CH454866A - Verfahren zur Herstellung von neuen Thiazocinderivaten - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung von neuen Thiazocinderivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen   TIiinzocinderivaten    mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.



   Thiazocinderivate der Formel I,
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 in weicher A eine unverzweigte oder verzweigte Alkylen gruppe von 2-5   Kohlenstoffatomen,    R1 eine niedere Alkylgruppe,   Wasserstoff    oder eine niedere   Alkylgruppe    oder NR1(R2) gegebenenfalls mit der Iminogruppe, einer nie deren   Alkylimino-,      Hydroxyalkylimino-oder   
Alkanoyloxyalkyliminogruppe als Ringglied einen gesättigten heterocyclischen Rest von 5-7
Ringgliedern bedeutet, sind bisher nicht   bekanntgeworden.   



   Wie nun gefunden wurde, besitzen solche Verbindung gen und ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren bei peroraler, rektaler und parenteraler Verabreichung wertvolle zentrale und periphere pharmakologische Eigenschaften. Diese pharmakologischen Eigenschaften charakterisieren   die    neuen   Verbindungen    als geeignet zur Behandlung von Neurosen und Geisteskrankheiten. Sie können gewünschtenfalls auch mit anderen Pharamaka kombiniert werden.



   In den Verbindungen der Formel I kann A z. B. die Äthylen-,   Propylen¯,      Trimethylen-,      1-Methyl-trimeth-      ylen-, 2-Methyl-trimethylen-, l-Athyl-trimethylen-    2-Äthyl-trimethylen-, Tetramethylen-, 2-Methyl-tetramethylen- und 3-Methyl-tetramethylengruppe sein. Ferner sind R1 und R2 als niedere Alkylgruppen beispielsweise die   Methyl-,      Athyl-,    Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek.Butyl- und die   tert.Butyigruppe    und   NR (R2)    als   heterocyclischer    Rest z.

   B. der   l-Pyrroli-    dinyl-, Piperidinio-, Hexahydro-1H-azepin-1-yl-, 1 Piperazinyl-, 4-Methyl-1-piperazinyl-, 4-(2-Hydroxy äthyl)-1-piperazinyl-, 4-(2-Acetoxy-äthyl)-1-piperazinyl-, Hexhydro-1H-1,4-diazepin-1-yl-, 4-Mcthyl-hexahydro1H-1,4-diazepin-1-yl- oder der 4-(2-Hydroxy-äthyl)hexahydro-1H-1,4-diazepin-1-yl-rest.



   Erfindungsgemäss stellt man die Verbindungen, der Formel I her, indem man eine Verbindung der Formel II,
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 mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der Formel III,
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 in welcher A,   Rl,    R2 und   NR (R2)    die unter Formel   l    angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines basischen   Kondeensationsmittels    umsetzt, und gewünschtenalls die erhltene Verbindung mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt.



   Als Kondensationsmittel eignen sich insbesondere Natriumamid, Kaliumamid, Lithiumamid, Natrium, Kalium, Lithium, Butyllithium, Phenyllithium, Natriumtert.butylat, Natriumhydrid oder Lithiumhydrid. Die Umsetzung, bei der eine Reaktionstemperatur von ca.



  50-250  eingehalten wird, kann in An- oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels vorgenommen werden.



  Geeignete organische   Lösungsmittel    sind beispielsweise   Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol,   Cumol,    Tetralin, oder aliphatische Carbonsäureamide, wie Di  methyhformamid.   



   Der Ausgangsstoff der Formel II kann z. B. hergestellt werden, indem man von dem in   Ider    Literatur be  schriebenen Dibenzo[b,Üthiepin-1 0(11 lH)-onWoxim (vgl.   



  Dissertation L. Mirwald,   Universität    des Saarlandes [1961]) ausgeht und dieses mit Polyphosphorsäure zu dem 5H-Dibenzol[b,g][1,4]thiazocin-6(7H)-on umlagert, dessen Carbonylgruppe man mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert.



   Als reaktionsfähige Ester einer Verbindung der Formel III kommen die Halogenide, wie die Bromide, Jodide und insbesondere die Chloride, in Betracht. Ferner können Sulfonsäureester, wie z. B. Methansulfonsäureester oder   p-Toluolsulfonsäureester,    eingesetzt werden.



   Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formel I werden anschliessend gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt.



  Beispielsweise versetzt man eine Lösung einer Verbindung der Formel I in einem organischen Lösungsmittel mit der als Salzkomponente gewünschten Säure oder mit einer Lösung derselben. Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung organische Lösungsmittel, in denen das entstehende Salz schwer löslich ist, damit es durch Filtration abgetrennt werden kann. Solche Lösungsmittel sind z. B. Methanol,   Methanol/Äther    oder   AthanoVAther.   



