CH454866A

CH454866A - Process for the preparation of new thiazocine derivatives

Info

Publication number: CH454866A
Application number: CH1315465A
Authority: CH
Inventors: Walter Dr Schindler; Erich Dr Schmid
Original assignee: Geigy Ag J R
Priority date: 1965-09-23
Filing date: 1965-09-23
Publication date: 1968-04-30

Description

  

  
 



  Verfahren zur Herstellung von neuen Thiazocinderivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen   TIiinzocinderivaten    mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.



   Thiazocinderivate der Formel I,
EMI1.1     
 in weicher A eine unverzweigte oder verzweigte Alkylen gruppe von 2-5   Kohlenstoffatomen,    R1 eine niedere Alkylgruppe,   Wasserstoff    oder eine niedere   Alkylgruppe    oder NR1(R2) gegebenenfalls mit der Iminogruppe, einer nie deren   Alkylimino-,      Hydroxyalkylimino-oder   
Alkanoyloxyalkyliminogruppe als Ringglied einen gesättigten heterocyclischen Rest von 5-7
Ringgliedern bedeutet, sind bisher nicht   bekanntgeworden.   



   Wie nun gefunden wurde, besitzen solche Verbindung gen und ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren bei peroraler, rektaler und parenteraler Verabreichung wertvolle zentrale und periphere pharmakologische Eigenschaften. Diese pharmakologischen Eigenschaften charakterisieren   die    neuen   Verbindungen    als geeignet zur Behandlung von Neurosen und Geisteskrankheiten. Sie können gewünschtenfalls auch mit anderen Pharamaka kombiniert werden.



   In den Verbindungen der Formel I kann A z. B. die Äthylen-,   Propylen¯,      Trimethylen-,      1-Methyl-trimeth-      ylen-, 2-Methyl-trimethylen-, l-Athyl-trimethylen-    2-Äthyl-trimethylen-, Tetramethylen-, 2-Methyl-tetramethylen- und 3-Methyl-tetramethylengruppe sein. Ferner sind R1 und R2 als niedere Alkylgruppen beispielsweise die   Methyl-,      Athyl-,    Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek.Butyl- und die   tert.Butyigruppe    und   NR (R2)    als   heterocyclischer    Rest z.

   B. der   l-Pyrroli-    dinyl-, Piperidinio-, Hexahydro-1H-azepin-1-yl-, 1 Piperazinyl-, 4-Methyl-1-piperazinyl-, 4-(2-Hydroxy äthyl)-1-piperazinyl-, 4-(2-Acetoxy-äthyl)-1-piperazinyl-, Hexhydro-1H-1,4-diazepin-1-yl-, 4-Mcthyl-hexahydro1H-1,4-diazepin-1-yl- oder der 4-(2-Hydroxy-äthyl)hexahydro-1H-1,4-diazepin-1-yl-rest.



   Erfindungsgemäss stellt man die Verbindungen, der Formel I her, indem man eine Verbindung der Formel II,
EMI1.2     
 mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der Formel III,
EMI1.3     
 in welcher A,   Rl,    R2 und   NR (R2)    die unter Formel   l    angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines basischen   Kondeensationsmittels    umsetzt, und gewünschtenalls die erhltene Verbindung mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt.



   Als Kondensationsmittel eignen sich insbesondere Natriumamid, Kaliumamid, Lithiumamid, Natrium, Kalium, Lithium, Butyllithium, Phenyllithium, Natriumtert.butylat, Natriumhydrid oder Lithiumhydrid. Die Umsetzung, bei der eine Reaktionstemperatur von ca.



  50-250  eingehalten wird, kann in An- oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels vorgenommen werden.



  Geeignete organische   Lösungsmittel    sind beispielsweise   Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol,   Cumol,    Tetralin, oder aliphatische Carbonsäureamide, wie Di  methyhformamid.   



   Der Ausgangsstoff der Formel II kann z. B. hergestellt werden, indem man von dem in   Ider    Literatur be  schriebenen Dibenzo[b,Üthiepin-1 0(11 lH)-onWoxim (vgl.   



