Formel I, worin R1 Wasserstoff, eine Allylgruppe mst 1-5 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 3-5 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkylgruppe mit 7-9 Kohlenstoffatomen und R2 eine Alkylgruppe mit 2-8 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2-5 Koch, lenstoffatomen oder eine Aralkylgruppe mit 7-9 Kohlenstoffatomen bedeuten und #xy für die Gruppierung -CH=C oder -CH2-CH steht, dadurch gekennzeichnet, dass man entweder a) ein Azid der Formel II, worin R1 und xy obige Bedeutung besitzen, oder b) ein Pyrazol-Derivat der Formel IV,worin R1 und x y obige Bedeutung besitzen und R3 und R4 je eine niedere Alkylgruppe bedeuten, oder c) eine Verbindung der Formel V, worin R1 und xy obige Bedeutung besitzen, mit einem Alkohol der Formel III, worin R2 obige Bedeutung besitzt, umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen der Formel I gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass erhaltene Verbindungen der Formel I, worin R1 Wasserstoff bedeutet und R2 und xy obige Bedeutung besitzen, durch entsprechende Alkylierung, Alkenylierung oder Aralkyllerung in Verbindungen der Formel I, worin R1 eine Aikylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 3-5 Kohlenstoffatomen oder eine. Aralkylgruppe mit 7-9 Kohlenstoffatomen bedeutet und R2 und xy obige Bedeutung besitzen, überführt.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1387164A CH452538A (de) | 1964-10-27 | 1964-10-27 | Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Estern |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1387164A CH452538A (de) | 1964-10-27 | 1964-10-27 | Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Estern |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH452538A true CH452538A (de) | 1968-03-15 |
Family
ID=4396057
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH1387164A CH452538A (de) | 1964-10-27 | 1964-10-27 | Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Estern |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CH (1) | CH452538A (de) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0095091A3 (en) * | 1982-05-26 | 1984-05-02 | Schering Aktiengesellschaft Berlin Und Bergkamen | Process for the preparation of dihydrolysergic acid esters |
| EP0095092A3 (en) * | 1982-05-26 | 1984-05-02 | Schering Aktiengesellschaft Berlin Und Bergkamen | Process for the preparation of lysergic acid esters |
| EP0228876A3 (de) * | 1985-12-20 | 1989-03-22 | Eli Lilly And Company | Ester von Dihydrolysergsäure und verwandte Verbindungen |
-
1964
- 1964-10-27 CH CH1387164A patent/CH452538A/de unknown
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0095091A3 (en) * | 1982-05-26 | 1984-05-02 | Schering Aktiengesellschaft Berlin Und Bergkamen | Process for the preparation of dihydrolysergic acid esters |
| EP0095092A3 (en) * | 1982-05-26 | 1984-05-02 | Schering Aktiengesellschaft Berlin Und Bergkamen | Process for the preparation of lysergic acid esters |
| EP0228876A3 (de) * | 1985-12-20 | 1989-03-22 | Eli Lilly And Company | Ester von Dihydrolysergsäure und verwandte Verbindungen |
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