   Zur Verwendung als Arzneistoffe können anstelle freier Basen nicht-toxische   Säureadditionssalze    eingesetzt werden, d. h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage   kommenden    Dosierungen pharmazeutisch annehmbar sind. Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit Verbindungen der Formel I können z.

   B. die Chlorwasserstoffsäure,   Bromwasserstoffsäure,    Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure,   Athan-    sulfonsäure, ss-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Milchsäure, Oxalsäure,   Bernsteinsäure,    Fumarsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure   verwendet    werden.



   Die neuen Wirkstoffe werden, wie weiter vorne erwähnt, peroral, rektal und parenteral verabreicht. Die täglichen Dosen der freien Basen oder von nicht-toxischen Salzen derselben bewegen sich zwischen 10 und 800 mg für erwachsene Patienten. Geeignete Dosenein  heltsformen,    wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 5-50 mg eines erfindungsgemässen Wirkstoffs oder eines nicht-toxischen Salzes desselben. Ferner kommt auch die Anwendung entsprechender Mengen von   nicht-einzeldosierben    Applikationsformen, wie Sirups, Sprays, Aerosole, Salben oder Puder, in Betracht.



     Doseneiinheitsformen    für die perorale Anwendung enthalten als Wirkstoff vorzugsweise zwischen 1-90 % einer Verbindung der Formel I oder eines nicht-toxischen Salzes einer solchen.



   Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff z. B. mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner   Lariinaria-    pulver oder Citruspulpenpulver; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie   Magnesium- oder      Calciumstearat    oder Polyäthylenglykolen (Carbowaxen) von geeigneten Molekulargewichten zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen. Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zukkerlösungen, welche z.

   B. noch arabischen   Gummi    Talk   und/oder    Titandioxyd enthalten können, oder mit einem in   leichtilüchtigen    organischen Lösungsmitteln oder Lö  sungsniittelgeniischen    gelösten Lack. Diesen   Überzügen    können Farbstoffe zugefügt werden. z. B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.



   Als   Doseneinheitsformen    für die rektale Anwendung kommen z. B. Suppositorien, welche aus einer   Kombination    eines Wirkstoffes oder eines geeigneten Salzes desselben mit einer Neutralfettgrundlage bestehen, oder auch Gelatine-Rektalkapseln, welche eine Kombination des Wirkstoffes oder eines geeigneten Salzes desselben mit Polyäthylenglykolen (Carbowaxen) von geeignetem Molekulargewicht enthalten, in Betracht.



   Ampullen zur parenteralen, insbesondere intramus  kulären    Verabreichung enthalten vorzugsweise ein wasserlösliches Salz eines Wirkstoffes in einer Konzentration von vorzugsweise 0,5-5 %, gegebenenfalls zusammen mit geeigneten Stabilisierungsmitteln und Puffersubstanzen, in wässeriger Lösung.



   Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von Tabletten und Dragees näher erläutern: a) 250 g 5-(3-Dimethylamino-propyl)-5H-6,7-dihydro-dibenzo[b,g][1,4]thiazocin werden mit 175,80 g Lactose und 169,70 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen Lösung von 10 g Stearinsäure befeuchtet und durch   ein    Sieb granuliert.

   Nach   dem    Trocknen mischt man 160 g Kartoffelstärke, 200 g Talk, 2,50 g Magnesiumstearat und 32 g kolloidales Siliciumdioxyd zu und presst die Mischung zu 10 000 Tabletten von je 10 mg Gewicht und 25 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit   Teilkerben    zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können. b) Aus 250 g 5-(2-Methylamino-äthyl)-6,7-dihydro- 5H-dibenzo[b,g][1,4]thiazocin, 175,90 g Lactose und der alkoholischen Lösung von 10 g Stearinsäure stellt man ein Granulat her, das man nach dem Trocknen mit 56,60 g kolloidalem Siliciumdioxyd, 165 g Talk, 20 g Kartoffelstärke und 2,50 g Magnesiumstearat mischt und zu 10000   Dragee-Kernen    presst. Diese werden anschliessend mit einem konzentrierten Sirup aus 502,28 g krist.

   Saccharose, 6 g Schellack, 10 g arabischem Gummi, 0,22 g Farbstoff und 1,5 g Titandioxyd überzogen und getrocknet. Die erhaltenen Dragees wiegen je 120 mg und enthalten je 25 mg Wirkstoff.