  Dissertation L. Mirwald,   Universität    des Saarlandes [1961]) ausgeht und dieses mit Polyphosphorsäure zu dem 5H-Dibenzol[b,g][1,4]thiazocin-6(7H)-on umlagert, dessen Carbonylgruppe man mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert.



   Als reaktionsfähige Ester einer Verbindung der Formel III kommen die Halogenide, wie die Bromide, Jodide und insbesondere die Chloride, in Betracht. Ferner können Sulfonsäureester, wie z. B. Methansulfonsäureester oder   p-Toluolsulfonsäureester,    eingesetzt werden.



   Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formel I werden anschliessend gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt.



  Beispielsweise versetzt man eine Lösung einer Verbindung der Formel I in einem organischen Lösungsmittel mit der als Salzkomponente gewünschten Säure oder mit einer Lösung derselben. Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung organische Lösungsmittel, in denen das entstehende Salz schwer löslich ist, damit es durch Filtration abgetrennt werden kann. Solche Lösungsmittel sind z. B. Methanol,   Methanol/Äther    oder   AthanoVAther.   



   Zur Verwendung als Arzneistoffe können anstelle freier Basen nicht-toxische   Säureadditionssalze    eingesetzt werden, d. h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage   kommenden    Dosierungen pharmazeutisch annehmbar sind. Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit Verbindungen der Formel I können z.

   B. die Chlorwasserstoffsäure,   Bromwasserstoffsäure,    Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure,   Athan-    sulfonsäure, ss-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Milchsäure, Oxalsäure,   Bernsteinsäure,    Fumarsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure   verwendet    werden.



   Die neuen Wirkstoffe werden, wie weiter vorne erwähnt, peroral, rektal und parenteral verabreicht. Die täglichen Dosen der freien Basen oder von nicht-toxischen Salzen derselben bewegen sich zwischen 10 und 800 mg für erwachsene Patienten. Geeignete Dosenein  heltsformen,    wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 5-50 mg eines erfindungsgemässen Wirkstoffs oder eines nicht-toxischen Salzes desselben. Ferner kommt auch die Anwendung entsprechender Mengen von   nicht-einzeldosierben    Applikationsformen, wie Sirups, Sprays, Aerosole, Salben oder Puder, in Betracht.



     Doseneiinheitsformen    für die perorale Anwendung enthalten als Wirkstoff vorzugsweise zwischen 1-90 % einer Verbindung der Formel I oder eines nicht-toxischen Salzes einer solchen.



   Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff z. B. mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner   Lariinaria-    pulver oder Citruspulpenpulver; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie   Magnesium- oder      Calciumstearat    oder Polyäthylenglykolen (Carbowaxen) von geeigneten Molekulargewichten zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen. Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zukkerlösungen, welche z.

   B. noch arabischen   Gummi    Talk   und/oder    Titandioxyd enthalten können, oder mit einem in   leichtilüchtigen    organischen Lösungsmitteln oder Lö  sungsniittelgeniischen    gelösten Lack. Diesen   Überzügen    können Farbstoffe zugefügt werden. z. B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.



   Als   Doseneinheitsformen    für die rektale Anwendung kommen z. B. Suppositorien, welche aus einer   Kombination    eines Wirkstoffes oder eines geeigneten Salzes desselben mit einer Neutralfettgrundlage bestehen, oder auch Gelatine-Rektalkapseln, welche eine Kombination des Wirkstoffes oder eines geeigneten Salzes desselben mit Polyäthylenglykolen (Carbowaxen) von geeignetem Molekulargewicht enthalten, in Betracht.



   Ampullen zur parenteralen, insbesondere intramus  kulären    Verabreichung enthalten vorzugsweise ein wasserlösliches Salz eines Wirkstoffes in einer Konzentration von vorzugsweise 0,5-5 %, gegebenenfalls zusammen mit geeigneten Stabilisierungsmitteln und Puffersubstanzen, in wässeriger Lösung.



   Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von Tabletten und Dragees näher erläutern: a) 250 g 5-(3-Dimethylamino-propyl)-5H-6,7-dihydro-dibenzo[b,g][1,4]thiazocin werden mit 175,80 g Lactose und 169,70 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen Lösung von 10 g Stearinsäure befeuchtet und durch   ein    Sieb granuliert.

