CH454898A - Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Verbindungen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Verbindungen

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CH454898A
CH454898A CH1571063A CH1571063A CH454898A CH 454898 A CH454898 A CH 454898A CH 1571063 A CH1571063 A CH 1571063A CH 1571063 A CH1571063 A CH 1571063A CH 454898 A CH454898 A CH 454898A
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benzo
cyclohepta
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chloro
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CH1571063A
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Ernst Dr Jucker
Anton Dr Ebnoether
Jean-Michel Dr Bastian
Erwin Dr Rissi
Andre Dr Stoll
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Sandoz Ag
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Description


  Verfahren     zur    Herstellung von neuen     heterocyclischen    Verbindungen         Die    vorliegende     Erfindung    betrifft ein Verfahren zur       Herstellung    von neuen     4H-Benzol[4,5]cyclohepta[1,2-b]-          thiophen-Derivaten    der     allgemeinen    Formel I  
EMI0001.0009     
    und ihren     Säureadditionssalzen,        worin        R1        für    eine nie  dere     Alkylgruppe    steht,

   Z die Gruppierung     -CH=CH-          oder        -CH,-CH.-    bedeutet und     R2    und     R,        Wasserstoff     oder einer der leiden Reste     R,    oder     R,    Halogen und der  andere Rest Wasserstoff sein     kann,    wobei, wenn beide  Reste     R2    und     R3    Wasserstoff bedeuten, Z die Gruppie  rung<B>-CH</B> =CH- bedeuten muss.  



       Erfindungsgemäss    gelangt man zu den     neuen    Ver  bindungen der     allgemeinen        Formel    I und ihren Säure  additonssaizen,     indem    man ein     4H-Benzo[4,5]cyclo-          hepta[1,2-b]thiophen-4-on    der     Formel        1I     
EMI0001.0035     
    worin     R2,        R3    und Z obige Bedeutung     besitzen,

          mit    einer       magnesiumorganischen        Halogen-Verbindung        der    allge  meinen Formel     IH     
EMI0001.0044     
    worin     R1    obige     Bedeutung    besitzt     und        Hal    für     Chlor,     Brom oder Jod steht, umsetzt, das Reaktionsprodukt  zum     4H-Benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-ol-Deri-          vat    der allgemeinen     Formel    IV  
EMI0001.0053     
         hydrolysiert,

      dieses anschliessend mit wasserabspalten  den Mitteln behandelt, und die erhaltenen Verbindungen  ,der     allgemeinen        Formel    I gegebenenfalls in     ihre    Säure  additionssalze überführt.  



  Das erfindungsgemässe     Verfahren    kann vorteilhafter  weise so ausgeführt werden, dass man     die    Lösung eines       4H-Benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b].thiophenr4-on-Derivates          in,    einem geeigneten wasserfreien     organischen        Lösungs-          mittel,        vorzugsweise        Diäthyläther        oder        Tetrahydrofuran,

       zu einer im gleichen     Lösungsmittel        bereiteten        magne-          siumorganischen        Halogen-Verbindung    der     allgemeinen     Formel     III        zutropfen    lässt und das Gemisch     zweckmässig     noch 30 bis 120 Min:.     rührt,    bzw.     erwärmt.     



  Als Ausgangsmaterialien der Formel     II    kommen       beispielsweise    in Betracht:       4H-Benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-on,          6-Chlor-    oder     7-Chlor-4H        benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]-          thiophen-4-on,          6-Chlor-    oder     7-Chlor-9,10-clihydro-4H-benza[4,5]-          cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-on    oder  die entsprechenden Brom- oder     Jod-Derivate.              Erfindungsgemäss        können:

      als     magnesiumorganische          Halogen-Verbindungen        (11I)    1     Methyl-,        1-Äthyl-    oder       1Isopropyl        piperidyl-(4)-magnesium-chlorid,        1-Methyl-,          1-Äthyl-    oder     1-Isopropyl-piperidyl-(4)-magnesium-          bromid,    1     Methyl-,        1-Äthyl-    oder     1-Isopropyl-piperidyl-          (4)        magnesium-jodid        verwendet    werden.