   Die   nachfolgenden    Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel 1 a) Zu einer Lösung von 12,0 g   6,7-Dihydro-5H-di-    benzo[b,f]   [1,4jthiazocin    in 70 ml abs. Toluol fügt man eine Suspension von 2,8 g Natriumamid in 8,4 ml abs.



  Toluol. Das Reaktionsgemisch wird auf 95  erwärmt, eine halbe Stunde bei dieser Temperatur gehalten, auf   60     abgekühlt und tropfenweise mit 7,0 g frisch destilliertem   2-Dimethylamino-äthylchlond    versetzt. Die er  halben    Suspension wird 3   Stunden    unter Rückfluss gekocht, auf 200 abgekühlt und mit 2-n Salzsäure extrahiert. Man   stellt    die erhaltene saure Lösung mit konz.



     Natroniauge      alkalisch,    extrahiert die freigesetzte Base mit Ather, trocknet die Atherlösung über Natriumhydroxyd und dampft die ätherische Lösung ein. Man destil  liert den Rückstand im Hochvakuum. Das 5-(2-Dimethylaminoäthyl)-6,7-dihydro-5H-dibenzo [b,g] [1,4] thiazocin siedet bei 144-147 /0,005 Torr.

   Die freie Base wird mit abs. äthanolischer Salzsäure in das Hydrochlorid übergeführt, Smp.   175-177, 5 .    b) Die Ausgangssubstanz, das 6,7-Dihydro-5H-di-   benzo[b,g]    [1,4]thiazocin, wird wie folgt hergestellt:
Man erhitzt 160 g Dibenzo[b,f]thiepin-10(11H)-on0 oxim vom Smp.   139-142",    das fein pulverisiert ist, unter gutem Durchmischen mit 1250 g Polyphosphorsäure während 30 Minuten auf   95-103 .    Dann lässt man das   Reaktionsgeriiisch    auf   40     abkühlen und gibt die viskose Masse in Wasser, wobei man eine Temperatur unter 60  einhält, indem man kühlt. Man verrührt die Suspension gut, saugt den Niederschlag ab und wäscht ihn mit Wasser neutral.

   Das Rohprodukt wird aus Dioxan umkristallisiert, wonach das erhaltene   5H-Dibenzo[b,g] [1 ,4]thia-    zocin-6(7H)-on bei   253-256     schmilzt. c) Man löst 35,0 g der nach Beispiel 1b) erhaltenen Verbindung in 1,600 Liter warmem abs.   Tetrahydro-    furan, tropft diese Lösung innerhalb einer Stunde zu einer Suspension von   14,5    g Lithiumaluminiumhydrid in 150 ml abs. Tetrahydrofuran und kocht das Reaktionsgemisch 3 Stunden unter Rückfiuss. Dann lässt man es auf 200 abkühlen, tropft langsam 25 ml Wasser hinzu, nutscht den entstandenen Niederschlag ab und wäscht mit Tetrahydrofuran nach. Dann destilliert man das Tetrahydrofuran ab und destilliert den Rückstand im Hochvakuum. Das reine 6, 7-Dihydro-5H-dibenzo[b,g]- [1,4]thiazocin siedet bei 136-139 /0,005 Torr.



   Beispiel 2
Analog Beispiel la) erhält man folgende Verbin  dingen:    a) mit   3-Dimethylamino-propylchlorid    das 5-(3-Dimethylaminopropyl)-6,7-dihydro-5H-dibenzo[b,g][1,4]thiazocin, Kp. 153 /0,002 Torr, und b) mit 1-(2-Chlor-äthyl)-pyrrolidin das 5-(2-(1-Pyrrolidinyl)-äthyl]-6,7-dihydro-5H-dibenzo [b,g] [1,4] thiazocin, Kp. 179 /0,01 Torr.   

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Thiazocinderivaten der Formel I, EMI3.1 in welcher A eine unverzweigte oder verzweigte Alkylen gruppe von 2-5 Kohlenstoffatomen, R1 eine niedere Alkylgruppe, R2 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe oder NR1(R2) gegebenenfalls mit der Iminogruppe, einer nie deren Alkylimino-, Hydroxyalkylimino- oder Alkanoyloxyalkyliminogruppe als Ringglied einen gesättigten heterocyclischen Rest von 5-7 Ringgliedern bedeutet, sowie ihren Additionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II EMI3.2 mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der Formel III, EMI3.3 in welcher A, R", R, und NR1(R2) die unter Formel I angegebene Bedeutung haben,

   in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels umsetzt und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt.