CH454861A

CH454861A - Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Sulfanilamids

Info

Publication number: CH454861A
Application number: CH1521665A
Authority: CH
Inventors: Markus Dr Zimmermann
Original assignee: Geigy Ag J R
Priority date: 1965-11-04
Filing date: 1965-11-04
Publication date: 1968-04-30

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Sulfanilamids
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Sulfanilamids mit wertvollen chemotherapenüschen Eigenschaften.

Es wurde gefunden, dass Verbindungen der Formel I,
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in welcher R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, sowie die Salze mit anorganischen oder organischen Basen, eine vorzügliche antibakterielle Wirksamkeit besitzen. Diese Eigenschaft charakterisiert die neuen Verbindungen als geeignet zur Behandlung von Infektionskrankheiten.

In den Verbindungen der Formel I kann R als Alkylgruppe beispielsweise die Methyl-, Athyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sec. Butyl-und Isobutylgruppe sein.

Zur Herstellung dieser neuen Verbindungen setzt man eine Verbindung der Formel II
EMI1.2
mit einer Verbindung der Formel III,
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wobei X eine in die Aminogruppe überführbare, stickstoffhaltige Gruppe, Y einen abspaltbaren, reaktionsfähigen Rest bedeuten und R die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels zu einer Verbindung der Formel IV,
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in welcher R und X die oben an, gegebene Bedeutung haben, um, wandelt die Gruppe X des obigen Reak tionsproduktes in die freie Aminogruppe um und führt gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der Formel I mit einer anorganischen oder organischen Base in ein Salz über.

Y kann als abspaltbarer Rest beispielsweise ein Halogenatom, insbesondere ein Chloratom, sein.

Die Umsetzungen von Verbindungen der Formel II mit solchen der Formel III werden vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel vorgenommen. Solche sind beispielsweise Chlorkohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Alkanone, wie Aceton oder Athylme thylketon, Alkansäureamide, wie Dimethylformamid, Acetamid oder N, N-Dimethylacetamid.

Als säurebindendes Mittel eignet sich z. B. Pyridin, ein Picolin, Trimethylamin oder Natriumhydrogencarbonat. Die genannten flüssigen organischen Basen können, sofern sie im Überschuss eingesetzt werden, auch als Lösungsmittel verwendet werden.

Die anschliessende Überführung der Gruppe X des Reaktionsproduktes der Formel IV in die freie Aminogruppe ist ja nach der Art dieser Gruppe eine Hydrolyse oder eine Reduktion.

Durch Hydrolyse in die Aminogruppe überführbare Reste X sind z. B. Acylaminoreste, wie der Acetamidorest, oder niedere Alkoxycarbonylarninoreste, oder substituierte Methylenaminogruppen, wie der Benzylidenaminorest oder der p-Dimethylaminobenzyliden- aminorest. Die Hydrolyse von entsprechenden Verbindungen der Formel IV zur Freisetzung der Aminogruppe kann z. B. in saurem Medium, wie durch Erhitzen in verdünnter methanolischer Salzsäure, oder unter alkalischen Bedingungen, z. B. mittels verdünnter Natronlauge bei Temperaturen zwischen 20 und 100" C erfolgen.

Als durch Reduktion in die Aminogruppe überführbare Reste kommen z. B. die Nitrogruppe oder substituierte Azoreste, besonders Arylazogruppen, wie der Phenylazo- oder p-Dimethylamino-phenylazorest ; weiter z. B. der Benzyloxycarbonylaminorest und wiederum der Benzylidenaminorest, in Frage. Die Reduktion dieser reduzierbaren bzw. reduktiv spaltbaren Gruppen kann auf katalytischem Weg, z. B. mittels Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel in einem inerten organischen Lösungsmittel erfolgen, jedoch kommen auch nicht-katalytische Verfahren, wie die Reduktion von Nitrogruppen sowie Azogruppen mittels Eisen in Essigsäure oder Salzsäure, in Frage. Ein zur Aminogruppe reduzierbarer Rest ist ferner z.