    



  Das     Reaktionsprodukt    wird     anschliessend    in der  Kälte     mit        wässeriger        Ammoniumchloridlösung        hydroly-          siert    und     mit    einem mit Wasser nicht     mischbaren    organi  schen Lösungsmittel,     vorzugsweise        Methylenchlorid,        Di-          äthyläther    oder     Benzol,        extrahiert.    Das als Zwischen  produkt erhaltene     4H-Benzo[4,5]cyclohepta[1,

  2-b]thio-          phen-4-ol-Derivat    der     allgemeinen        Formel        IV    wird durch  Kristallisation gereinigt und     gewünschtenfalls    mit an  organischen oder organischen Säuren in geeignete     Salze          übergeführt    oder direkt     weiterverarbeitet.     



  Aus dem     Verbindungen    der     allgemeinen        Formel        IV     können     dann    durch     Einwirkung        geeigneter        wasserabspal-          tender    Mittel     die    Verbindungen der     allgemeinen    Formel I  gewonnen werden.

   Als     wasserabspaltende    Mittel können  zum Beispiel     Mineralsäuren,    starke     organische    Säuren,       Essigsäureanhydrid,        Thionylchlorid    oder     Phosphoroxy-          chlorid    verwendet werden.  



  Die     überführung    der so erhaltenen     Verbindungen     der     allgemeinen    Formel I in ihre     S'äureadditionssalze          kann:    durch Behandlung mit     organischen    oder anorgani  schen Säuren in an sich bekannter Weise     ueschehen.        Be-          vorzup-te        Salze        sind    beispielsweise die     Hydrochloride,          Hydrobromide,    Phosphate,     Sulfate,    Acetate,     Malonate,          Fumarate,

          Maleinate,        Tartrate,        Malate,        Hexahydro-          benzoate    oder p     Toluolsulfonate.     



  Verbindungen der Formel I zeichnen sich bei gerin  ger     Toxizität        durch        wertvolle        pharmakodynamische          Eieenschaften,    insbesondere durch     histamin-    und     sero-          toninhemmende        Wirkungen    aus.

   Sie können deshalb zur       Therapie        allergischer    Erkrankungen und     infolge        ihrer          broncholyti_schen    und     antitussiven    Effekte auch zur Be  handlung es Asthma     bronchiale    und verschiedener Hu  stenformen: verwendet werden.

   Unabhängig vom Anti  histamineffekt     besitzt        insbesondere    das     6-Chlor-4-i[1-          methvl-piperidylen-    (4)]     -9,10-dihydro-4H-benzo        [4,51-          cyclohepta[1,2-b]thiophen    auch     ausgeprägte    sedative und       neuroleptische    Eigenschaften,

   die seine Verwendung bei  Angst und     Erregungszuständen        ermöglicht.        Die        Verbin-          dunrèn    werden     vorzugsweise    in Form     ihrer    physiologisch       verträglichen,        wasserlöslichen    Salze verabreicht.  



  4H     Benzof4,51cycloheptafl,2-b]thiophen-4-on,    seine  in 6- oder     7-Stellung    durch Halogen     substituierten    Deri  vate sowie auch die entsprechend     substituierten    9,10     Di-          hydro-Verbindungen    der     allgemeinen        Formel        1I    sind neu  und     können    nach folgendem Verfahren     hergestellt    wer  den:

         Man        erhitzt        o-Phthalid    oder ein in 5- oder     6-Stel-          lung    durch     ein;        Halogenatom        substituiertes        o-Phthalid     während     mehrerer    Stunden in     einem        indifferenten    orga  nischen Lösungsmittel,     vorzugsweise        Tetrachlorkohlen-          stoff,

      mit     N-Bromsuccinimiid    in     Gegenwart    katalytischer  Mengen     Dibenzoylperoxyd        und        erhitzt    das entstandene  3     Brom-phthalid    oder ein in 5- oder     6-Stellung    durch  Halogen     substituiertes    Derivat mit Wasser,

   wobei     o-          Phthalaldehydsäure    oder die entsprechende in 4- oder       5-Stellung        halogenierte        Phthalaldehydsäure        entsteht.        An-          schliessend        kondensiert    man die     gegebenenfalls        haloge-          nierte        Phthalaldehydsäure    in einem     geeigneten    wasser  freien organischen Lösungsmittel und in     Gegenwart    eines       alkalischen     <RTI  

   ID="0002.0168">   Kondensationsmittels        mit        2-Thenyl-diäthyl-          phosphonat,        reduziert        die    so     erhaltene        gegebenenfalls            halogenierte        2-[2-Thenyl-(2)-vinyl]-benzaesäure        resp.     ihre Halogen     Derivate    zur     2-[2-Thienyl-(2)-äthyl]-          benzoesäure        resp.    ihren Derivaten und unterwirft diese  einem     intramolekularen    Ringschluss, wobei     9,

  10-Di-          hydro-4H-benzoe[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-on          resp.    seine in 6- oder     7-Stellung    durch Halogen substi  tuierten Derivate erhalten werden.  



  Als     Reduktionsmittel    kann     beispielsweise        Natrium-          amalgam    in wässerigem     Alkohol,    als     Kondensationsmittel          für    den     Ringschluss        Polyphosphorsäure        verwendet    wer  den.  



  Sind als     Ausgangsmaterialien    der Formel     II    in     9,10-          Stellung    nicht     hydrierte        Verbindungen        erwünscht,    so  kann die Einführung .der Doppelbindung z.

   B. auf fol  gende Weise geschehen:  Das .oben erhaltene     9,10-Dihydro-4H-benzo[4,51-          cyclohepta[l,2-b].thiophen        4-on,    oder sein in 6- oder     7-          Stellung    durch     ein        Halogenatom        substituiertes    Derivat,  wird mit     N-Bromsuccinimid    in     abs.        Tetrachlorkohlenstoff     und in     Gegenwart        katalytischer        Mengen        I)ibenzoylper-          oxyd    erhitzt,

   und     anschliessend    :das entstandene     Reak-          tionsprodukt    mit einem     Trialkylamin        erhitzt.    Das ge  wünschte Ausgangsprodukt wird nach     bekannten    Metho  den isoliert und gereinigt.  



  In     -den    nachfolgenden Beispielen, welche die Aus  führung des     Verfahrens    erläutern, den Umfang der     Er-          findung    aber in keiner     Weise        einschränken   RTI ID="0002.0233" WI="10" HE="4" LX="1814" LY="1183">  sollen,    erfol  gen     alle        Temperaturangaben    in     Celsiusgraden    und sind       unkorrigiert.     



  <I>Beispiel 1</I>  a)     6-Chl:or-4,[1'-methyl-piperidyl-(4')]-9,10-dihydro-          4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-blthiophen-4-ol     1,1g mit Jod     aktiviertes    Magnesium wird mit 10     ccm          abs.        Tetrahydrofuran        überschichtet    und mit     einigen          Tropfen        Ä;

  thylenbromid        versetzt.    Nach     Einsetzen    der       Reaktion        lässt    man eine Lösung von 5,9 g     1-Methyl        4-          chlor-piperidin    in 10     ccm.        abs.        Tetrahydrofuran    so     zu-          tropfen,    dass das     Lösungsmittel    siedet,     und    erhitzt das  Gemisch     anschliessend    noch 1 Std.

   zum     Sieden.        Darauf          lässt    man     unter    Kühlen bei einer Temperatur von 20        während    15 Min. eine Lösung von 4,8 g     6-Chlor-9,10-          d'ihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,

  2-blthioph#en-4-on     in 10 ccm     abs.        Tetrahydrofuran        zutropfen    und rührt das       Gemisch    bei     Raumtemperatur    noch 90     Minuten.    Das       Reaktionsgemisch        wird    sodann     in.    300     ccm    einer wässe  rigen     Ammoniumchloridlösung    gegossen, 150     ccm        Meth-          ylenchlorid    zugesetzt,

   und das     ganze    durch hochgerei  nigte     Diatomeenerde        filtriert.    Nach     Abtrennen    der or  ganischen Phase     wird.        der    wässerige     Anteil    noch zwei  mal mit     Methylenchlorid    ausgeschüttelt, die     vercinvgten          Methylenchloridextrakte        mit    Wasser gewaschen, über       Magnesiumsulfat        getrocknet    und bei 15 mm     Hg    einge  dampft.

       Der        kristalline    Rückstand     liefert    nach     Umkri-          stallisieren    aus     Äthanol    das reine     6-Chlor-4-[1'-methyl-          piperidyl-(4')]        -9,10-#Ehydro-4.H-benzo[4,5]cyclohepta-          [1,2-b]thiophen-4.-ol    vom     Smp.    255-256 .

      b)     6-Chlor-4-[1'        methyl-piperidyliden        (4')]-9,10-          dihydro-4H        benzo[4,5]cyclohepta[1,2-blthiophen     4 g     6-Chlor-4-[1'-methyl-piperidyl-(4')]-9,10-dihy-          dro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-ol        wer-          den    in     einem        Gemisch    von, 70     ccm    Eisessig und 28     ccm          konz.        Salzsäure    während 1 Std.

   unter     Rückfluss        erhitzt.          Anschliessend    wird das     Reaktionsgemisch    bei 15 mm       Hg        eingedampft,    der     getrocknete    feste Rückstand in       Äthanol    gelöst, die     äthanolische    Lösung nach Behandeln      mit Tierkohle     mit        Isopropanol    versetzt,

   und     der        Äthanol          verdampft.    Das ausgefallene     Hydrochlorid    wird aus     abs.     Äthanol     kristallisiert.        S:mp.    285-287      (Zers.).     



  Das als     Ausgangsmaterial    verwendete     6-Chlor-9,10-          dihydro-4H-benzo[4,        5]-cyclohepta[        1,2-b]thiophen-        4-on     wird wie folgt     hergestellt:

            5-Ch#lor-phthalaldehyds'äure     Das Gemisch von 60 g     6-Chlorphthalid,    61,5 g       N-Bromsuccinimid    und 0,15 g     Benzoylperoxyd    in  4000 ccm wasserfreiem     Tetrachlarkohlenstoff    wird unter       Rühren    22 Std.     zum.    Sieden     erhitzt.    Man filtriert die  noch heisse Lösung ab und     dampft    das     Filtrat        bei    15 mm       Hg    ein.

   Das rohe 3     Brom-6-ohlorphthali@d    wird     anschlies-          send    mit 400 ccm     Wasser    während 8 Std. auf 100  er  hitzt und     die    Lösung durch     hochgereinigte        Diatomeen-          erde        filtriert.    Nach Abkühlen     filtriert    man die ausgefal  lene Säure ab, erhitzt die     Diatomeenerde    nochmals einige  Stunden     mit    der Mutterlauge zum Sieden,

   filtriert heiss  und dampft die Lösung     unter        vermindertem    Druck ein       wenig    ein, wobei noch eine weitere     Portion    Säure erhal  ten wird. Nach Trocknen im     Vakuum:    bei 90      schmilzt     die Säure bei 136-138 .  



       5-Chlor-2-,[2-thienyl-(2)-vinyl]henzoesäure     Zu einer Suspension von 45,6g     Natriummethylat    in  135     ccm        Dimethylformamid    lässt man 1 bis 2 ccm     einer          Lösung    von 70 g     5-Chlor-phthalaldehyds;äure    und 89 g       2-Thenyl-diäthylphosphat        in    135 ccm     Dimethylform-          amid        zutropfen,    wobei sich das     Gemisch        auf        35-40     er  wärmt.

   Dann     stellt    man den     Kolben    ins Eisbad und lässt  die ganze Lösung von     5,Chlor-phthalaldehydsäure    und       2-Thenyl-diäthylphosphonat    so rasch wie möglich so zu  tropfen, dass die     innere    Temperatur bei     35-40     bleibt.  Dann     rührt    man das     Reaktionsgemisch    bei Raumtempe  ratur noch 30 Minuten.

   Unter     gutem    Kühlen versetzt  man die     Reaktionslösung        bei    10-15  langsam mit  4300     ccm    Wasser und schüttelt d fiese wässerige     Lösung     mit 300     ccm        Benzol    aus. Die     wässerige    Lösung wird       dann    vorsichtig bei     10-15     mit 2 n Salzsäure auf ein       pH    von 3 bis 4 gestellt.

   Nach einigen Stunden wird     die     ausgefallene     Säure        abfiltriert    und getrocknet.     Smp.    152   bis 153  aus     Benzol.     