   Nach   dem    Trocknen mischt man 160 g Kartoffelstärke, 200 g Talk, 2,50 g Magnesiumstearat und 32 g kolloidales Siliciumdioxyd zu und presst die Mischung zu 10 000 Tabletten von je 10 mg Gewicht und 25 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit   Teilkerben    zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können. b) Aus 250 g 5-(2-Methylamino-äthyl)-6,7-dihydro- 5H-dibenzo[b,g][1,4]thiazocin, 175,90 g Lactose und der alkoholischen Lösung von 10 g Stearinsäure stellt man ein Granulat her, das man nach dem Trocknen mit 56,60 g kolloidalem Siliciumdioxyd, 165 g Talk, 20 g Kartoffelstärke und 2,50 g Magnesiumstearat mischt und zu 10000   Dragee-Kernen    presst. Diese werden anschliessend mit einem konzentrierten Sirup aus 502,28 g krist.

   Saccharose, 6 g Schellack, 10 g arabischem Gummi, 0,22 g Farbstoff und 1,5 g Titandioxyd überzogen und getrocknet. Die erhaltenen Dragees wiegen je 120 mg und enthalten je 25 mg Wirkstoff.



   Die   nachfolgenden    Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel 1 a) Zu einer Lösung von 12,0 g   6,7-Dihydro-5H-di-    benzo[b,f]   [1,4jthiazocin    in 70 ml abs. Toluol fügt man eine Suspension von 2,8 g Natriumamid in 8,4 ml abs.



  Toluol. Das Reaktionsgemisch wird auf 95  erwärmt, eine halbe Stunde bei dieser Temperatur gehalten, auf   60     abgekühlt und tropfenweise mit 7,0 g frisch destilliertem   2-Dimethylamino-äthylchlond    versetzt. Die er  halben    Suspension wird 3   Stunden    unter Rückfluss gekocht, auf 200 abgekühlt und mit 2-n Salzsäure extrahiert. Man   stellt    die erhaltene saure Lösung mit konz.



     Natroniauge      alkalisch,    extrahiert die freigesetzte Base mit Ather, trocknet die Atherlösung über Natriumhydroxyd und dampft die ätherische Lösung ein. Man destil  liert den Rückstand im Hochvakuum. Das 5-(2-Dimethylaminoäthyl)-6,7-dihydro-5H-dibenzo [b,g] [1,4] thiazocin siedet bei 144-147 /0,005 Torr.

   Die freie Base wird mit abs. äthanolischer Salzsäure in das Hydrochlorid übergeführt, Smp.   175-177, 5 .    b) Die Ausgangssubstanz, das 6,7-Dihydro-5H-di-   benzo[b,g]    [1,4]thiazocin, wird wie folgt hergestellt:
Man erhitzt 160 g Dibenzo[b,f]thiepin-10(11H)-on0 oxim vom Smp.   139-142",    das fein pulverisiert ist, unter gutem Durchmischen mit 1250 g Polyphosphorsäure während 30 Minuten auf   95-103 .    Dann lässt man das   Reaktionsgeriiisch    auf   40     abkühlen und gibt die viskose Masse in Wasser, wobei man eine Temperatur unter 60  einhält, indem man kühlt. Man verrührt die Suspension gut, saugt den Niederschlag ab und wäscht ihn mit Wasser neutral.

   Das Rohprodukt wird aus Dioxan umkristallisiert, wonach das erhaltene   5H-Dibenzo[b,g] [1 ,4]thia-    zocin-6(7H)-on bei   253-256     schmilzt. c) Man löst 35,0 g der nach Beispiel 1b) erhaltenen Verbindung in 1,600 Liter warmem abs.   Tetrahydro-    furan, tropft diese Lösung innerhalb einer Stunde zu einer Suspension von   14,5    g Lithiumaluminiumhydrid in 150 ml abs. Tetrahydrofuran und kocht das Reaktionsgemisch 3 Stunden unter Rückfiuss. Dann lässt man es auf 200 abkühlen, tropft langsam 25 ml Wasser hinzu, nutscht den entstandenen Niederschlag ab und wäscht mit Tetrahydrofuran nach. Dann destilliert man das Tetrahydrofuran ab und destilliert den Rückstand im Hochvakuum. Das reine 6, 7-Dihydro-5H-dibenzo[b,g]- [1,4]thiazocin siedet bei 136-139 /0,005 Torr.



   Beispiel 2
Analog Beispiel la) erhält man folgende Verbin  dingen:    a) mit   3-Dimethylamino-propylchlorid    das 5-(3-Dimethylaminopropyl)-6,7-dihydro-5H-dibenzo[b,g][1,4]thiazocin, Kp. 153 /0,002 Torr, und b) mit 1-(2-Chlor-äthyl)-pyrrolidin das 5-(2-(1-Pyrrolidinyl)-äthyl]-6,7-dihydro-5H-dibenzo [b,g] [1,4] thiazocin, Kp. 179 /0,01 Torr.   



  
 



  Process for the preparation of new thiazocine derivatives
The invention relates to a process for the preparation of new Tiinzocine derivatives with valuable pharmacological properties.



   Thiazocine derivatives of the formula I,
EMI1.1
 in which A is an unbranched or branched alkylene group of 2-5 carbon atoms, R1 is a lower alkyl group, hydrogen or a lower alkyl group or NR1 (R2) optionally with the imino group, one of which is never alkylimino, hydroxyalkylimino or
Alkanoyloxyalkylimino group as ring member is a saturated heterocyclic radical of 5-7
Ring members means, have not yet become known.



   As has now been found, such compounds and their addition salts with inorganic or organic acids have valuable central and peripheral pharmacological properties when administered perorally, rectally and parenterally. These pharmacological properties characterize the new compounds as suitable for the treatment of neuroses and mental diseases. If desired, they can also be combined with other pharamaka.



   In the compounds of formula I, A can e.g. B. the ethylene, propylene, trimethylene, 1-methyl-trimethylene, 2-methyl-trimethylene, l-ethyl-trimethylene, 2-ethyl-trimethylene, tetramethylene, 2-methyl-tetramethylene and 3-methyl-tetramethylene group. Furthermore, R1 and R2 as lower alkyl groups are, for example, the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec.butyl and tert.butyl groups and NR (R2) as a heterocyclic radical e.g.

   B. l-pyrrolidinyl, piperidinio, hexahydro-1H-azepin-1-yl, 1-piperazinyl, 4-methyl-1-piperazinyl, 4- (2-hydroxyethyl) -1-piperazinyl , 4- (2-acetoxy-ethyl) -1-piperazinyl-, hexhydro-1H-1,4-diazepin-1-yl-, 4-methyl-hexahydro1H-1,4-diazepin-1-yl- or the 4th - (2-Hydroxy-ethyl) hexahydro-1H-1,4-diazepin-1-yl radical.



   According to the invention, the compounds of the formula I are prepared by adding a compound of the formula II,
EMI1.2
 with a reactive ester of a compound of the formula III,
EMI1.3
 in which A, Rl, R2 and NR (R2) have the meaning given under formula I, are reacted in the presence of a basic condensation agent, and if desired, the compound obtained is converted into a salt with an inorganic or organic acid.



   Sodium amide, potassium amide, lithium amide, sodium, potassium, lithium, butyllithium, phenyllithium, sodium tert-butoxide, sodium hydride or lithium hydride are particularly suitable as condensing agents. The implementation, in which a reaction temperature of approx.



  50-250 is observed, can be carried out in the presence or absence of an inert solvent.



  Suitable organic solvents are, for example, hydrocarbons, such as benzene, toluene, xylene, cumene, tetralin, or aliphatic carboxamides, such as dimethylformamide.



   The starting material of formula II can, for. B. be prepared by using the dibenzo [b, Üthiepin-10 (11 lH) -onWoxim (cf.



  Dissertation L. Mirwald, Universität des Saarlandes [1961]) and this rearranged with polyphosphoric acid to form 5H-dibenzene [b, g] [1,4] thiazocin-6 (7H) -one, the carbonyl group of which is reduced with lithium aluminum hydride.



   Suitable reactive esters of a compound of the formula III are the halides, such as the bromides, iodides and, in particular, the chlorides. Furthermore, sulfonic acid esters, such as. B. methanesulfonic acid ester or p-toluenesulfonic acid ester can be used.



   The compounds of the formula I obtained by the process according to the invention are then, if desired, converted into their addition salts with inorganic and organic acids in the customary manner.



  For example, a solution of a compound of the formula I in an organic solvent is mixed with the acid desired as the salt component or with a solution thereof. For the reaction, preference is given to choosing organic solvents in which the salt formed is sparingly soluble so that it can be separated off by filtration. Such solvents are e.g. B. methanol, methanol / ether or AthanoVAther.



   For use as medicinal substances, non-toxic acid addition salts can be used instead of free bases; H. Salts with acids whose anions are pharmaceutically acceptable at the dosages in question. It is also advantageous if the salts to be used as medicinal substances are readily crystallizable and have little or no hygroscopic properties. For salt formation with compounds of formula I, for.

   B. hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, β-hydroxyethanesulfonic acid, acetic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, lactic acid, oxalic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, benzoic acid, salicylic acid, phenyl acetic acid, and mandelic acid .



   As mentioned above, the new active ingredients are administered orally, rectally and parenterally. The daily doses of the free bases or non-toxic salts thereof range between 10 and 800 mg for adult patients. Suitable dosage forms, such as dragees, tablets, suppositories or ampoules, preferably contain 5-50 mg of an active ingredient according to the invention or a non-toxic salt thereof. Furthermore, the use of corresponding amounts of non-single-dose application forms, such as syrups, sprays, aerosols, ointments or powders, is also possible.



     Dosage unit forms for oral use preferably contain between 1-90% of a compound of the formula I or a non-toxic salt of such as active ingredient.



   To produce them, combining the active ingredient z. B. with solid, powdery carriers such as lactose, sucrose, sorbitol, mannitol; Starches, such as potato starch, corn starch or amylopectin, and also Lariinaria powder or citrus pulp powder; Cellulose derivatives or gelatin, optionally with the addition of lubricants such as magnesium or calcium stearate or polyethylene glycols (carbowaxene) of suitable molecular weights to form tablets or dragee cores. The latter is coated, for example, with concentrated sugar solutions, which z.

   B. can contain Arabic gum talc and / or titanium dioxide, or with a paint dissolved in volatile organic solvents or Lö sungsniittelgeniischen. Dyes can be added to these coatings. z. B. to identify different drug doses.



   As unit dosage forms for rectal use, for. B. suppositories, which consist of a combination of an active ingredient or a suitable salt thereof with a neutral fat base, or gelatin rectal capsules, which contain a combination of the active ingredient or a suitable salt thereof with polyethylene glycols (carbowaxene) of suitable molecular weight, into consideration.



   Ampoules for parenteral, in particular intramuscular, administration preferably contain a water-soluble salt of an active ingredient in a concentration of preferably 0.5-5%, optionally together with suitable stabilizers and buffer substances, in aqueous solution.



   The following instructions are intended to explain the production of tablets and coated tablets in more detail: a) 250 g of 5- (3-dimethylamino-propyl) -5H-6,7-dihydro-dibenzo [b, g] [1,4] thiazocin are added with 175 , 80 g of lactose and 169.70 g of potato starch mixed, the mixture moistened with an alcoholic solution of 10 g of stearic acid and granulated through a sieve.

   After drying, 160 g of potato starch, 200 g of talc, 2.50 g of magnesium stearate and 32 g of colloidal silicon dioxide are mixed and the mixture is pressed into 10,000 tablets each weighing 10 mg and containing 25 mg of active ingredient, with partial notches if desired for a finer adjustment of the Dosage can be provided. b) From 250 g of 5- (2-methylamino-ethyl) -6,7-dihydro-5H-dibenzo [b, g] [1,4] thiazocine, 175.90 g of lactose and the alcoholic solution of 10 g of stearic acid a granulate is produced which, after drying, is mixed with 56.60 g of colloidal silicon dioxide, 165 g of talc, 20 g of potato starch and 2.50 g of magnesium stearate and pressed to form 10,000 coated tablets. These are then crystallized with a concentrated syrup of 502.28 g.

