CH506530A - Verfahren zur Herstellung neuer Pyrazole - Google Patents
Verfahren zur Herstellung neuer PyrazoleInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung neuer Pyrazole
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer Pyrazol-Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R1 für eine der Gruppen der Formeln A, B oder C steht und R5 Wasserstoff oder eine Hydroxygruppe bedeutet, und ihre Säureadditionssalze.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man Acetyl-pyrazol-Verbindungen der allgemeinen Formel IIa, IIb oder IIc mit Formaldehyd und einem Amin der allgemeinen Formel III, worin R2 obige Bedeutung hat, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel umsetzt und gegebenenfalls die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre Säureadditionssalze überführt.
Das erfindungsgemässe Verfahren stellt im Prinzip eine Mannich-Reaktion dar, und das Verfahren der vorliegenden Anmeldung kann nach den Modifikationen und Verbesserugen des Mannich-Verfahrens durchgeführt werden.
Bei dem erfindungsgemässen Verfahren kann Formaldehyd als solcher oder in Form einer Formaldehydabgebenden Verbindung, wie beispielsweise Paraformaldehyd, eingesetzt werden. Andererseits können die Amine der allgemeinen Formel III gegebenenfalls in Form ihrer Salze verwendet werden, wobei man die entsprechenden Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I erhält, aus denen entweder die entsprechenden Basen freigesetzt oder die Anionen durch doppelte Umsetzung ausgetauscht werden können. Die Reaktion wird vorzugsweise bei erhöhter Temperatur durchgeführt, beispielsweise bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches.
Als unter den Reaktionsbedingungen inertes Lösungsmittel wird vorzugsweise eine wässerige Isopropanol-Lösung verwendet, oder aber auch i. Amylalkohol oder Äther, wie z.B. Dioxan.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann z.B. durchgeführt werden, indem man ein Gemisch von einem Säureadditionssalz eines Amins der allgemeinen Formel III, z.B. das Hydrochlorid, einem Keton der For insel IIa, lib oder IIc und Paraformaldehyd in wässeriger Isopropanol-Lösung unter Rückfluss zum Sieden erhitzt.
Zur schnelleren Depolymerisation des Paraformaldehyds kann man zu Beginn und, falls notwendig, gegen Ende der Reaktion etwas konzentrierte Salzsäure zusetzen.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I können als freie Basen oder in Form ihrer Säureadditionssalze auf übliche Weise isoliert und nach bekannten Methoden, z.B. durch Kristallisation, gereinigt werden.
Durch die Behandlung mit Alkali, insbesondere mit einem alkalisch vorbehandelten Anionenaustauscher, lassen sich aus den Salzen die entsprechenden Basen freisetzen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I bilden mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Schwefelsäure usw., oder mit organischen Säuren, wie Oxalsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Benzoesäure, Methan-, Äthan- oder p-Toluolsul fonsäure, N-Cyclohexylsulfaminsäure usw., stabile Salze, deren Herstellung ebenfalls von der vorliegenden Erfindung umfasst wird.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze sind in der Literatur bisher nicht beschrieben worden. Sie besitzen bei geringer Toxizität interessante pharmakodynamische Eigenschaften und können daher als Heilmittel verwendet werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Säureadditionssalze besitzen unter anderem psychotrope Eigenschaften, die sich z.B. in der Hemmung der Reserpin-Hypothermie an der Maus (in Dosen von ca. 0,1 bis 30 mg/kg p.o.), der Hemmung der durch Tetrabenazin an der Ratte hervorgerufenen Ptosis und Katalepsie (ab ca. 10 mg/kg i.p.) und der Hemmung der Bewegungsgrösse der Maus (ab ca. 30 mg/ kg p.o.) manifestieren.
Die zu verabreichenden Dosen variieren naturgemäss je nach Art der Administration und der zu behandelnden Zustände. Im allgemeinen werden jedoch bei Testtieren mit einer Tagesdosis von 1 bis 100 mg/kg Körpergewicht befriedigende Resultate erhalten, wobei diese Tagesdosis nötigenfalls in 3 bis 4 Anteilen verabreicht werden kann oder als Retardform. Für höhere Säugetiere beträgt die Tagesdosis etwa 10 bis 400 mg, für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 3 bis 200 mg der Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. ihrer Säureadditionssalze neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.