       5-Chlor-2-[2-thienyl-(2)-äthyl]-benzoesäure     18,8g     Natrium        werden    unter     wasserfreiem        Toluol          geschmolzen,    worauf man unter     öfterem        Schütteln    1250 g  reines     Quecksilber    so     zutropft,    dass das     Toluol    siedet.

    Dann     erhitzt    man das     Gemisch    unter Rühren auf 120   bis 140  und kühlt, sobald alles     Toluol        abdestilliert    ist,       auf    60  ab. Das homogene     Amalgam    übergiesst man mit  einer Lösung von 50 g     5-Chlor-2-[2-thienyl-(2)-vinyl]-          benzoesäure    in 350 ccm     95proz.    Äthanol und schüttelt  die Mischung     energisch    während 11/2 bis 2 Stunden. Dar  auf trennt man das Quecksilber ab, wäscht dreimal mit  Äthanol und verdünnt die vereinigten     äthanolischen    Lö  sungen mit 500 ccm Wasser.

   Die Lösung wird durch       hochgereinigte        Diatomeenerde        filtriert    und mit 2 n Salz  säure unter Rühren     und    Kühlen     langsam    auf     pH    1 ge  stellt. Nach einigen     Stunden        filtriert    man die ausgefallene  Säure ab und     kristallisiert    sie aus     Äthanol    um.     Smp.    134   bis 135 .  



       6-Chlor-9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta-          [1,2-b]thiophen-4-on     90 ccm     84proz.    Phosphorsäure und 126 g     Phosphor-          pentoxyd    werden     zuerst    bei 125-130  während 30 Min.         gerührt.    Dann werden bei dieser     Temperatur    30 g fein       pulverisierte        5-Chlor-2-[2-thienyl=(2)-äthyl]-benzoesäure     während 30 Min. eingetragen.

   Man rührt das Reaktions  gemisch noch 1 Std.     bei    125-130 , giesst es in 1500 ccm       Eiswasser,    filtriert die Lösung durch     hochgereinigte        Di-          atomeenerde    und     extrahiert    sie dreimal mit     Methylen-          chlorid.    Die organische     Phase        wird:

      mit 2 n     Natrium-          carbonatlösung,        dann    mit     Wasser        gewaschen,    über Ma  gnesiumsulfat getrocknet, das     Lösungsmittel    eingedampft  und der Rückstand im     Hochvakuum        destilliert,        wobei    das       6-Chlor-9,10-dhydmo-4H-benzo[4,5]cyclohepta[    1,2-b]     -          thiophen-4-on    bei 185-195 /0,

  1     mm        Hg    als Öl     übergeht     und     kristallisiert.        Smp.        107-108'    aus Äther.    <I>Beispiel 2</I>  a)     7-Chlor-4-i[1'-methyl-piperidyl-(4')]-9,10-dnhydro-          4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-ol     Die     Grignard-Verbindung,    hergestellt aus 6,14 g       1-Methyl-4-chlor-piperidin    und 1,1g mit Jod aktivier  tem Magnesium in 20 ccm     abs.        Tetrahydrofuran,

      wird       unter    Rühren bei     Raumtemperatur    tropfenweise mit der  Lösung von 4,97 g     7-Chlor-9,10=dihydro-4H-benzo-          [4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-on    in 15     ccm        abs.          Tetrahydrofuran        versetzt.    Nach anschliessendem Rühren  während 20 Min.

   bei 90  giesst man das Reaktions  gemisch     in    eine Lösung von 15 g     Ammoniumchlorid    in  100 ccm Wasser und     extrahiert    das     Reaktionsgemisch          mehrmals    mit     Chloroform.    Die über     Natriumsulfat    ge  trockneten Extrakte dampft man sodann zur Trockne ein  und kristallisiert den Rückstand aus     Methylenchlorid/          Methanol.        Smp.    228-230      (Zers.).     



  b)     7-Chlor-4-[1'        methyl-piperidyliden-(4')]-9,10-          dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen     4,6 g des nach a) erhaltenen     7-Chlor-4-[1'-methyl.-          piperidyl-(4)]        -9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta-          [1,2-b]thiophen        4-ols        werden    in einem Gemisch von  46 ccm     Eisessig        und    18,5 ccm     konz.        Salzsäure    gelöst und  während 1 Std.

       unter        Rückfluss    zum Sieden erhitzt.     An-          schliessend    dampft man das Reaktionsgemisch bei  15 mm     Hg    zur Trockne ein:,     nimmt    den Rückstand     in     2 n     Natronlauge    auf und extrahiert die     Lösung        mehrmals     mit     Methylenchlorid.    Die     vereinigten,

      mit     Wasser        neutral     gewaschenen und über     Natriumsulfat        getrockneten    Ex  trakte werden zur Trockne     verdampft,    und der kristal  line Rückstand aus     Äthanol        kristallisiert.    Das reine       7-Chlor-4-[1'-methyl-piperidyliden-(4)]-9,10-dihydro-          4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen        schmilzt    bei  148-150 .  



  Das alsRTI ID="0003.0218" WI="27" HE="4" LX="1272" LY="2026">  Ausgangsmaterial    verwendete     7-Chlor-9,10-          dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-on     wird wie folgt hergestellt.  



       3-Brom-5-chlor-phthalid     Das Gemisch von 72,5 g     5-Chlor-phthalid,    76,6g N  Bromsuccinimid und 0,25g     Dibenzoylperoxyd    wird in  4300 ccm     abs.        Tetrachlorkohlenstoff    unter Rühren wäh  rend 22 Std. zum Sieden erhitzt. Nach dem Erkalten des  Reaktionsgemisches     filtriert    man ab und dampft das Fil  trat unter     vermindertem    Druck bei 50  zur Trockne ein.

    Aus dem     kristallinen    Rückstand     erhält    man nach Um  kristallisation aus Aceton das reine 3     Brorn-5-chlor-          phthalid        vom        Smp.    108-110 .  



       4-Chlor-phthalaldehydsäure     59,1 g     3-Brom-5-chlor-phthalid    werden in 600 ccm  Wasser     suspendiert        und.    die     Suspension    unter gutem      Rühren während 8 Std. auf 100  erhitzt. Darauf     kühlt     man auf 0  ab,     filtriert    die     4-Chlor-phthalaldehydsäure     ab und wäscht sie mit eiskaltem Wasser neutral. Ohne  weitere Reinigung erhält man die reine     4-Chlor-phthal-          aldehydsäure    vom     Smp.    184-186 .  



       4-Chlor-2@[2        thienyl-(2)-vinyl]-benzoesäure     Die Suspension von trockenem     Natriummethylat,     hergestellt aus 10,4 g     Natrium    in 110 ccm     Dimethyl-          formamid,        wird.    unter gutem Rühren     tropfenweise    mit  der     Lösung    des     Gemisches    von 36,9 g     4-Chlor-phthal-          aldehydsäure    und 47,0 g     2-Thenyl-diäthylphosphonat     in 130 ccm     Dimethylformamid    versetzt.

   Die     Zutropf-          geschwindigkeit    wird so geregelt, dass die     Innentempe-          ratur    stets 35-45  beträgt.     Anschliessend        rührt    man  noch     während    15 Min. bei Raumtemperatur und giesst       dann    auf 6000     ccm        Wasser.    Die     alkalische        wässerige    Lö  sung wird     mit    verdünnter     Salzsäure    vorsichtig bis auf       pH    3 angesäuert.

   Man     filtriert    ,die ausgefallene Substanz  ab und erhält nach     Umkristallisation    des     Rohproduktes     aus     Äthanol    die     reine        4-Chlor-2-[2-thienyl-(2)-vinyl]-          benzoesäure    vom     Smp.    198-200 .

           4-Chlor-2-[2-thienyl-(2)-äthyl]-benzoesäure          Natriumamalgam,    hergestellt aus 7,0g Natrium und  520 g Quecksilber, wird bei 50  mit der     Suspension    von  18,5 g     4-Chlor        2-[2-thienyl-(2)-vinyl]-benzoesäure    in  350     ccm        95proz.    Äthanol auf einmal versetzt.

   Man     rührt     darauf während 3 Std. bei Raumtemperatur und     trennt          dann    die     äthanolische        Lösung    des Reaktionsproduktes  vom Quecksilber ab.     Man    dampft unter     vermindertem     Druck bei 60  zur     Trockne    ein und löst     dann,den    Rück  stand in 1000 ccm Wasser.

   Die Lösung wird     filtriert    und  das     Filtrat    mit     konz.        Salzsäure        angesäuert.    Man extra  hiert das     Reaktionsprodukt    mit Äther, trocknet die     Ex-          trakte    über     Natriumsulfat    und     dampft    das Lösungsmittel  unter     vermindertem        Druck    bei 30  ab.

   Der kristalline  Rückstand wird aus     ,Äthanol        umkristallisiert    und liefert  die reine     4-Chlor-2-[2-thienyl-(2)-äthyl]        benzoesäure     vom     Smp.    127-128 .  



       7-Chlor-9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta-          [1,2-b]thiophen-4-an     104 g     Phosphorpentoxyd    und 74 ccm     80proz.    Phos  phorsäure werden gemischt und das     Gemisch    unter Rüh  ren während 30 Min. auf 140      erhitzt.    Bei derselben  Temperatur gibt man darauf 25,7 g     4,Chlor-2-[2-thienyl-          (2)-äthyl]-benzoesäure    zu und     rührt    noch     während    wei  teren 3 Std.     bei    140 .

   Anschliessend wird das noch heisse       Reaktionsgemisch    in 1400     ccm    Wasser gegossen. Man       extrah#ert        mehrmals    mit Äther, trocknet die     vereinigten          Extrakte    über Natriumsulfat und dampft das Lösungs  mittel     unter    vermindertem     Druck    bei 30  ab.

   Der dick  flüssige     Rückstand    wird im     Heissluftbad    unter     stark    ver  mindertem     Druck        destilliert.        Sdp.    170-180 /0,1 mm     Hg.     Das Destillat wird     in    einem Gemisch von Äther und       Petroläther    zum Kristallisieren gebracht. Das     reine          7=Chlor        9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]-          thiophen-4-on    schmilzt bei 63-64 .  



  <I>Beispiel 3</I>  a)     7-Chlor-4-[1',methyl-piperidyl(4')]-4H-benzo[4,5]-          cyclohepta[1,2-bithiophen-4-ol     Analog 2a) erhält man aus 10,5 g     1-Methyl-4-chlor-          piperidin,    1,9 g     Magnes;um        und    8,8 g     7-Chlor-4H-          benzof4,51cyclohepta[1,2-b]th-ophen-4-on        in    210 ccm       abs.        Tetrahydrofuran    die     gewünschte    Verbindung.     Smp,     
EMI0004.0122     
  
    153-155  <SEP> aus <SEP> Aceton.
<tb>  



  b) <SEP> 7-Chlor-4-[1' <SEP> methyl <SEP> piperidyliden-(4')]-4H <SEP> benzo  [4,5] <SEP> cyclohepta[ <SEP> 1,2-b]thiophen
<tb>  Aus <SEP> 11,52 <SEP> g <SEP> der <SEP> nach <SEP> a) <SEP> erhaltenen <SEP> Verbindung <SEP> er  hält <SEP> man <SEP> durch <SEP> Erhitzen <SEP> in <SEP> 115 <SEP> ccm <SEP> Eisessig <SEP> und <SEP> 46 <SEP> ccm
<tb>  konz. <SEP> Salzsäure <SEP> die <SEP> gewünschte <SEP> Verbindung. <SEP> Smp. <SEP> 160 
<tb>  bis <SEP> 162  <SEP> aus <SEP> Äthanol.
<tb>  



  Das <SEP> als <SEP> Ausgangsmaterial <SEP> verwendete <SEP> 7-Chlor-4H  benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-on <SEP> wird <SEP> folgen  dermassen <SEP> erhalten: <SEP> Das <SEP> Gemisch <SEP> von <SEP> 24,8 <SEP> g <SEP> 7-Chlor  9,10-dihydro- <SEP> 4H- <SEP> benzo[4, <SEP> 5] <SEP> cyclohep@ta[ <SEP> 1,2-b]thiophen  4-on. <SEP> (Herstellung <SEP> am <SEP> Schluss <SEP> von;