B. der mit einer seiner drei Valenzen an den Benzolring gebundene Nitrilorest
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In diesem Fall stellt die Formel II den zweiwertigen Rest der Formel IIa,
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dar, der unter Bildung einer zentralen Azogruppe mit einem gleichen Rest zu einem Derivat der Azobenzol4,4'-di-sulfonsäure verbunden ist, das vorzugsweise mit zwei Molekülen eines Isoxazolderivates der Formel III umgesetzt wird.

Die Herstellung des 3-Cyclopropyl-5-aminoisoxazols, das ein Ausgangsstoff der erfindungsgemässen Umsetzung ist, kann beispielsweise vorgenommen werden, indem man das ss-Oxo-cyclopropanpropionitril mit Hydroxylamin-hydrochlorid in Gegenwart von Kaliumacetat umsetzt. Das 3-Cyclopropyl-5-aminoisoxazol kann aber auch nach einem zweiten, mehrstufigen Verfahren hergestellt werden, indem man beispielsweise wie folgt vorgehen kann: auf Cyclopropylmethylketon lässt man Oxalsäurediäthylester in Gegenwart von Natriumäthylat einwirken;

den erhaltenen Cyclopropancarbonyl-brenztraubensäure-äthylester führt man mit Hydroxylaminhydrochlorid in ein Monooxim über, das man mit Schwefelsäure unter Wasserabspaltung zum 3-Cyclopropyl-5-isoxazolcarbonsäure-äthylester cyclisiert; dieser liefert mit Hydrazin das entsprechende Hydrazid, das man mit Natriumnitrit in das 3-Cyclo proplyl-5-isoxazol-carbonsäureazid umsetzt; das letztere wird gemäss dem Abbau nach Curtius mit Trifluoressigsäure und anschliessend mit Natronlauge behandelt.

Weitere Ausgangsstoffe der Formel III, in welcher R einen niedern Alkylrest bedeutet, können analog den erwähnten Verfahren hergestellt werden.

Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formel I werden anschliessend gewünschtenfalls in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen übergeführt. Die Herstellung dieser Salze erfolgt z. B. durch Umsetzung der Verbindungen der Formel I mit der äquivalenten, Menge einer Base in einem geeigneten wässerig-organischen oder organischen Lösungsmittel, wie z. B. Methanol, 2itha- nol, Diäthyläther, Chloroform oder Methylenchlorid.

Zur Verwendung als Arzneistoffe können anstelle der freien Verbindungen der Formel I, deren Salze mit Basen eingesetzt werden. Geeignete Salze sind solche, deren Kationen bei den in Frage kommenden Dosierungen keine physiologischen Eigenwirkungen zeigen.

Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Geeignete Salze sind z. B.

Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium- und Ammoniumsalze sowie Salze mit Äthylamin, Dimethylamin, Diäthylamrns Triäthylamin, Äthylendiamin, Cholin, Benzylamin, Dibenzylamin, Pyridin, Piperidin, Morpholin, N-ithylpiperidin, Aminoäthanol, Diäthylami- no-alkanol, Diäthanolamin, Triäthanolamin und 1 -(2-Hydroxyäthyl)-piperidin.

Die neuen Wirkstoffe werden vorzugsweise peroral und parenteral verabreicht. Die täglichen Dosen der freien Basen oder von nicht-toxischen Salzen derselben bewegen sich zwischen etwa 500 und 5000 mg für erwachsene Patienten. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Tabletten oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 250-700 mg eines erfindungsgemässen Wirkstoffs oder eines nicht-toxischen Salzes desselben. Ferner kommt auch die Anwendung entsprechender Mengen von nicht-einzeldosierben Applikationsformen, wie Sirups, Salben oder Puder, in Betracht.

Doseneinlieitsformen für die perorale Anwendung enthalten als Wirkstoff vorzugsweise zwischen 600/0 und 90 /o einer Verbindung der Formel I oder eines nicht-toxischen Salzes einer solchen. Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff, z. B. mit festen, pulverförmigen, Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen (Carbowaxen) von geeigneten Molekulargewichten zu Tabletten.

Ampullen zur parenteralen, insbesondere intramuskulären Verabreichung enthalten vorzugsweise ein wasserlösliches Salz eines Wirkstoffs in einer Konzentration von vorzugsweise 5-10 O/o, gegebenenfalls zusammen mit geeigneten Stabilisierungsmitteln und Puffer substan, zen, in wässeriger Lösung.

Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von Tabletten näher erläutern:
50,000 kg Nt-(3-Cyclopropyl-5-isoxazolyl)-sulfanil- amid werden mit 2,000 kg getrockneter Kartoffel stärke vermischt. Die erhaltene Masse wird mit 1,200 kg Stearinsäure in 4 Liter Äthanol befeuchtet und während 15 Minuten gemischt. Dann fügt man 1,200 kg Gelatine in 16 Liter destilliertem Wasser zu und knetet die Masse während 20 Minuten. Sobald sie genügend feucht ist, wird sie durch ein Sieb granuliert (25 Maschen/cma) und getrocknet. Die getrockneten Granulate werden erneut gesiebt (60 Maschen/cm2) und anschliessend mit 4,000 kg Kartoffelstärke während einer Stunde gemischt. Die erhaltene Masse wird zu 100 000 Tabletten von je 600 mg gepresst, von denen jede 500 mg aktive Substanz enthält.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1
7,6 g Hydroxylamin hydrochlorid, 94 ml äthanol, 23 ml Wasser und 10,8 g Kaliumacetat werden vermischt und mit 10,9 g ss-Oxo-cyclopropanpropionitril versetzt. Man rührt während 30 Minuten die erhaltene Suspension bei 80 , kühlt sie auf 20 und dekantiert sie. Man wäscht den Niederschlag mit Essigsäureäthylester, trocknet den organischen Extrakt über Natriumsulfat und dampft ihn ein. Der Rückstand, das rohe 3-Cyclopropyl-5-aminoisoxazol, wird in 20 ml Pyridin und 20 ml Aceton gelöst und portionenweise mit 24 g N4-Acetyl-sulfanilylchloriid unter Rühren versetzt, wobei die Temperatur 30 nicht übersteigen soll.

Dann rührt man das Gemisch während 18 Stunden bei 20 weiter, destilliert das Aceton unter Vakuum ab und fügt zum Rückstand 50 ml Wasser. Das erhaltene Gemisch wird mit 6-n. Salzsäure auf pH 2-3 eingestellt, während einer Stunde im Eisbad gekühlt und der erhaltene Niederschlag von der wässerigen Lösung dekantiert. Man wäscht den Niederschlag, das rohe N4-AcetyiN1-(3-cyclopropyl-5 - isoxazolyl) - sulfonilamid mit Wasser, nimmt ihn in 200 ml 10 0/oiger Natronlauge auf und rührt die erhaltene rote Lösung während einer Stunde bei einer Badtemperatur von 95-1000.

Dann wird die Lösung mit Aktivkohle gereinigt, filtriert und die Aktivkohle mit Wasser nachgewaschen.

Man stellt das Filtrat mit 6-n. Salzsäure auf pH 5-6 ein, saugt den Niederschlag ab und wäscht ihn mit Wasser nach. Wiederholtes Umkristallisieren des Niederschlages aus Athanol/Wasser liefert das reine N1-(3 -Cyclopropyl-5-isoxazolyl)-sulfanüamid vom Smp.

137-139 .

Der Ausgangsstoff, das ss-Oxo-cyclopropanpropionitril, kann wie folgt erhalten werden:
Zu 900 ml flüssigem Ammoniak werden unter Rühren und Trockeneiskühlung zuerst 0,5 g Eisen(III)nitrat-Hexahydrat und dann in kleinen Stücken 17,3 g Natrium eingetragen. Nach jedem Natrium-Zusatz entsteht eine tiefblaue Färbung, die nach kurzer Zeit wieder verschwindet, worauf man die nächste Portion Natrium beifügt. In die entstandene Suspension von Natriumamid wird innerhalb einer Stunde eine Mischung von 42,8 g Cyclopropan-carbonsäureäthylester und 30,4 g Acetoniltril zugetropft. Man rührt die erhaltene Suspension 30 Minuten bei 400 bis -500, lässt den Ammoniak verdampfen, ersetzt ihn nach und nach mit 900 ml Äther und lässt das Gemisch 16 Stunden bei 20 stehen.