   Sucrose, 6 g shellac, 10 g gum arabic, 0.22 g dye and 1.5 g titanium dioxide coated and dried. The coated tablets each weigh 120 mg and each contain 25 mg of active ingredient.



   The following examples explain the preparation of the new compounds of the formula I and of intermediates not previously described in more detail. The temperatures are given in degrees Celsius.



   Example 1 a) To a solution of 12.0 g of 6,7-dihydro-5H-dibenzo [b, f] [1,4jthiazocin in 70 ml of abs. Toluene is added to a suspension of 2.8 g of sodium amide in 8.4 ml of abs.



  Toluene. The reaction mixture is heated to 95, kept at this temperature for half an hour, cooled to 60, and 7.0 g of freshly distilled 2-dimethylamino-ethyl chloride are added dropwise. The half suspension is refluxed for 3 hours, cooled to 200 and extracted with 2N hydrochloric acid. The acidic solution obtained is made with conc.



     Sodium hydroxide is alkaline, the released base is extracted with ether, the ether solution is dried over sodium hydroxide and the ethereal solution is evaporated. The residue is distilled in a high vacuum. The 5- (2-dimethylaminoethyl) -6,7-dihydro-5H-dibenzo [b, g] [1,4] thiazocine boils at 144-147 / 0.005 Torr.

   The free base is with abs. Ethanolic hydrochloric acid converted into the hydrochloride, m.p. 175-177, 5. b) The starting substance, the 6,7-dihydro-5H-dibenzo [b, g] [1,4] thiazocine, is prepared as follows:
160 g of dibenzo [b, f] thiepin-10 (11H) -onO oxime of melting point 139-142 ", which is finely pulverized, are heated to 95-103 for 30 minutes while being thoroughly mixed with 1250 g of polyphosphoric acid cool the reaction mixture to 40 and pour the viscous mass into water while maintaining a temperature below 60. The suspension is stirred well, the precipitate is filtered off with suction and washed neutral with water.

   The crude product is recrystallized from dioxane, after which the 5H-dibenzo [b, g] [1,4] thiazocin-6 (7H) -one obtained melts at 253-256. c) 35.0 g of the compound obtained according to Example 1b) are dissolved in 1.600 liters of warm abs. Tetrahydrofuran, this solution is added dropwise within one hour to a suspension of 14.5 g of lithium aluminum hydride in 150 ml of abs. Tetrahydrofuran and the reaction mixture refluxed for 3 hours. It is then allowed to cool to 200, 25 ml of water are slowly added dropwise, the precipitate formed is filtered off with suction and washed with tetrahydrofuran. The tetrahydrofuran is then distilled off and the residue is distilled in a high vacuum. The pure 6, 7-dihydro-5H-dibenzo [b, g] - [1,4] thiazocine boils at 136-139 / 0.005 torr.



   Example 2
The following compounds are obtained analogously to Example la): a) 5- (3-dimethylaminopropyl) -6,7-dihydro-5H-dibenzo [b, g] [1,4] thiazocine with 3-dimethylaminopropyl chloride, bp. 153 / 0.002 Torr, and b) with 1- (2-chloro-ethyl) -pyrrolidine 5- (2- (1-pyrrolidinyl) -ethyl] -6,7-dihydro-5H-dibenzo [b, g] [ 1.4] thiazocin, b.p. 179 / 0.01 torr.

Claims

PATENT CLAIM Process for the preparation of new thiazocine derivatives of the formula I, EMI3.1 in which A is an unbranched or branched alkylene group of 2-5 carbon atoms, R1 is a lower alkyl group, R2 is hydrogen or a lower alkyl group or NR1 (R2) optionally with the imino group, one of its alkylimino, hydroxyalkylimino or Alkanoyloxyalkylimino group as ring member is a saturated heterocyclic radical of 5-7 Ring members means, as well as their addition salts with inorganic or organic acids, characterized in that a compound of the formula II EMI3.2 with a reactive ester of a compound of the formula III, EMI3.3 in which A, R ", R, and NR1 (R2) have the meaning given under formula I,

in the presence of a basic condensing agent and, if desired, converting the compound obtained into a salt with an inorganic or organic acid.