CH454855A - Verfahren zur Herstellung von a-halogenierten Methyl-3-indolylverbindungen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von a-halogenierten Methyl-3-indolylverbindungen

Info

Publication number
CH454855A
CH454855A CH1096263A CH1096263A CH454855A CH 454855 A CH454855 A CH 454855A CH 1096263 A CH1096263 A CH 1096263A CH 1096263 A CH1096263 A CH 1096263A CH 454855 A CH454855 A CH 454855A
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
methyl
indolyl
methoxy
compound
lower alkoxy
Prior art date
Application number
CH1096263A
Other languages
English (en)
Inventor
Shen Tsung-Ying
Hastings Sarett Lewis
Original Assignee
Merck & Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US222222A external-priority patent/US3242192A/en
Application filed by Merck & Co Inc filed Critical Merck & Co Inc
Publication of CH454855A publication Critical patent/CH454855A/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/22—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an aralkyl radical attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/26—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an acyl radical attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description


  Verfahren zur Herstellung von     a-halogenierten        Methyl-3-indolylverbindungen       Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Ver  fahren zur Herstellung von     a-halogenierten        Methyl-3-          indolyl-essigsäuren    der Formel:

    
EMI0001.0006     
    worin     R1    für     Furyl,        Thienyl,        Pyrryl,        Thiazolyl,        Thia-          diazolyl,        Pyrazinyl,        Pyridyl,        Alkylpyridyl,        Pyrazolyl,          Imidazolyl,        Oxazolyl,        Pyrimidinyl    oder     Isoxazolyl    oder  für     ursubstituiertes    oder substituiertes     Phenyl    oder       Naphtyl    steht,

   wobei der     Substituent          Hydroxy,        Niederalkoxy,        Phenoxy,        Nitro,    Halogen,       Di(niederalkyl)-amino,        Mercapto,        Niederalkylthio,          Halogen-niederalkylthio,        Benzylthio,        Benzyloxy,          Phenylthio,        Cyano,        Carb-niederalkoxy,        Formyl,          Phenyl,

          Niederalkylsulfinyl    oder       Niederalkylsulfonyl     ist;     R2    ist     Wasserstoff,        Niederalkyl,        Niederalkenyl,        Phe-          nyl,        Tolyl    oder     Benzyl;        XYZ    steht für Wasserstoff oder  Halogen, wobei nicht sämtliche     XYZ    gleichzeitig Was  serstoff sind, und     R;;

      ist Wasserstoff,       Niederalkyl,        Niederalkoxy,        CF3,        CHF2,        Nitro,          Cyano,        Aminomethyl,        NH2,        Hydroxy,          Benzylmercapto,        Diphenylamino,        Benzylamino,          ss-Phenyläthylamino,        Chloro-niederalkylamino,          Chloro-phenylamino,        Chloro-benzylamino,          Niederalkoxy-niederalkylamino,

              Niederalkylanilino,        Niederalkoxyanilino    oder       Di-(niederalkyl)-amino.     Dieses erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch ge  kennzeichnet, dass in einer Verbindung der Formel:  
EMI0001.0074     
    worin R'     Niederalkoxy,          Benzyloxy,        NH2,    Mono- oder     Di(niederalkyl)amino,          Niederalkanolamino,        Phenylamino,        Tolylamino,          Benzylamino,        Phenyläthylamino,          Niederalkoxy-niederalkylamino     ist,

   die     Iminogruppe    zur     Oxogruppe        hydrolysiert    und  in der erhaltenen Verbindung den Rest R' unter milden  Bedingungen     hydrolysiert,    wobei die gewünschte oben  angeführte     Indolylessigsäure-Verbindung    erhalten wird.  



  Im Einzelnen kann das vorliegende erfindungsge  mässe Verfahren auf folgende Weise durchgeführt  werden:  Durch Zugabe von Wasser zu einer     Alkanol-Lösung     des     Ausgangs-Iminoester-hydrochlorids        erhält    man das  entsprechende     Alkylester    und     Ammoniumchlorid.    Der  g a       enannte    Ester wird dann unter     milden    alkalischen oder  milden sauren,     Bedingungen.        hydrolysiert,    wobei gemäss  dem nachstehenden Schema     a-Halogenmethyl-3-indo-          lylessigsäuren    entstehen:    
EMI0002.0001     
    erhalten werden.

   Da die     1-Acylgruppe    des oben genann  ten     Alkylester-Produktes    gleichfalls     hydrolysiert    werden  kann, werden die genannten Säuren gewöhnlich im  Gemisch mit der entsprechenden     N-1-unsubstituierten          (deacylierten)    a -     Halogenmethyl    - 3 -     indolyl-essigsäure     und dem     Aroyl-    oder     Heteroaroyl        Teil    in seiner sauren  Form erhalten.

   Die genannten     3-Indolylessigsäuren    wer  den aus solchen Gemischen mit Hilfe üblicher Techni  ken, wie fraktionierte Kristallisation, oder     mit    Hilfe von       Chromatographie,    unter Verwendung einer     Silicagel-          säure    und von Gemischen von     Äther-Petroläther    als       Eluent,    separiert und gewonnen.  



  Diese     a-HalogenmethylL3-indolylessigbäuren    werden  zur Herstellung dann der entsprechenden     Amide    ver  wendet. Die     betreffende    Säure wird zunächst in ein       Anhydrid,    in Gegenwart eines     milden        Dehydratisierungs-          mittels,    wie     Dicyclohexyl-carbodiimid,        überführt    und  dann mit     Ammoniak    behandelt, wobei das     entsprechende          Amid    entsteht;

   oder es kann auch ein primäres oder       sekundäres    Amin, das die     gewünschten        Substituenten     enthält, in einem     inerten    Lösungsmittel zu den ge  wünschten substituierten     Amiden    führen.  



  Unter den primären und sekundären Aminen, welche  hier anwendbar sind, sind die     Alkylamine,    wie       Methylamin,        Äthylamin,        Isopropylamin,          Butylamin,        Diäthylamin,        Äthyl-sec-butylamin,          Diisopropylamin    und ähnliche,       Alkanolamine,    wie     Äthanolamin,        Diäthanolamin,          2-Amino-l-butanol,        Morpholin    und ähnliche,       Arylamine,    wie Anilin,     Diphenylamin    und ähnliche,

    gemischte     aromatisch-aliphatische    Amine,  wie     Monomethylanilin,        Monoäthylanilin    und     ähnl.,          Aralkylamine,    wie     Benzylamin,        /3-Phenyläthylamin     und ähnliche,       halogensubstituierte        aliphatische    oder  aromatische Amine,  wie     ss-Chloräthylamin,        para-Chloranilin,          para-Chlorbenzylamin    und ähnliche,  und andere substituierte     aliphatische    oder aroma  tische Amine,

       wie          ss-Methoxyäthylamin,        para-Tolylamin,          para-Methoxy-anilin    und ähnliche, zu nennen.  Von den     a-halogenierten        Methyl-3-indolylessigsäu-          ren    kann ausgegangen werden, um zu den entsprechen  den Estern zu gelangen.

       Zum    Beispiel kann die entspre  chende Säure zunächst in die symmetrischen oder ge  mischten     Anhydride,    wie oben beschrieben, überführt  und dann mit einem gewünschten     Alkyl-    oder     Aralkyl-          alkohol,    in Gegenwart einer     nichthydroxyl-haltigen     Base, wie z. B. einem     tertiären        Alkylamin,        Pyridin    und  ähnlichen, umgesetzt werden, wobei der entsprechende       Alkyl-    oder     Aralkylester    erhalten wird.

   Unter den be  vorzugten Estern seien die     Niederalkylester    wie     _          Methyl-,    Äthyl-,     Propyl-    oder     t-Butylester     und die     Aralkylester    wie die         Benzyl-,        p-Halogenbenzyl-    und ähnliche Ester,  die weniger als 9     Kohlenstoffatome    enthalten, erwähnt.  



  Die Salze dieser neuen     a-(1-Aroyl-    oder     Hetero-          aroyl-3-indolyl)-essigsäuren    können durch Behandlung  der freien Säure mit einer Base unter milden Bedin  gungen erhalten werden. Auf diese Weise     können    Salze  der     Alkalimetalle,    wie     Lithium,    Natrium und Kalium,  der     Aluminium-    oder     Magnesiumsalze    oder Salze der       Erdalkalimetalle,    wie Barium und     Caleium,    erhalten  werden.

   Salze organischer Amine, wie von.     Alkylamin,          Morpholin,        Cholin,        Methylcyclohexylamin    oder     Glu-          cosamin,    können durch Reaktion der Säuren mit der  geeigneten organischen Base erzeugt werden. Auch       können    erfindungsgemässe Salze von Schwermetallen,  wie Zink und Eisen, hergestellt werden.  



  Im folgenden seien als repräsentative, erfindungsge  mäss erzeugte Verbindungen die folgenden     erwähnt:          Methyl-a-triflruormethyl-a-(1-p-chlorbenzoyl-2-          methyl-5-methoxy-3-indolyl)-acetat,          a-Difluormethyl-a-(1-p-chlorbenzoyl-2,5-          dimethyl-3-indolyl)-essigsäure,          Methyl-a@trifluormethyl-a-(1-p-methylthiobenzoyl-          2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-acetat,          a-Difluormethylenyl-a-(1        p-chlorbenzoyl-2-methyl-          5-methoxy-3-indolyl)-essigsäure,

            a-Trifluormethyl-a-(1-p-chlorbenzoyl-2-methyl-          5-methoxy-3-indolyl)-acetamid,     a     Difluormethylenyl-a-(1-benzoyl-2-methyl-          5-methoxy-3-indolyl)-acetamid,          Äthyl-a-difluorchlormethyl-a-[        1-(2,4-dichlorbenz-          oyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl]-acetat,          Methyl-a-chlorfluormethylenyl-a-[        1-(2'-thenoyl)-          2-methyl-5-methoxy-3-indolyl]-acetat,          Benzyl-a-fluormethyl-a-[        1-(4'-thiazolyl-carbonyl)

  -          2-äthyl-5-methyl-3-indolyl]-acetat,          Benzyl-a-chlormethylenyl-a-[1-(2'-furoyl)-2,5-          dimethyl-3-indolyl]-acetat,          Propyl-a-trifluormethyl-a-(1-nicotinoyl-2-methyl-          5-methoxy-3-indolyl)-acetat,          a-Trifluormethyl-a-(1-naphthoyl-2-methyl-5-meth-          oxy-3-indolyl)-essigsäure,          a-Trifluormethyl-a-[1-(4'-thiazolyl-carbonyl)-          2-methyl-5-methoxy-3-indolyl]-acetamid,          Methyl-a-brommethyl-a-(1-naphthoyl-2-methyl-          5-methoxy-3-indolyl)-acetat,

            a-Trifluormethyl-a-(1-p-methylthiobenzoyl-2-          methyI        5-methoxy-3-indolyl)-essigsäure    und       a-Chlormethylenyl-a-(1-p-methylthiobenzoyl-          2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-essigsäure     rund ähnliche.  



  Die erfindungsgemäss erzeugten     a-Halogenmethyl-          3-indolyl-Verbindungen    besitzen eine hohe entzündungs  hemmende Wirkung und sind bei der Verhinderung un  ter Hemmung von     granulomatösen    Gewebebildung wirk  sam.

   Gewisse dieser erfindungsgemäss erzeugten Verbin-           dungen        besitzen    diese Wirksamkeit in hohem Grade  und sind bei der Behandlung von     arthritischen    und     der-          matologischen    Leiden und     ähnlichen        Bedingungen,     welche auf die Behandlung mit entzündungshemmenden  Mitteln empfänglich sind, nützlich.     überdies    weisen  diese Verbindungen einen nützlichen Grad von     anti-          pyretischer    Wirkung auf.

   Zu diesem Zwecke werden  sie normalerweise in Tabletten oder Kapseln oral ver  abreicht, wobei die optimale Dosis selbstverständlich  von der besonderen benützten Verbindung und vom  Typus und vom     Schweregrad    der zu behandelnden In  fektion abhängt. Obschon die optimalen Mengen dieser       erfindungsgemässen    erzeugten Verbindungen, die in oben  angeführter Weise benützt werden sollen, von der Ver  bindung selbst und vom besondern     Typus.    der zu be  handelnden     Krankheitsbedingungen    abhängen, sind orale       Dosisspiegel    im Bereiche von     l,0-2000    mg pro Tag  zur Hemmung von     arthritischer    Bedingungen,

   in Ab  hängigkeit von der Wirkung der spezifischen Verbindung  und der Reaktionsempfindlichkeit des Patienten, nütz  lich.  



  <I>Beispiel 1</I>  A. Herstellung von     Methyl-a-trifluormethyl-a-(1-p-          chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-acetat          Eine    Lösung von 0,01 Molen     a-(1-p-Chlorbenzoyl-          2-methyl    -     5-methoxy-3-indolyl)-a-trifluorinethyl-aceto-          nitril    und 0,01 Molen Methanol in 50     ml    trockenem  Äther wird mit wasserfreiem Chlorwasserstoff bei 0 bis  5  C,     bis    das sich ergebende     Iminomethylester-hydro-          chlorid    ausfällt, behandelt.

   Der Niederschlag wird ab  filtriert,     mit    Äther gewaschen und dann     mit    Wasser be  handelt, um die Hydrolyse durchzuführen, und man er  hält das entsprechende     Methyl-a-trifluormethyl-a-(1-p-          chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-acetat.     B.

   In     Übereinstimmung    mit dem oben angeführten Ver  fahren, aber unter jeweiligem Substituieren von Äthanol,       Isopropanol    und     tert.        Butanol    für das oben verwendete  Methanol, gelangt man jeweils     zu    den entsprechenden  Äthyl-,     Isopropyl-    und     tertiären        Butylestern.       Herstellung von     a-Trifluormethyl-a-(1-p-chlorbenzoyl-          2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-essigsäure     Eine Lösung von 3 g     Methyl-a-trifluormethyl-a-(1-          p-chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)

  -acetat    in  80 ml     Dioxan    und 20 ml von 2,5n Chlorwasserstoff  säure wird bei 50  C während mehreren Stunden unter  einer Stickstoffatmosphäre gehalten. Danach wird das  Reaktionsgemisch im Vakuum auf etwa 30     ml    eingeengt,  mit 200 ml Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert.  Die ätherische Lösung wird dann mit Wasser gewaschen,  über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem  Rückstand abgedampft.

   Der Rückstand wird     dann    auf  200 g     Silicagel,    unter Verwendung von Gemischen von  Äther in     Petroläther    mit 30-100 %     Vol./Vol.    als     Eluent,          chromatographiert    und ergibt     a-Trifluormethyl-a-(1-p-          chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)    -     essigsäure.       <I>Beispiel 2</I>  Herstellung von     a-Trifluormethyl-a-(1-p-chlorbenzoyl-          2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-essigsäiure-anhydrid     Zu     einer    Lösung von 0,

  05 Molen     a-Trifluormethyl-          a    - (1- p -     chlorbenzoyl-    2 -     methyl-5-methoxy-3-indolyl).-          essigsäure    in 300 ml trockenem     Tetrahydrofuran    wer  den 0,025 Mole von     Dicyclohexyl-carbodiimid    unter  Eiskühlung und Rühren zugeführt.

   Das Gemisch     wird     hernach bei 0-5  C     während    1 Stunde und dann bei         Zimmertemperatur,    das ist bei etwa 25  C, während wei  teren 4-6 Stunden     stehengelassen.    Die Lösung wird  dann filtriert, wobei der sich gebildete     Dicyclohexyl-          harnstoff    entfernt wird und zu einem Rückstand     im     Vakuum     konzentriert.    Das erhaltene     Anhydrid    wird aus  einem Gemisch von     Benzol    und     Petroläther    umkristal  lisiert. .  



  <I>Beispiel 3</I>  Das Verfahren von Beispiel 2 wird wiederholt unter  Benützung einer gleichwertigen Menge von     a-Trifluor-          methyl-a-(1-p-chlorbenzoyl-3-indolyl)essigsäure    statt der  dort verwendeten     a-Trifluormethyl-a-(1-p-chlorbenzoyl-          2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)essigsäure,    wobei     das    ent  sprechende     a-Trifluormethyl-a-(1-chlorbenzoyl-3-indo-          lyl)essigsäure-anhydrid    erhalten wird.  



  A. Eine Lösung von 0,01 Molen a-Trifluormethyl       a-(1-p-chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)essig-          säureanhydrid    in 50     ml        Tetrahydrofuran    wird mit 0,02  Molen wasserfreiem     Dimethylamin    bei 0  C unter Rüh  ren zugefügt.

   Nach einer halben Stunde wird die Lö  sung, zwecks Entfernung des     Dimethylaminsalzes    fil  triert und im Vakuum eingeengt, wobei     N,N-Dimethyl-          a    -     trifluormethyl    - a - (1 - p -     chlorbenzoyl-2-methyl-5-          methoxy-3-indolyl)acetamiderhalten    wird, welches aus       einem    Gemisch von Benzol und     Petroläther    umkristalli  siert     wird.       B.

   Gemäss oben     ausgeführtem    Verfahren, aber nach  Ersetzen einer gleichwertigen Menge von     Isopropylamin,          Diäthanolamin,    Anilin,     Monomethylanilin,        Benzylamin,          para-Chloranilin,        ss-Methoxyäthylamin,        Morpholin    bzw.       para-Methoxyanilin    statt des dort verwendeten     Di-          methylamins,    gelangt man jeweils zu den entsprechen  den     N-substituierten        Acetamiden.     



  C. Das     Verfahren    des Absatzes A des vorliegenden  Beispiels wird wiederholt unter Verwendung von     trok-          kenem        Ammoniakgas    statt von     Dimethylamin.    Der Am  moniak wird durch die     Tetrahydrofuran-Lösung    des       Indolylsäure-anhydrids        durchperlen    gelassen. Man er  hält als     Produkt        a-Trifluormethyl-a-(1-p-chlorbenzoyl-          2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)acetamid.     



  D. Das Verfahren vom Absatz C des vorliegenden  Beispiels wird wiederholt unter     Verwendung    gleichwer  tiger Mengen anderer     Indolylsäuren,    wobei die entspre  chenden     Indolylacetamide    erhalten werden.    <I>Beispiel 4</I>  A.

   Herstellung von     Isopropyl-a-trifluormethyl-a-(1-p-          chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)acetat     Eine Lösung,     bestehend    aus 0,01 Molen a-Trifluor       methyl-a-(1-p-chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indo-          lyl)essigsäureanhydrid,    0,01 Molen     Triäthylamin    und  0,01 Molen     Isopropanol    in 50 ml     Dimethoxyäthan        wird     bei 0  C während 1 Stunde und dann bei Zimmertem  peratur während     4-6    Stunden stehengelassen.

   Die Lö  sung wird hernach im Vakuum auf etwa 10     ml    einge  engt und mit 50 ml Äther verdünnt. Die Ätherlösung  wird dann vom     Triäthylaminsalz    filtriert und hernach  abgedampft und liefert den     Isopropylester.     



  B. In Übereinstimmung mit dem oben angeführten  Verfahren, aber unter Substitution einer gleichwertigen  Menge von     Methanol,    Äthanol,     tert.        Butanol,        Benzyl-          alkohol        bzw.        ss-Phenyläthylalkohol    statt des dort ver  wendeten     Isopropanols,    gelangt man jeweils zu den ent  sprechenden Estern.

        <I>Beispiel 5</I>  Die Verfahren der Beispiele 3 und 4 werden jeweils  wiederholt unter Verwendung     einer    gleichwertigen  Menge von     a-Trifliuormethyl-a-1-(p-chlorbenzoyl-3-in-          dolyl)essigsäureanhydrid    statt des dort verwendeten       a-Trifluormethyl    - a -     (1-p-chlorbenzoyl-2-methyl-3-in-          dolyl)essigsäure-anhydrids,    wobei jeweils die entspre  chenden     N-substituierten        Acetamide    und die entspre  chenden Ester erhalten werden.  



  In Übereinstimmung mit dem oben angeführten  Verfahren     wird    eine gleichwertige Menge jedes der an  dern     a-halogenierten        N-1-acylierten        3-Indolylessigsäure-          anhydride    von Beispiel 3     stätt    des a-Trifluormethyl       a-(1-p-chlorbenzol-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)essig-          säure-anhydrids    benützt, wobei jeweils die entsprechen  den     N-substituierten        Acetamide    und die entsprechen  den Ester erhalten werden.  



  <I>Beispiel 6</I>  A. Herstellung des     Morpholinsalzes    von cc-Trifluor       methyl-a-(1-p-chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-          3-indolyl)essigsäure     Eine     Lösung    von 0;

  01 Molen     a-Trifluormethyl-a-          (1    -     p-chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)essig-          säure    in 100 ml Äther bei 0  C wird mit einer Lösung  von 0,01 Molen     Morphoiin    in 50 ml Äther     tropfenweise     unter     Rühren    versetzt.

       Das    Gemisch wird dann     filtriert,     und das erhaltene     kristalline        Morpholinsalz    der     a-Tri-          fluormethyl-a    -     (1-p-chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-          3-indolyl)essigsäure    wird mit Äther gewaschen und im  Vakuum getrocknet.  



  B. Das Verfahren vom Absatz A des vorliegenden       Beispiels        wird    nochmals wiederholt und statt des     Mor-          pholins    eine äquivalente Menge jedes der folgenden  Amine verwendet:

         Trimethylamin,        Triäthylamin,        n-Butylamin,          Anilin,        Cholin,        2,3-Xylidin    bzw.     Piperazin,     wobei die     entsprechenden        Aminsalze    der       a-Triflüormethyl-a-(1-p-chlorbenzoyl-          2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)essigsäure     erzeugt werden.  



  <I>Beispiel 7</I>  A.     Herstellung    von Natrium - a -     trifluormethyl-a-(1-p-          chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)acetat          Zu    einer Lösung von 0,01 Molen a-Trifluormethyl       a-(1-p-chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)essig-          säure    in 100     ml    Methanol bei 0  C wird eine Lösung  von<B>0,01</B> Molen     Natriummethoxyd    in 30 ml Methanol  unter Rühren zugefügt. Das Gemisch wird     dann    im  Vakuum bei 10-25  C auf etwa 30 ml eingeengt und  mit 200 ml Äther verdünnt.

   Das niedergeschlagene       Natriumsalz    wird filtriert, mit Äther gewaschen und im  Vakuum getrocknet.  



  B. Das Verfahren vom Absatz A des vorliegenden       Beispiels    wird wiederholt unter Verwendung von 0,01  Molen jedes der folgenden     Alkoxyde    oder     Hydroxyde     statt von     Natriummethoxyd:          Kaliummethoxyd,        Aluminium-isopropoxyd,          Magnesiumhydroxyd    bzw.     Calciumhydroxyd,     wobei     die    entsprechenden Metallsalze erhalten werden.    <I>Beispiel 8</I>  A.

   Herstellung von     tert.        Butyl-(1-p-chlorbenzoyl-          2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)glyoxalat     Eine     Lösung    von 25 g     2-Methyl-5-methoxy-indol     in 500 ml     wasserfreiem    Äther wird mit 25 ml     Oxalyl-          chlorid    versetzt.

   Die Lösung wird dann während 24       Stunden    stehengelassen und der erhaltene Feststoff, das       2-Methyl-5-methoxy-3-indol-glyoxylylchlorid,    wird fil  triert, mit trockenem Äther gewaschen und unter redu  ziertem Druck getrocknet.

   30 g dieses Produktes wer  den dann mit einer     stöchiometrischen    Menge von     Tri-          äthylamin    in 200 ml     tertiärem        Butanol    bei     10     C wäh  rend 4 Stunden behandelt, wobei     tert.        Butyl-(2-methyl-          5-methoxy-3-indolyl)glyoxylat,    welches dann filtriert  und mit     p-Chlorbenzoylchlorid,    gemäss dem in Beispiel  3 beschriebenen Verfahren,     acyliert    wird,

   wobei     tert.          Butyl-        (1-p-chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-          glyoxalat.     



  B. Gemäss den oben     angeführten    Verfahren, aber  nach Substituieren einer äquivalenten Menge von Meth  anol, Äthanol,     Isopropanol    bzw.     Benzylalkohol    für das  dort verwendete tertiäre     Butanol,    gelangt man     zu    den  entsprechenden     Methyl-,    Äthyl-,     Isopropyl-    und     Benzyl-          glyoxalaten.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRÜCHE I. Verfahren zur Herstelung von Indolylessigsäuren der Formel EMI0004.0108 worin R1 für Furyl, Thienyl, Pyrryl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Pyrazinyl, Pyridyl, Alkylpyridyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxazolyl,
    Pyrimidinyl oder Isoxazolyl oder für substituiertes Phenyl oder Naphthyl steht, wo bei der Substituent Hydroxy, Niederalkoxy, Phenoxy, Nitro, Halogen, Di-(nideralkyl)-amino, Mercapto, Niederalkylthio, Halogen-niederalkylthio, Benzylthio, Benzyloxy, Phenylthio,
    Cyano, Carb-niederalkoxy, Formyl, Phenyl, Niederalkylsulfinyl oder Niederalkylsulfonyl ist; R2 Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkenyl, Phenyl, Tolyl oder Benzyl ist; XYZ für Wasserstoff oder Halo gen steht, wobei nicht sämtliche XYZ gleichzeitig Was serstoff sind;
    R;, Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy, CF3, CHF2, Nitro, Cyano, Aminomethyl, NH2, Hydroxy, Benzylmercapto, Diphenylamino, Benzylamino, pi-Phenyläthylamino, Chloro-niederalkylamino, Chlorophenylamino, Chloro-benzylamino, Niederalkoxy-niederalkylamino,
    Niederalkylanilino; Niederaikoxyanilino oder Di-(niederalkyl)-amino ist, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbin dung der Formel: EMI0005.0001 worin R' Niederalkoxy, Benzyloxy, NH2, Mono- oder Di-(niederalkyl)-amino, Niederalkanolamino, Phenylamino, Tolylamino, Benzylamino, Phenyläthylamino, Niederalkoxy-niederalkylamino ist,
    die Iminognuppe zur Oxogruppe hydrolysiert und in der erhaltenen Verbindung den Rest R' unter milden Bedingungen hydrolisiert, wobei die gewünschte Indol- säure-Verbindung der Formel I erhalten wird.
    II. Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I erhaltenen Indolylessigsäuren zur Her- Stellung ihrer Amide, dadurch gekennzeichnet, dass man die genannten Indolylessigsäureverbindungen mit einem milden Dehydrationsmittel in die entsprechende Säure- anhydride umwandelt und diese Anhydride mit Am moniak oder einem primären oder sekundären Amin umsetzt. UNTERANSPRÜCHE 1.
    Verfahren gemäss Patentanspruch I, dadurch ge kennzeichnet, dass man von einer Verbindung ausgeht, worin R1 p-Chlorphenyl, R2 Methyl, R5 Metho:xy und XYZ Fluor ist. 2. Verfahren gemäss Patentanspruch I, dadurch ge kennzeichnet, dass man von einer Verbindung ausgeht, worin R1 p-Chlorphenyl, R2 Methyl, R5 Dimethylamino und XYZ Fluor ist. 3.
    Verfahren gemäss Patentanspruch I, zur Herstel <U>lung</U> von Salzen der erzeugten Indolylessigsäuren, da durch gekennzeichnet, dass man genannte Säuren mit einer entsprechenden Base behandelt. <I>Anmerkung des</I> Eidg. <I>Amtes für geistiges Eigentum:</I> Sollten Teile der Beschreibung mit der im Patentanspruch gegebenen Definition der Erfindung nicht in Einklang stehen, so sei daran erinnert, dass gemäss Art. 51 des Patentgesetzes der Patentanspruch für den sachlichen Geltungs bereich des Patentes massgebend ist.
CH1096263A 1962-09-07 1963-09-05 Verfahren zur Herstellung von a-halogenierten Methyl-3-indolylverbindungen CH454855A (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US222222A US3242192A (en) 1962-09-07 1962-09-07 Alpha-haloalkyl (3-indolyl) acetic acid derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH454855A true CH454855A (de) 1968-04-30

Family

ID=22831374

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH1096263A CH454855A (de) 1962-09-07 1963-09-05 Verfahren zur Herstellung von a-halogenierten Methyl-3-indolylverbindungen
CH161567A CH458350A (de) 1962-09-07 1963-09-05 Verfahren zur Herstellung von halogenierten Methylenyl-3-indol-Verbindungen

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH161567A CH458350A (de) 1962-09-07 1963-09-05 Verfahren zur Herstellung von halogenierten Methylenyl-3-indol-Verbindungen

Country Status (5)

Country Link
AT (1) AT259551B (de)
CH (2) CH454855A (de)
ES (1) ES291657A1 (de)
FI (1) FI43435B (de)
SE (1) SE218085C1 (de)

Also Published As

Publication number Publication date
ES291657A1 (es) 1963-11-16
SE218085C1 (sv) 1968-01-09
FI43435B (de) 1970-12-31
CH458350A (de) 1968-06-30
AT259551B (de) 1968-01-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69409525T2 (de) Acetamidderivate und ihre verwendung als modifizierungsmittel des verhaltens der verdauung
DE69305322T2 (de) Salpetersäureester von 2-(2,6-dihalophenylamino)phenylessigsäurederivaten und verfahren zu ihrer herstellung
DE2346034A1 (de) Alpha-methyl-2-phenyl-5-benzothiazolylessigsaeure
US3660486A (en) Diphenyl amine urea derivatives
DE69108408T2 (de) 4,5-dihydroxy und 4,5,8-trihydroxy-9,10-dioxo-2-anthracencarbonsäure-dikohlensäureester und urethane mit therapeutischer wirkung.
DE1595924A1 (de) alpha-Substituierte Indolylessigsaeure-Verbindungen und ein Verfahren zu deren Herstellung
CH449632A (de) Verfahren zur Herstellung von cyclischen Diazacycloalkanverbindungen
DE1593728B2 (de) Substituierte Amidine und Verfahren zu ihrer Herstellung
CH454855A (de) Verfahren zur Herstellung von a-halogenierten Methyl-3-indolylverbindungen
DE2260118C2 (de) Penicilline sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
DE1670097C3 (de) 5-[l (4-Chlorbenzoyl)- 3-indolylmethyl] -tetrazol und Verfahren zu dessen Herstellung
DE2240215C3 (de) Verfahren zur Herstellung von α -[5-Indanyloxycarbonyl]-benzylpenicillin
US2746901A (en) Glycinamide salts
IL45995A (en) 4-pyridylthiazole-2-carboxamides and acetamides their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CH529766A (de) Verfahren zur Herstellung von Aryloxy-isoalkyl- 2-imidazolinen
CA2012313C (en) Thienylacetic acid derivatives, process for the preparation thereof, the use thereof, and pharmaceuticals containing these and the preparation thereof
CH557815A (de) Verfahren zur herstellung von 3-indol-aliphatischen saeuren.
DE2038919A1 (de) Neue 3-Amino-delta?-pyrazolinderivate und Verfahren zur Herstellung derselben
GB893920A (en) Polycyclic amino compounds and methods for their production
DE2021073A1 (de) alpha-Amino-2,4,6-cycloheptatrienyl-methylcephalosporine und Verfahren zu ihrer Herstellung
AT226710B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Dihydrochinoxalonen-(2) und von deren Salzen
US2418923A (en) 5-keto-2, 4, 6, 8-tetrahydroimidazolo [4, 5-c] thiophenes and process for preparing the same
DE1695012C3 (de) N hoch 1 -(6-Cyclopropyl-4-pyrimidinyl)-sulfanilamide
AT266111B (de) Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate
AT284126B (de) Verfahren zur Herstellung neuer substituierter Aminopyrimidine und deren Salze und optisch aktiven Isomere