CH454860A - Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Sulfanilamids - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Sulfanilamids
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Sulfanilamids mit wertvollen chemotherapeutischen Eigenschaften.



   Es wurden gefunden, dass Verbindungen der Formel I,
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 in welcher R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, eine vorzügliche antibakterielle Wirksamkeit besitzen.



  Diese Eigenschaft charakterisiert die neuen Verbindungen als geeignet zur Behandlung von Infektionskrankheiten.



   In den Verbindungen der Formel I kann R als Alkylgruppe beispielsweise die Methyl-, Athyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-,   sec.Butyl-      und Isobutylgruppe    sein.



   Zur Herstellung dieser neuen Verbindungen setzt man eine Verbindung der Formel II
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 mit einer Verbindung der Formel III,
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 wobei X eine in die   Äminogruppe    überführbare, stickstoffhaltige Gruppe, Y ein abspaltbarer, reaktionsfähiger Rest bedeutet und R die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels zu einer Verbindung der Formel IV,
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 in welcher R und X die oben angegebene Bedeutung haben, um, führt die Gruppe X des erhaltenen Reak tionsproduktes in die freie Aminogruppe über und wan delt gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der
Formel I mit einer anorganischen oder organischen Base in Salz über.



   Y kann als abspaltbarer Rest beispielsweise ein
Halogenatom, insbesondere ein Chloratom sein.



   Die Umsetzungen von Verbindungen der Formel   ir    mit solchen der Formel III werden vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel vorgenommen. Solche sind beispielsweise Chlorkohlenwasserstoffe, wie Meth ylenchlorid, Alkanone, wie Aceton oder   Athylmethyl-    keton, Alkansäureamide, wie Dimethylformamid, Acet amid oder N,N-Dimethylacetamid, oder Sulfoxyde, wie Dimethylsulfoxyd. Als säurebindendes Mittel eignet sich z. B. Pyridin, ein Picolin, Trimethylamin oder Natriumhydrocarbonat. Die genannten flüssigen, organischen Basen können, sofern sie im   Überschuss    eingesetzt, auch als Lösungsmittel verwendet werden.



   Die anschliessende Überführung der Gruppe X des Reaktionsproduktes der Formel IV in die freie Aminogruppe ist je nach der Art dieser Gruppe eine Hydrolyse oder eine Reduktion.  



   Durch Hydrolyse in die Aminogruppe überführbare Reste X sind z. B. Acylaminoreste, wie der Acetamidorest oder niedere Alkoxycarbonylaminoreste, oder substituierte Methylenaminogruppen, wie der Benzylidenaminorest oder der p-Dimethylaminobenzylidenaminorest. Die Hydrolyse von entsprechenden Verbindungen der Formel IV zur Freisetzung der Aminogruppe kann z. B. in saurem Medium, wie durch Erhitzen in verdünnter methanolischer Salzsäure, oder unter alkalischen Bedingungen, z. B. mittels verdünnter Natronlauge bei Temperaturen zwischen   20     und 1000 C erfolgen.



   Als durch Reduktion in die Aminogruppe überführbare Reste kommen z. B. die Nitrogruppe oder substituierte Azoreste, wie der Phenylazo- oder p-Dimethylamino-phenylazorest, weiter z. B. der Benzyloxycarbonylaminorest und   wiederuin    der   Benzylidenaminorest,    in Frage. Die Reduktion dieser reduzierbaren bzw. reduktiv spaltbaren Gruppen kann   allgemein    auf katalytischem Weg, z. B. mittels Wasserstoff in Gegenwart von Raney Nickel in einem inerten organischen Lösungsmittel erfolgen, jedoch kommen auch   nicht-katalytische    Verfahren, wie die Reduktion von Nitrogruppen sowie Azogruppen mittels Eisen in Essigsäure oder Salzsäure, in Frage. Ein zur Aminogruppe reduzierbarer Rest ist ferner z.

   B. der mit einer seiner drei Valenzen an den Ben  zolring    gebundene Nitrilrest    N-.   



  In diesem Fall stellt die Formel II den zweiwertigen Rest der Formel IIa
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 dar, der unter Bildung einer zentralen Azogruppe mit einem gleichen Rest zu einem Derivat der Azobenzo4,4'-disulfonsäure verbunden ist, das vorzugsweise mit zwei Molekülen eines Isoxazolderivates der Formel III umgesetzt wird.



   Der Ausgangsstoff der Formel III, in welcher R Wasserstoff bedeutet, kann z. B. wie folgt hergestellt werden: man geht von Cyclopropylmethylketon aus, setzt dieses in Gegenwart von Natriumäthylat mit Oxalsäurediäthylester zum Cyclopropancarbonylbrenztraubensäureäthylester um; Ider erhaltene Ester liefert mit Hydroxylamin-sulfat den 5-Cyclopropyl-3-isoxazolcarbonsäureäthylester, den man mit   Hydrazin-hydrat    in das 5-Cyclopropyl-3-isoxazolcarbonsäurehydrazid überführt; man stellt aus Hydrazid nach Curtius mit Natriumnitrit das 5-Cyclopropyl-3-isoxazolcarbonsäureazid her, das   Athanol    in den (5-Cyclopropyl-3 -isoxazolyl)-carbaminsäureäthylester umwandelt, dessen Carbaminsäureestergruppe mit Natriumhydroxyd gespalten wird.

   Ausgangsstoffe der Formel III, in welcher R einen niederen Alkylrest bedeutet, können analog hergestellt werden wie das   5-Cyclopropyl-3-aminoisoxazol.   



   Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formel I werden anschliessend gewünschtenfalls in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen übergeführt. Die Herstellung dieser Salze erfolgt beispielsweise durch Umsetzung der Verbindungen der Formel I mit der äquivalenten Menge einer Base in einem geeigneten wässrig-organischen oder organischen Lösungsmittel, wie z. B. Methanol, Äthanol, Diäthyläther, Chloroform oder Methylenchlorid.



   Zur Verwendung als Arzneistoffe können anstelle der freien Verbindungen   Ider    Formel I, deren Salze mit Basen eingesetzt werden. Geeignete Salze sind solche, deren Kationen bei den in Frage kommenden Dosierungen keine physiologischen Eigenwirkungen zeigen.



  Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Geeignete Salze sind z. B.



  Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium und Ammo  niumsalze    sowie Salze mit Äthylamin,   Dilmethylamin,    Diäthylamin, Triäthylamin, Athylendiamin, Cholin, Benzylamin, Dibenzylamin, Pyridin, Piperidin, Morpholin, N-Äthylpiperidin, Aminoäthanol, Diäthylamino äthanol, Diäthanolamin, Triäthanolamin und 1-(2-Hydroxyäthyl)-piperidin.



   Die neuen Wirkstoffe werden peroral und parenteral verabreicht. Die täglichen Dosen der freien Basen oder von nichttoxischen Salzen derselben bewegen sich zwischen 500 und 5000 mg für erwachsene Patienten. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Tabletten oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 250-700 mg eines erfindungsgemässen Wirkstoffs oder eines nicht-toxischen Salzes desselben. Ferner kommt auch die Anwendung entsprechender Mengen von nicht-einzeldosierten Applikationsformen, wie Sirups, Salben oder Puder, in Betracht.



   Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung enthalten als Wirkstoff vorzugsweise zwischen 60   zur    und 90   o/e    einer Verbindung der Formel I oder eines nichttoxischen Salzes einer solchen. Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff vorzugsweise mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie z. B. Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie z. B.   I (artoffelstärke,    Maisstärke oder Amylopektin, ferner   Laminariapulver    oder   Citruspulpenpulver;    Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen (Carbowaxen) von geeigneten   Molekulargewich    ten zu Tabletten.



   Ampullen zur parenteralen, insbesondere intramuskulären Verabreichung enthalten vorzugsweise ein wasserlösliches Salz eines Wirkstoffs in einer Konzentration von vorzugsweise   5-10 0/o,    gegebenenfalls zusammen mit geeigneten Stabilisierungsmitteln und Puffersubstanzen, in wässriger Lösung.



   Die folgende Vorschrift soll die Herstellung von Tabletten näher erläutern:
50 000 kg   N1-(5-Cyclopropyl-3-isoxazolyl)-sulfanil-    amid werden mit 2000 kg getrockneter Kartoffelstärke vermischt. Die erhaltene Masse wird mit 1200 kg Stearinsäure in 4 Liter Äthanol befeuchtet und während 15 Minuten gemischt. Dann fügt man 1200 kg Gelatine in 16 Liter destilliertes Wasser zu und knetet die Masse während 20 Minuten. Sobald sie genügend feucht ist, wird sie durch ein Sieb granuliert (25 Maschen/cm2) und getrocknet. Die getrockneten Granulate werden erneut gesiebt (60 Maschen/cm2) und anschliessend mit 4000 kg Kartoffelstärke, 1200 kg Talk und 0,400 kg Natriumcarboxymethylcellulose während einer Stunde gemischt.



  Die erhaltene Masse wird zu 100 000 Tabletten von je 600 mg gepresst, von denen jede 500 mg aktive Substanz enthält.



   Das nachfolgende Beispiel erläutert die Herstellung der neuen Verbindung der Formel I und von bisher  nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, soll jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel
10,3 g 5-Cyclopropyl-3-aminoisoxazol werden in 41,5 ml trockenem Pyridin gelöst. Zur erhaltenen Lösung fügt man in Portionen 19,4 g   t4-Acetyl-sulfanilyl-    chlorid. Unter exothermer Reaktion entsteht eine rote Lösung, die man während 2 Stunden rührt. Dann versetzt man sie mit 41,5 ml Wasser, kühlt das Gemisch im Eisbad und säuert es mit 6-n. Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion an. Man lässt die erhaltene Suspension während 30 Minuten stehen, saugt den entstandenen Niederschlag ab und wäscht ihn mit Wasser nach. Das erhaltene rohe   N4-Acetyl-N2-(5-cyclopropyl-3-isoxazol-    yl)-sulfanilamid wird verseift, indem man zum Niederschlag 200   ml    10   0/sie    Natronlauge zugibt und die erhaltene rote Lösung bei einer Badtemperatur von 95 bis 1000 während einer Stunde rührt.

   Dann wird die Lösung mit Aktivkohle gereinigt, filtriert und die Aktivkohle mit Wasser nachgewaschen. Man stellt das Filtrat mit 6-n.



  Salzsäure auf pH 5-6 ein, saugt den Niederschlag ab und wäscht ihn mit Wasser nach. Umkristallisieren des Niederschlags aus   Athanol/Wasser    liefert das reine   N2-    (5-Cyclopropyl-3-isoxazolyl)-sulfanilamid vom Smp. 164 bis   165".   



   Die Ausgangssubstanz, das 5-Cylopropyl-3-aminoisoxazol, kann wie folgt hergestellt werden: a)   30, 4 g    Natrium werden in 640 ml trockenem   Äthanol    gelöst. Zu   dieser    Lösung tropft man bei 100 unter Rühren ein Gemisch von 100 g Cyclopropylmethylketon und 176 g Oxalsäurediäthylester. Nachdem man   2/3    dieses Gemisches zugegeben hat, versetzt man das Reaktionsgemisch mit 240 ml trockenem Athanol, um das Rühren der breiigen Masse zu ermöglichen. Nach vollständigem Zufügen des Gemisches wird die Suspension während 4 Stunden bei 200 gerührt und darauf während 18 Stunden stehengelassen. Dann verrührt man sie mit 600 ml   Ather,    filtriert den Niederschlag ab und wäscht mit Äther nach.

   Den erhaltenen Niederschlag trägt man portionenweise in ein Gemisch von 800 g Eis,   110ml    konz. Salzsäure und   800 mol    Äther ein. Dabei entstehen zwei Phasen, die getrennt werden. Die wässerige Phase wird mit   Äther    gewaschen, der ganze   organi-    sche Extrakt über Calciumchlorid getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Die Destillation des Rückstandes liefert den Cyclopropancarbonylbrenztraubensäureäthylester vom Kp.   132-1340/14    Torr. b) 60,7 g des nach Abschnitt a) erhaltenen Brenztraubensäurederivates werden in 80 ml trockenem Äthanol und 50 ml trockenem Benzol gelöst. Man versetzt die Lösung mit 24,7 g Hydroxylamin-sulfat.

   Die Mischung wird bei einer Badtemperatur von 400 während 4 Stunden gerührt und dann die erhaltene rote Lösung bei einer Temperatur von   15-20     mit konz. Ammoniak neutralisiert. Das Reaktionsgemisch wird dann ohne Kühlung bei einer Badtemperatur von   70"    während 12 Stunden erhitzt, so dass nach und nach das Lösungsmittel und das Wasser abdestillieren. Von Zeit zu Zeit fügt man etwas Ammoniak zu, um die neutrale Reaktion der Suspension aufrechtzuerhalten. Der erhaltene ölige Rückstand wird mit 80 ml Wasser und   80ml    Benzol gerührt und die wässerige Phase von der organischen getrennt. Das Lösungsmittel der organischen Phase wird abgedampft und der Rückstand im Hochvakuum destilliert.

   Man erhält den   5-Cyclopropyl-3-isoxazolcarbon-    säureäthylester als farbloses Öl vom Kp.   70-730/0,004    Torr. c) 45,3 ml Hydrazin-monohydrat und 453 ml   Sith-    anol werden unter Eiskühlung gerührt und bei einer Temperatur von   3-8"    innerhalb 2 Stunden mit einer Lösung von 45,3 g des nach Abschnitt b) hergestellten Esters in 453 ml Äthanol versetzt. Man dampft das Reaktionsgemisch unter Vakuum ein, vermischt den Rückstand mit 75 ml Wasser und extrahiert das Gemisch mit Methylenchlorid. Der Methylenchloridextrakt wird eingedampft und der Rückstand aus Essigsäure äthylester/Hexan umkristallisiert. Man erhält reines 5  Cyclopropyl-3-isoxazolcarbonsäurehydrazid    vom Smp.



     78-80 .    d) 30,8 g des nach Abschnitt c) hergestellten Hydrazids werden in einer Mischung von 500 ml Aceton und 500 ml 10   5/obiger    Salzsäure gelöst. Zu dieser Lösung tropft man bei einer Temperatur von   5-80    eine solche von 15,7 g Natriumnitrit in 250 ml destilliertem Wasser.



  Gegen Ende der Reaktion bildet sich ein Niederschlag.



  Man verdünnt die Suspension mit 50 ml Wasser, saugt den Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser nach und trocknet ihn im Hochvakuum bei   20     über Phosphorpentoxyd. Das erhaltene 5-Cyclopropyl-3-isoxazolcarbonsäureazid schmilzt bei   62-64     unter Gasentwicklung. e) 24 g des nach Abschnitt d) erhaltenen Azids werden in 2 Liter trockenem   Athanol    während 2,5 Stunden unter   Rückiluss    gekocht. Das Äthanol des Reaktionsgemisches wird abgedampft und der Rückstand im Hochvakuum destilliert.

   Der erhaltene (5-Cyclopropyl3-isoxazolyl)-carbaminsäureäthylester siedet bei 105 bis   108"/0,006    Torr. f) 24 g des nach Abschnitt e) hergestellten Carbaminsäureesters werden in 60 ml 10   0/obiger    Natronlauge während 8 Stunden bei einer Badtemperatur von 95 bis   100"    erhitzt. Die gelbe Lösung scheidet nach dem Erkalten ein   Ül    aus, das mit Äther extrahiert wird. Der nach Abdestillieren des   äther    verbleibende Rückstand lässt sich aus Äther/Hexan umkristallisieren. Das reine 5-Cyclopropyl-3-aminoisoxazol schmilzt bei   82-84".      

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Sulfanilamids entsprechend der Formel I, EMI3.1 in welcher R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II EMI3.2 mit einer Verbindung der Formel III, EMI4.1 wobei X eine in die Aminogruppe überführbare, stickstoffhaltige Gruppe, Y ein abspaltbarer, reaktionsfähiger Rest bedeutet und R die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels zu einer Verbindung der Formel IV, EMI4.2 in welcher R und X die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt, die Gruppe X des Reaktionsproduktes in die freie Aminogruppe umwandelt und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der Formel I mit einer anorganischen oder organischen Base in ein Salz überführt.