Dann kühlt man mit Eis, fügt vorsichtig 80 ml Wasser zu und neutralisiert mit 50 0/obiger Schwefelsäure. Die Phasen werden getrennt, die wässerige Schicht noch dreimal mit Äther extrahiert und die vereinigten Ätherextrakte über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Äthers verbleibt ein rotes Öl, das unter Vakuum destilliert wird. Man erhält ss-Oxo-cyclopropanpropionitril vom Kp.

51"/0,2 Torr.

Beispiel 2
Man gibt 1,4 g rohes 3-Cyclopropyl-5-aminoisoxazol zu 6 ml trockenem Pyridin. Zur erhaltenen Lösung fügt man in Portionen 3,0 g N-Acetyl-sulfanilylchlorid.

Unter exothermer Reaktion entsteht eine rote Lösung, die man während 2 Stunden rührt. Dann versetzt man slie mit 6 ml Wasser, kühlt das Gemisch im Eisbad und säuert es mit 6-n. Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion an. Man lässt die erhaltene Suspension während 30 Minuten stehen, saugt den entstandenen Niederschlag ab und wäscht ihn mit Wasser nach. Das erhaltene rohe N4-Acetyl-N1-(3-cyclopropyl-5-isoxazolyl)- sulfanilamid wird verseift, indem man zum Niederschlag 20 ml 10 0/obige Natronlauge zugibt und die erhaltene rote Lösung bei einer Badtemperatur von 95-100 während einer Stunde rührt. Dann wird die Lösung mit Aktivkohle gereinigt, filtriert und die Aktivkohle mit Wasser nachgewaschen. Man stellt das Filtrat mit 6-n.

Salzsäure auf pH 5-6 ein, saugt den Niederschlag ab und wäscht ihn mit Wasser nach.

Umkristallisieren des Niederschlags aus ithanol/Was- ser liefert das reine N1-(3-Cyclopropyl-5-isoxazolyl)sulfanilamid vom Smp. 137-139 .

Die Ausgangssubstanz, das 3-Cyclopropyl-5-aminoisoxazol, kann wie folgt hergestellt werden: a) 30, 4 g Natrium werden in 640 ml trockenem Äthanol gelöst. Zu dieser Lösung tropft man bei 100 unter Rühren ein Gemisch von 100 g Cyclopropylmethylketon und 176 g Oxalsäurediäthylester. Nachdem man 2/3 dieses Gemisches zugegeben hat, versetzt man das Reaktionsgemisch mit 240 ml trockenem Athanol, um das Rühren der breiigen Masse zu ermöglichen.

Nach vollständigem Zufügen des Gemisches wird die Suspension während 4 Stunden bei 200 gerührt und darauf während 18 Stunden stehengelassen. Dann verrührt man sie mit 600 ml Äther, filtriert den Niederschlag ab und wäscht ihn mit Äther nach. Den erhaltenen Niederschlag trägt man portionenweise in ein Gemisch von 800g Eis, 110ml konz. Salzsäure und 800ml Äther ein. Dabei entstehen zwei Phasen, die getrennt werden. Die wässerige Phase wird mit Ather gewaschen, der ganze organische Extrakt über Calciumchlorid getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Die Destillation des Rückstandes liefert den Cyclopropancarbonylbrenztrauben säureäthylester vom Kp. 132-134"/14 Torr. b) 14, 6 g Hydroxylamin-hydrochlorid werden in 20 ml Wasser gelöst.

Man versetzt die erhaltene Lösung bei 10-150 mit einer solchen von 7,2 g Natriumhydroxyd in 10 ml Wasser. Bei derselben Temperatur wird unter Rühren innerhalb 30 Minuten 36,8 g Cyclopropancarbonylbrenztraubensäureäthylester zugetropft, worauf man das Reaktionsgemisch während 2 Stunden bei 20 stehen lässt. Dann wird es mit Äther extrahiert, der Atherextrakt mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die ätherische Lösung wird eingedampft und der Rückstand, der aus einem Kristall-Ölgemisch besteht, aus Äther/Cyclohexan umkristallisiert.

Das erhaltene reine Cyclopropancarbo nylbrenztraubensäureäthylester-ss-oxim schmilzt bei 88-90 . c) Das nach Beispiel 2b erhaltene Oxim wird in einem Gemisch von 70 ml trockenem Äthanol und 3,8 g 98 0/obiger Schwefelsäure während 10 Stunden bei einer Badtemperatur von 90O erhitzt. Man destilliert das Äthanol des Reaktionsgemisches im Vakuum ab und verdünnt den Rückstand mit 50 ml Wasser.

Der wässerige Rückstand wird mit Methylenchlorid extrahiert, die Methyleuchloridiösung über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampift. Zurück bleibt der rohe 3 -Cyclopropyl-S4soxazolcarbonsäure-äthyl- ester. d) 4,2 mg Hydrazin-monohydrat in 42 mol Äthanol werden unter Eiskühlung gerührt und bei einer Temperatur von 3-8" innerhalb 2 Stunden mit einer Lösung von 4,2 g des nach Beispiel 2c hergestellten Esters in 42 ml Äthanol versetzt. Man dampft das Reaktionsgemisch unter Vakuum ein, vermischt den Rückstand mit 7,5 ml Wasser und extrahiert das Gemisch mit Methylenchlorid. Der Methylenchloridextrakt wird eingedampft und der Rückstand aus Essigsäureäthylester/ Hexan umkristallisiert.

Man erhält reines 3-Cyclopro pyl-5-isoxazolcarbonsäurehydrazid vom Smp.

111160. e) 4,4 g des nach Beispiel 2d) hergestellten Hydrazides werden in einer Mischung von 69,5 mol Aceton und 69,5 mol 10 0/oiger Salzsäure gelöst. Zu dieser Lösung tropft man bei einer Temperatur von 5-8" eine solche von 2,log Natriumnitrit in 35 mol destilliertem Wasser. Gegen Ende der Reaktion bildet sich ein Niederschlag. Man verdünnt die Suspension mit 70 ml Wasser, saugt den Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser nach und trocknet ihn im Hochvakuum bei 20O über Phosphorpentoxyd.

Das erhaltene 3-Cyclopropyl5-isoxazolcarbonsäureazid schmilzt bei 83-84 unter Gasentwicklung. f) Man fügt unter Rühren 2,9 g des nach Beispiel 2e hergestellten rohen Azides zu einer Mischung von 71,5 ml Trifluoressigsäure und 18 mi Wasser. Die entstehende Lösung wird während 45 Minuten bei einer Badtemperatur von 90-100 erwärmt und dann im Vakuum eingedampft. Man vermischt den verbleibenden Rückstand mit 30 ml 10 0/obiger Salzsäure und filtriert vom Niederschlag, den man mit Wasser nachwäscht. Das Filtrat wird mit konz. Natronlauge auf pH8 eingestellt und während 18 Stunden mit Äther kontinuierlich extrahiert. Man trocknet die ätherische Phase über Natriumsulfat und dampft sie im Vakuum ein.

Der Rückstand, das rohe 3-Cyclopropyl-5-aminoisoxazol, ist ölig.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Sulfanilamids entsprechend der Formel I, EMI4.1 in welcher R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II EMI4.2 mit einer Verbindung der Formel III, EMI4.3 wobei X eine in die Aminogruppe überführbare, stickstoffhaltige Gruppe, Y einen reaktionsfähigen, abspalter baren Rest bedeuten und R die unter Formel I anzeige bene Bedeutung hat, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels zu einer Verbindung der Formel IV, EMI4.4 in welcher R und X die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt,

die Gruppe X des Reaktionsproduktes in die freie Aminogruppe unwandelt und gewünschten falls die erhaltene Verbindung der Formel I mit einer anorganischen oder organischen Base in ein Salz überführt.