Als Heilmittel können die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. ihre wasserlöslichen, physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in entsprechenden Arzneiformen wie Tabletten, Dragees, Suppositorien, Injektionslösungen usw., enteral oder parenteral verabreicht werden. Ausser den üblichen anorganischen oder organischen, pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen wie Milchzucker, Stärke, Talk, Stearinsäure, Wasser, Alkoholen, natürlichen oder gehärteten Ölen und Wachsen und dergleichen, können diese Zubereitungen auch geeignete Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Netzmittel, Lösungsvermittler, Süss- oder Farbstoffe, Aromantien usw. enthalten.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formeln IIa und IIb sind neu und können beispielsweise aus dem entsprechenden Pyrazol-carbonsäureester der allgemeinen Formeln IVa und IVb, worin R3 für die Methyl- oder Äthylgruppe steht, erhalten werden, indem man eine Lösung des Esters in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. in trockenem Tetrahydrofuran, bei ca. 0 in einer Stickstoffatmosphäre und unter Rühren einer frischen Methylsulfinylcarbaniom Lösung, beispielsweise Dimethylsulfoxyd in Tetrahydrofuran, zufügt.
Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur mit Wasser versetzt, angesäuert und extrahiert, beispielsweise mit Chloroform.
Die isolierten Ketosulfoxyde können mit Aluminiumamalgam oder Nickelkatalysatoren/Wasserstoff, z.B. mit Raney-Nickel, in einem geeigneten Lösungsmittel wie z.B. in einem Gemisch von 90% Tetrahydrofuran und 10% Wasser, in die entsprechenden Acetylverbindungen überführt werden.
Die Methylsulfinylcarbanion-Lösung kann beispielsweise hergestellt werden, indem man trockenes Dimethylsulfoxyd, z.B. getrocknet durch Destillation mit Calciumhydrid, bei vermindertem Druck (1 mm) und bei 65-70 unter Stickstoffatmosphäre mit Natriumhydrid, z.B. 500600 ml/mol Natriumhydrid, unter Rühren umsetzt. Das Natriumsalz kann man auch durch Umsetzung mit Natriumamid, das Lithiumsalz beispielsweise durch Umsetzung mit Lithiumhydrid erhalten.
Die Ausgangsverbindungen der Formeln IIc, IVa und IVb sind bekannt und können nach bekannten Verfahren hergestellt werden.
In dem nachfolgenden Beispiel, welches die Erfindung näher erläutert, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken soll, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden, ohne Korrekturen.
EMI2.1
EMI3.1
Beispiel (-)-4-{3-[(1R,2S)-1-Hydroxy-1-phenyl-2-propylamino]- propionyl } -5- methyt- 1 -phenylpyrazol- hydrochiorid
10 g 4-Acetyl-5-methyl-l-phenylpyrazol, 9,4 g l-Nore phedrinhydrochlorid, 2,0 g Paraformaldehyd, 20 ml Isopropanol und 5 Tropfen konzentrierte Salzsäure werden unter Rühren während 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Der entstandene Kristallbrei wird filtriert und das Rohkristallisat aus Methanol umkristallisiert.
Schmelzpunkt der im Titel genannten Verbindung: 230-233 . [α]D20: - 15,2 , c = 1 in Methanol.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCHVerfahren zur Herstellung neuer Pyrazol-Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R1 für eine der Gruppen der Formeln A, B oder C steht und R5 Wasserstoff oder eine Hydroxygruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man Acetyl-pyrazol-Verbindungen der allgemeinen Formel IIa, IIb oder IIc mit Formaldehyd und einem Amin der allgemeinen Formel III, worin R2 obige Bedeutung hat, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel umsetzt und gegebenenfalls die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre Säureadditionssalze überführt.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH361969A CH506530A (de) | 1969-03-11 | 1969-03-11 | Verfahren zur Herstellung neuer Pyrazole |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH361969A CH506530A (de) | 1969-03-11 | 1969-03-11 | Verfahren zur Herstellung neuer Pyrazole |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH506530A true CH506530A (de) | 1971-04-30 |
Family
ID=4259862
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH361969A CH506530A (de) | 1969-03-11 | 1969-03-11 | Verfahren zur Herstellung neuer Pyrazole |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CH (1) | CH506530A (de) |
-
1969
- 1969-03-11 CH CH361969A patent/CH506530A/de not_active IP Right Cessation
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |