Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Sulfanilamids
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Sulfanilamids mit wertvollen chemotherapeutischen Eigenschaften.
Es wurden gefunden, dass Verbindungen der Formel I,
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in welcher R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, eine vorzügliche antibakterielle Wirksamkeit besitzen.
Diese Eigenschaft charakterisiert die neuen Verbindungen als geeignet zur Behandlung von Infektionskrankheiten.
In den Verbindungen der Formel I kann R als Alkylgruppe beispielsweise die Methyl-, Athyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sec.Butyl- und Isobutylgruppe sein.
Zur Herstellung dieser neuen Verbindungen setzt man eine Verbindung der Formel II
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mit einer Verbindung der Formel III,
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wobei X eine in die Äminogruppe überführbare, stickstoffhaltige Gruppe, Y ein abspaltbarer, reaktionsfähiger Rest bedeutet und R die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels zu einer Verbindung der Formel IV,
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in welcher R und X die oben angegebene Bedeutung haben, um, führt die Gruppe X des erhaltenen Reak tionsproduktes in die freie Aminogruppe über und wan delt gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der
Formel I mit einer anorganischen oder organischen Base in Salz über.
Y kann als abspaltbarer Rest beispielsweise ein
Halogenatom, insbesondere ein Chloratom sein.
Die Umsetzungen von Verbindungen der Formel ir mit solchen der Formel III werden vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel vorgenommen. Solche sind beispielsweise Chlorkohlenwasserstoffe, wie Meth ylenchlorid, Alkanone, wie Aceton oder Athylmethyl- keton, Alkansäureamide, wie Dimethylformamid, Acet amid oder N,N-Dimethylacetamid, oder Sulfoxyde, wie Dimethylsulfoxyd. Als säurebindendes Mittel eignet sich z. B. Pyridin, ein Picolin, Trimethylamin oder Natriumhydrocarbonat. Die genannten flüssigen, organischen Basen können, sofern sie im Überschuss eingesetzt, auch als Lösungsmittel verwendet werden.
Die anschliessende Überführung der Gruppe X des Reaktionsproduktes der Formel IV in die freie Aminogruppe ist je nach der Art dieser Gruppe eine Hydrolyse oder eine Reduktion.
Durch Hydrolyse in die Aminogruppe überführbare Reste X sind z. B. Acylaminoreste, wie der Acetamidorest oder niedere Alkoxycarbonylaminoreste, oder substituierte Methylenaminogruppen, wie der Benzylidenaminorest oder der p-Dimethylaminobenzylidenaminorest. Die Hydrolyse von entsprechenden Verbindungen der Formel IV zur Freisetzung der Aminogruppe kann z. B. in saurem Medium, wie durch Erhitzen in verdünnter methanolischer Salzsäure, oder unter alkalischen Bedingungen, z. B. mittels verdünnter Natronlauge bei Temperaturen zwischen 20 und 1000 C erfolgen.
Als durch Reduktion in die Aminogruppe überführbare Reste kommen z. B. die Nitrogruppe oder substituierte Azoreste, wie der Phenylazo- oder p-Dimethylamino-phenylazorest, weiter z. B. der Benzyloxycarbonylaminorest und wiederuin der Benzylidenaminorest, in Frage. Die Reduktion dieser reduzierbaren bzw. reduktiv spaltbaren Gruppen kann allgemein auf katalytischem Weg, z. B. mittels Wasserstoff in Gegenwart von Raney Nickel in einem inerten organischen Lösungsmittel erfolgen, jedoch kommen auch nicht-katalytische Verfahren, wie die Reduktion von Nitrogruppen sowie Azogruppen mittels Eisen in Essigsäure oder Salzsäure, in Frage. Ein zur Aminogruppe reduzierbarer Rest ist ferner z.
B. der mit einer seiner drei Valenzen an den Ben zolring gebundene Nitrilrest N-.
In diesem Fall stellt die Formel II den zweiwertigen Rest der Formel IIa
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dar, der unter Bildung einer zentralen Azogruppe mit einem gleichen Rest zu einem Derivat der Azobenzo4,4'-disulfonsäure verbunden ist, das vorzugsweise mit zwei Molekülen eines Isoxazolderivates der Formel III umgesetzt wird.
Der Ausgangsstoff der Formel III, in welcher R Wasserstoff bedeutet, kann z. B. wie folgt hergestellt werden: man geht von Cyclopropylmethylketon aus, setzt dieses in Gegenwart von Natriumäthylat mit Oxalsäurediäthylester zum Cyclopropancarbonylbrenztraubensäureäthylester um; Ider erhaltene Ester liefert mit Hydroxylamin-sulfat den 5-Cyclopropyl-3-isoxazolcarbonsäureäthylester, den man mit Hydrazin-hydrat in das 5-Cyclopropyl-3-isoxazolcarbonsäurehydrazid überführt; man stellt aus Hydrazid nach Curtius mit Natriumnitrit das 5-Cyclopropyl-3-isoxazolcarbonsäureazid her, das Athanol in den (5-Cyclopropyl-3 -isoxazolyl)-carbaminsäureäthylester umwandelt, dessen Carbaminsäureestergruppe mit Natriumhydroxyd gespalten wird.
Ausgangsstoffe der Formel III, in welcher R einen niederen Alkylrest bedeutet, können analog hergestellt werden wie das 5-Cyclopropyl-3-aminoisoxazol.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formel I werden anschliessend gewünschtenfalls in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen übergeführt. Die Herstellung dieser Salze erfolgt beispielsweise durch Umsetzung der Verbindungen der Formel I mit der äquivalenten Menge einer Base in einem geeigneten wässrig-organischen oder organischen Lösungsmittel, wie z. B. Methanol, Äthanol, Diäthyläther, Chloroform oder Methylenchlorid.
Zur Verwendung als Arzneistoffe können anstelle der freien Verbindungen Ider Formel I, deren Salze mit Basen eingesetzt werden. Geeignete Salze sind solche, deren Kationen bei den in Frage kommenden Dosierungen keine physiologischen Eigenwirkungen zeigen.
Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Geeignete Salze sind z. B.
Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium und Ammo niumsalze sowie Salze mit Äthylamin, Dilmethylamin, Diäthylamin, Triäthylamin, Athylendiamin, Cholin, Benzylamin, Dibenzylamin, Pyridin, Piperidin, Morpholin, N-Äthylpiperidin, Aminoäthanol, Diäthylamino äthanol, Diäthanolamin, Triäthanolamin und 1-(2-Hydroxyäthyl)-piperidin.
Die neuen Wirkstoffe werden peroral und parenteral verabreicht. Die täglichen Dosen der freien Basen oder von nichttoxischen Salzen derselben bewegen sich zwischen 500 und 5000 mg für erwachsene Patienten. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Tabletten oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 250-700 mg eines erfindungsgemässen Wirkstoffs oder eines nicht-toxischen Salzes desselben. Ferner kommt auch die Anwendung entsprechender Mengen von nicht-einzeldosierten Applikationsformen, wie Sirups, Salben oder Puder, in Betracht.
Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung enthalten als Wirkstoff vorzugsweise zwischen 60 zur und 90 o/e einer Verbindung der Formel I oder eines nichttoxischen Salzes einer solchen. Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff vorzugsweise mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie z. B. Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie z. B. I (artoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen (Carbowaxen) von geeigneten Molekulargewich ten zu Tabletten.
Ampullen zur parenteralen, insbesondere intramuskulären Verabreichung enthalten vorzugsweise ein wasserlösliches Salz eines Wirkstoffs in einer Konzentration von vorzugsweise 5-10 0/o, gegebenenfalls zusammen mit geeigneten Stabilisierungsmitteln und Puffersubstanzen, in wässriger Lösung.
Die folgende Vorschrift soll die Herstellung von Tabletten näher erläutern:
50 000 kg N1-(5-Cyclopropyl-3-isoxazolyl)-sulfanil- amid werden mit 2000 kg getrockneter Kartoffelstärke vermischt. Die erhaltene Masse wird mit 1200 kg Stearinsäure in 4 Liter Äthanol befeuchtet und während 15 Minuten gemischt. Dann fügt man 1200 kg Gelatine in 16 Liter destilliertes Wasser zu und knetet die Masse während 20 Minuten. Sobald sie genügend feucht ist, wird sie durch ein Sieb granuliert (25 Maschen/cm2) und getrocknet. Die getrockneten Granulate werden erneut gesiebt (60 Maschen/cm2) und anschliessend mit 4000 kg Kartoffelstärke, 1200 kg Talk und 0,400 kg Natriumcarboxymethylcellulose während einer Stunde gemischt.
Die erhaltene Masse wird zu 100 000 Tabletten von je 600 mg gepresst, von denen jede 500 mg aktive Substanz enthält.
Das nachfolgende Beispiel erläutert die Herstellung der neuen Verbindung der Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, soll jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel
10,3 g 5-Cyclopropyl-3-aminoisoxazol werden in 41,5 ml trockenem Pyridin gelöst. Zur erhaltenen Lösung fügt man in Portionen 19,4 g t4-Acetyl-sulfanilyl- chlorid. Unter exothermer Reaktion entsteht eine rote Lösung, die man während 2 Stunden rührt. Dann versetzt man sie mit 41,5 ml Wasser, kühlt das Gemisch im Eisbad und säuert es mit 6-n. Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion an. Man lässt die erhaltene Suspension während 30 Minuten stehen, saugt den entstandenen Niederschlag ab und wäscht ihn mit Wasser nach. Das erhaltene rohe N4-Acetyl-N2-(5-cyclopropyl-3-isoxazol- yl)-sulfanilamid wird verseift, indem man zum Niederschlag 200 ml 10 0/sie Natronlauge zugibt und die erhaltene rote Lösung bei einer Badtemperatur von 95 bis 1000 während einer Stunde rührt.
Dann wird die Lösung mit Aktivkohle gereinigt, filtriert und die Aktivkohle mit Wasser nachgewaschen. Man stellt das Filtrat mit 6-n.
Salzsäure auf pH 5-6 ein, saugt den Niederschlag ab und wäscht ihn mit Wasser nach. Umkristallisieren des Niederschlags aus Athanol/Wasser liefert das reine N2- (5-Cyclopropyl-3-isoxazolyl)-sulfanilamid vom Smp. 164 bis 165".
Die Ausgangssubstanz, das 5-Cylopropyl-3-aminoisoxazol, kann wie folgt hergestellt werden: a) 30, 4 g Natrium werden in 640 ml trockenem Äthanol gelöst. Zu dieser Lösung tropft man bei 100 unter Rühren ein Gemisch von 100 g Cyclopropylmethylketon und 176 g Oxalsäurediäthylester. Nachdem man 2/3 dieses Gemisches zugegeben hat, versetzt man das Reaktionsgemisch mit 240 ml trockenem Athanol, um das Rühren der breiigen Masse zu ermöglichen. Nach vollständigem Zufügen des Gemisches wird die Suspension während 4 Stunden bei 200 gerührt und darauf während 18 Stunden stehengelassen. Dann verrührt man sie mit 600 ml Ather, filtriert den Niederschlag ab und wäscht mit Äther nach.
Den erhaltenen Niederschlag trägt man portionenweise in ein Gemisch von 800 g Eis, 110ml konz. Salzsäure und 800 mol Äther ein. Dabei entstehen zwei Phasen, die getrennt werden. Die wässerige Phase wird mit Äther gewaschen, der ganze organi- sche Extrakt über Calciumchlorid getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Die Destillation des Rückstandes liefert den Cyclopropancarbonylbrenztraubensäureäthylester vom Kp. 132-1340/14 Torr. b) 60,7 g des nach Abschnitt a) erhaltenen Brenztraubensäurederivates werden in 80 ml trockenem Äthanol und 50 ml trockenem Benzol gelöst. Man versetzt die Lösung mit 24,7 g Hydroxylamin-sulfat.
Die Mischung wird bei einer Badtemperatur von 400 während 4 Stunden gerührt und dann die erhaltene rote Lösung bei einer Temperatur von 15-20 mit konz. Ammoniak neutralisiert. Das Reaktionsgemisch wird dann ohne Kühlung bei einer Badtemperatur von 70" während 12 Stunden erhitzt, so dass nach und nach das Lösungsmittel und das Wasser abdestillieren. Von Zeit zu Zeit fügt man etwas Ammoniak zu, um die neutrale Reaktion der Suspension aufrechtzuerhalten. Der erhaltene ölige Rückstand wird mit 80 ml Wasser und 80ml Benzol gerührt und die wässerige Phase von der organischen getrennt. Das Lösungsmittel der organischen Phase wird abgedampft und der Rückstand im Hochvakuum destilliert.
Man erhält den 5-Cyclopropyl-3-isoxazolcarbon- säureäthylester als farbloses Öl vom Kp. 70-730/0,004 Torr. c) 45,3 ml Hydrazin-monohydrat und 453 ml Sith- anol werden unter Eiskühlung gerührt und bei einer Temperatur von 3-8" innerhalb 2 Stunden mit einer Lösung von 45,3 g des nach Abschnitt b) hergestellten Esters in 453 ml Äthanol versetzt. Man dampft das Reaktionsgemisch unter Vakuum ein, vermischt den Rückstand mit 75 ml Wasser und extrahiert das Gemisch mit Methylenchlorid. Der Methylenchloridextrakt wird eingedampft und der Rückstand aus Essigsäure äthylester/Hexan umkristallisiert. Man erhält reines 5 Cyclopropyl-3-isoxazolcarbonsäurehydrazid vom Smp.
78-80 . d) 30,8 g des nach Abschnitt c) hergestellten Hydrazids werden in einer Mischung von 500 ml Aceton und 500 ml 10 5/obiger Salzsäure gelöst. Zu dieser Lösung tropft man bei einer Temperatur von 5-80 eine solche von 15,7 g Natriumnitrit in 250 ml destilliertem Wasser.
Gegen Ende der Reaktion bildet sich ein Niederschlag.
Man verdünnt die Suspension mit 50 ml Wasser, saugt den Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser nach und trocknet ihn im Hochvakuum bei 20 über Phosphorpentoxyd. Das erhaltene 5-Cyclopropyl-3-isoxazolcarbonsäureazid schmilzt bei 62-64 unter Gasentwicklung. e) 24 g des nach Abschnitt d) erhaltenen Azids werden in 2 Liter trockenem Athanol während 2,5 Stunden unter Rückiluss gekocht. Das Äthanol des Reaktionsgemisches wird abgedampft und der Rückstand im Hochvakuum destilliert.
Der erhaltene (5-Cyclopropyl3-isoxazolyl)-carbaminsäureäthylester siedet bei 105 bis 108"/0,006 Torr. f) 24 g des nach Abschnitt e) hergestellten Carbaminsäureesters werden in 60 ml 10 0/obiger Natronlauge während 8 Stunden bei einer Badtemperatur von 95 bis 100" erhitzt. Die gelbe Lösung scheidet nach dem Erkalten ein Ül aus, das mit Äther extrahiert wird. Der nach Abdestillieren des äther verbleibende Rückstand lässt sich aus Äther/Hexan umkristallisieren. Das reine 5-Cyclopropyl-3-aminoisoxazol schmilzt bei 82-84".
Process for the preparation of new derivatives of sulfanilamide
The present invention relates to a process for the preparation of new derivatives of sulfanilamide with valuable chemotherapeutic properties.
It has been found that compounds of the formula I,
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in which R is hydrogen or a lower alkyl group, have excellent antibacterial activity.
This property characterizes the new compounds as being suitable for the treatment of infectious diseases.
In the compounds of the formula I, the alkyl group R can be, for example, the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl and isobutyl groups.
To prepare these new compounds, a compound of the formula II is used
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with a compound of the formula III,
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where X is a nitrogen-containing group which can be converted into the amino group, Y is a removable, reactive radical and R has the meaning given under formula I, in the presence of an acid-binding agent to form a compound of formula IV,
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in which R and X have the meaning given above, leads the group X of the reaction product obtained into the free amino group and, if desired, the compound obtained from
Formula I with an inorganic or organic base in salt.
Y can, for example, be a cleavable radical
Halogen atom, especially a chlorine atom.
The reactions of compounds of the formula ir with those of the formula III are preferably carried out in a suitable solvent. Such are, for example, chlorinated hydrocarbons such as methylene chloride, alkanones such as acetone or ethylmethyl ketone, alkanoic acid amides such as dimethylformamide, acetamide or N, N-dimethylacetamide, or sulfoxides such as dimethyl sulfoxide. As an acid-binding agent such. B. pyridine, a picoline, trimethylamine or sodium hydrocarbonate. The liquid, organic bases mentioned can, if they are used in excess, also be used as solvents.
The subsequent conversion of group X of the reaction product of the formula IV into the free amino group is a hydrolysis or a reduction, depending on the nature of this group.
X radicals which can be converted into the amino group by hydrolysis are z. B. acylamino radicals, such as the acetamido radical or lower alkoxycarbonylamino radicals, or substituted methyleneamino groups, such as the benzylidene amino radical or the p-dimethylaminobenzylideneamino radical. The hydrolysis of corresponding compounds of the formula IV to liberate the amino group can, for. B. in an acidic medium, such as by heating in dilute methanolic hydrochloric acid, or under alkaline conditions, e.g. B. by means of dilute sodium hydroxide solution at temperatures between 20 and 1000 C.
As radicals which can be converted into the amino group by reduction, z. B. the nitro group or substituted azo radicals, such as the phenylazo or p-dimethylamino-phenylazo radical, further z. B. the Benzyloxycarbonylaminorest and again the Benzylidenaminorest in question. The reduction of these reducible or reductively cleavable groups can generally be catalytic, e.g. B. by means of hydrogen in the presence of Raney nickel in an inert organic solvent, but non-catalytic processes such as the reduction of nitro groups and azo groups by means of iron in acetic acid or hydrochloric acid are also possible. A reducible to the amino group is also z.
B. the nitrile radical N- bonded to the benzene ring with one of its three valences.
In this case the formula II represents the divalent radical of the formula IIa
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which is linked to a derivative of azobenzo4,4'-disulfonic acid with the formation of a central azo group with an identical radical, which is preferably reacted with two molecules of an isoxazole derivative of the formula III.
The starting material of the formula III, in which R is hydrogen, can, for. B. be prepared as follows: one starts from cyclopropyl methyl ketone, this reacts in the presence of sodium ethylate with diethyl oxalate to form cyclopropane carbonylpyruvic acid ethyl ester; The ester obtained gives the 5-cyclopropyl-3-isoxazolecarboxylic acid ethyl ester with hydroxylamine sulfate, which is converted into the 5-cyclopropyl-3-isoxazolecarboxylic acid hydrazide with hydrazine hydrate; the 5-cyclopropyl-3-isoxazolecarboxylic acid azide is prepared from hydrazide according to Curtius with sodium nitrite, which converts ethanol into ethyl (5-cyclopropyl-3-isoxazolyl) carbamic acid, the carbamic acid ester group of which is cleaved with sodium hydroxide.
Starting materials of the formula III, in which R is a lower alkyl radical, can be prepared analogously to 5-cyclopropyl-3-aminoisoxazole.
The compounds of the formula I obtained by the process according to the invention are then, if desired, converted into their salts with inorganic or organic bases. These salts are prepared, for example, by reacting the compounds of the formula I with the equivalent amount of a base in a suitable aqueous-organic or organic solvent, such as. B. methanol, ethanol, diethyl ether, chloroform or methylene chloride.
For use as medicinal substances, instead of the free compounds I of the formula I, their salts with bases can be used. Suitable salts are those whose cations show no physiological intrinsic effects at the dosages in question.
It is also advantageous if the salts to be used as medicinal substances are readily crystallizable and have little or no hygroscopic properties. Suitable salts are e.g. B.
Sodium, potassium, magnesium, calcium and ammonium salts as well as salts with ethylamine, dilmethylamine, diethylamine, triethylamine, ethylenediamine, choline, benzylamine, dibenzylamine, pyridine, piperidine, morpholine, N-ethylpiperidine, aminoethanol, diethylaminoethanol, triethanolamine, diethanolamine and 1- (2-hydroxyethyl) piperidine.
The new active ingredients are administered orally and parenterally. The daily doses of the free bases or of the non-toxic salts thereof are between 500 and 5000 mg for adult patients. Suitable dosage unit forms, such as tablets or ampoules, preferably contain 250-700 mg of an active ingredient according to the invention or a non-toxic salt thereof. Furthermore, the use of corresponding amounts of non-single-dose application forms, such as syrups, ointments or powders, is also possible.
Unit dosage forms for oral use contain as active ingredient preferably between 60% and 90% of a compound of the formula I or a non-toxic salt of such. To prepare them, the active ingredient is preferably combined with solid, powdery carriers, such as. B. lactose, sucrose, sorbitol, mannitol; Strengths such as B. I (potato starch, corn starch or amylopectin, also laminaria powder or citrus pulp powder; cellulose derivatives or gelatin, optionally with the addition of lubricants such as magnesium or calcium stearate or polyethylene glycols (carbowaxene) of suitable molecular weights th to tablets.
Ampoules for parenteral, in particular intramuscular, administration preferably contain a water-soluble salt of an active ingredient in a concentration of preferably 5-10%, optionally together with suitable stabilizing agents and buffer substances, in aqueous solution.
The following regulation is intended to explain the manufacture of tablets in more detail:
50,000 kg of N1- (5-cyclopropyl-3-isoxazolyl) sulfanilamide are mixed with 2000 kg of dried potato starch. The mass obtained is moistened with 1200 kg of stearic acid in 4 liters of ethanol and mixed for 15 minutes. Then 1200 kg of gelatin in 16 liters of distilled water are added and the mass is kneaded for 20 minutes. As soon as it is sufficiently moist, it is granulated through a sieve (25 meshes / cm2) and dried. The dried granules are sieved again (60 meshes / cm2) and then mixed with 4000 kg of potato starch, 1200 kg of talc and 0.400 kg of sodium carboxymethyl cellulose for one hour.
The resulting mass is compressed into 100,000 tablets of 600 mg each, each containing 500 mg of active substance.
The following example explains in more detail the preparation of the new compound of the formula I and of intermediates not previously described, but is not intended to restrict the scope of the invention in any way. The temperatures are given in degrees Celsius.
example
10.3 g of 5-cyclopropyl-3-aminoisoxazole are dissolved in 41.5 ml of dry pyridine. 19.4 g of t4-acetylsulfanilyl chloride are added in portions to the solution obtained. A red solution is formed with an exothermic reaction, which is stirred for 2 hours. Then they are mixed with 41.5 ml of water, the mixture is cooled in an ice bath and acidified with 6-n. Hydrochloric acid until the Congo acid reaction occurs. The suspension obtained is left to stand for 30 minutes, the precipitate formed is filtered off with suction and washed with water. The resulting crude N4-acetyl-N2- (5-cyclopropyl-3-isoxazol- yl) sulfanilamide is saponified by adding 200 ml of 10% sodium hydroxide solution to the precipitate and the resulting red solution at a bath temperature of 95 to 1000 during an hour.
Then the solution is cleaned with activated charcoal, filtered and the activated charcoal is washed with water. One sets the filtrate with 6-n.
Hydrochloric acid to pH 5-6, sucks the precipitate and washes it with water. Recrystallization of the precipitate from ethanol / water gives the pure N2- (5-cyclopropyl-3-isoxazolyl) sulfanilamide with a melting point of 164 to 165 ".
The starting substance, 5-cyclopropyl-3-aminoisoxazole, can be prepared as follows: a) 30.4 g of sodium are dissolved in 640 ml of dry ethanol. A mixture of 100 g of cyclopropyl methyl ketone and 176 g of diethyl oxalate is added dropwise to this solution while stirring. After 2/3 of this mixture has been added, 240 ml of dry ethanol are added to the reaction mixture in order to enable the pulpy mass to be stirred. After all of the mixture has been added, the suspension is stirred for 4 hours at 200 and then left to stand for 18 hours. They are then stirred with 600 ml of ether, the precipitate is filtered off and washed with ether.
The resulting precipitate is added in portions to a mixture of 800 g of ice, 110ml of conc. Hydrochloric acid and 800 mol of ether. This creates two phases that are separated. The aqueous phase is washed with ether, the entire organic extract is dried over calcium chloride and the solvent is evaporated off. Distillation of the residue gives the ethyl cyclopropanecarbonylpyruvate with a boiling point of 132-1340 / 14 Torr. b) 60.7 g of the pyruvic acid derivative obtained in section a) are dissolved in 80 ml of dry ethanol and 50 ml of dry benzene. The solution is mixed with 24.7 g of hydroxylamine sulfate.
The mixture is stirred at a bath temperature of 400 for 4 hours and then the resulting red solution at a temperature of 15-20 with conc. Ammonia neutralizes. The reaction mixture is then heated without cooling at a bath temperature of 70 "for 12 hours, so that the solvent and the water gradually distill off. A little ammonia is added from time to time in order to maintain the neutral reaction of the suspension The residue is stirred with 80 ml of water and 80 ml of benzene and the aqueous phase is separated from the organic phase, the solvent in the organic phase is evaporated off and the residue is distilled in a high vacuum.
The ethyl 5-cyclopropyl-3-isoxazole carboxylate is obtained as a colorless oil with a boiling point of 70-730 / 0.004 Torr. c) 45.3 ml of hydrazine monohydrate and 453 ml of sithanol are stirred with ice cooling and at a temperature of 3-8 "within 2 hours with a solution of 45.3 g of the ester prepared according to section b) in 453 ml of ethanol The reaction mixture is evaporated in vacuo, the residue is mixed with 75 ml of water and the mixture is extracted with methylene chloride, the methylene chloride extract is evaporated and the residue is recrystallized from ethyl acetate / hexane to give pure 5-cyclopropyl-3-isoxazolecarboxylic acid hydrazide of melting point.
78-80. d) 30.8 g of the hydrazide prepared according to section c) are dissolved in a mixture of 500 ml of acetone and 500 ml of 10 5 / above hydrochloric acid. A solution of 15.7 g of sodium nitrite in 250 ml of distilled water is added dropwise to this solution at a temperature of 5-80.
A precipitate forms towards the end of the reaction.
The suspension is diluted with 50 ml of water, the precipitate is filtered off with suction, washed with water and dried in a high vacuum at 20 over phosphorus pentoxide. The 5-cyclopropyl-3-isoxazolecarboxylic acid azide obtained melts at 62-64 with evolution of gas. e) 24 g of the azide obtained in section d) are boiled under reflux in 2 liters of dry ethanol for 2.5 hours. The ethanol in the reaction mixture is evaporated and the residue is distilled in a high vacuum.
The (5-cyclopropyl3-isoxazolyl) -carbamic acid ethyl ester obtained boils at 105 to 108 "/ 0.006 Torr. F) 24 g of the carbamic acid ester prepared according to section e) are in 60 ml of 10 0 / above sodium hydroxide solution for 8 hours at a bath temperature of 95 to 100 "heated. After cooling, the yellow solution excretes an oil which is extracted with ether. The residue remaining after the ether has been distilled off can be recrystallized from ether / hexane. The pure 5-cyclopropyl-3-aminoisoxazole melts at 82-84 ".