   <SEP> Beispiel <SEP> 2 <SEP> beschrie  ben), <SEP> 17,8g <SEP> N <SEP> Bromsuccinimid <SEP> und <SEP> 50 <SEP> mg <SEP> Dibenzoyl  peroxyd <SEP> in <SEP> 2500 <SEP> ccm <SEP> abs. <SEP> Tetrachlorkohlenstoff <SEP> wird
<tb>  während <SEP> 22 <SEP> Std. <SEP> unter <SEP> Rühren <SEP> auf <SEP> 100  <SEP> erhitzt. <SEP> Man
<tb>  lässt <SEP> das <SEP> Reaktionsgemisch <SEP> erkalten, <SEP> filtriert <SEP> und <SEP> dampft
<tb>  das <SEP> Filtrat <SEP> unter <SEP> vermindertem <SEP> Druck <SEP> bei <SEP> 50  <SEP> zur
<tb>  Trockne <SEP> ein. <SEP> Der <SEP> Rückstand <SEP> wird <SEP> in <SEP> 250 <SEP> ceni <SEP> Triäthyl  amin <SEP> gelöst <SEP> und <SEP> die <SEP> Lösung <SEP> während <SEP> 2 <SEP> Std. <SEP> am <SEP> Rück  fluss <SEP> zum <SEP> Sieden <SEP> erhitzt.

   <SEP> Das <SEP> Reaktionsgemisch <SEP> wird
<tb>  darauf <SEP> unter <SEP> vermindertem <SEP> Druck <SEP> zur <SEP> Trockne <SEP> einge  dampft <SEP> und <SEP> der <SEP> Rückstand <SEP> in <SEP> 200 <SEP> ccm <SEP> 2 <SEP> n <SEP> Salzsäure
<tb>  aufgenommen. <SEP> Man <SEP> extrahiert <SEP> mehrmals <SEP> mit <SEP> Methylen  chlorid, <SEP> wäscht <SEP> die <SEP> vereinigten <SEP> Extrakte <SEP> m:t <SEP> Wasser <SEP> neu  tral <SEP> und <SEP> dampft <SEP> nach <SEP> Trocknen <SEP> über <SEP> Natriumsulfat <SEP> zur
<tb>  Trockne <SEP> ein:. <SEP> Zur <SEP> Reinigung <SEP> wird <SEP> das <SEP> Rohprodukt <SEP> zwei  mal <SEP> aus <SEP> Aceton <SEP> und <SEP> einmal <SEP> aus <SEP> Äthanol <SEP> umkristallisiert.
<tb>  Das <SEP> reine <SEP> 7-Chloz-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thio  phen-4-on <SEP> schmilzt <SEP> bei <SEP> 141-142 .
<tb>  



  <I>Beispiel <SEP> 4</I>
<tb>  a) <SEP> 4-[1'-Methylpiperidyl-(4')]-4H-benzo[4,5]cyclo  hepta[ <SEP> 1,2-b]thiophen-4-ol
<tb>  1,98g <SEP> mit <SEP> Jod <SEP> aktiviertes <SEP> Magnesium <SEP> werden <SEP> mit
<tb>  15 <SEP> ccm <SEP> Tetrahydrofuran <SEP> überschichtet <SEP> und, <SEP> mit <SEP> einigen
<tb>  Tropfen <SEP> Äthylenbromid <SEP> versetzt. <SEP> Nach <SEP> Einsetzen <SEP> der
<tb>  Reaktion <SEP> lässt <SEP> man <SEP> eine <SEP> Lösung <SEP> von <SEP> 10,0 <SEP> g <SEP> 1-Methyl  4-chlor-pipeTidin <SEP> in;

   <SEP> 10 <SEP> ccm <SEP> Tetrahydrofuran <SEP> so <SEP> zutrop  fen, <SEP> dass <SEP> das <SEP> Lösungsmittel <SEP> siedet, <SEP> und <SEP> erhitzt <SEP> das <SEP> Ge  misch <SEP> anschliessend <SEP> noch <SEP> 1 <SEP> Std. <SEP> zum <SEP> Sieden.. <SEP> Anschlies  send <SEP> lässt <SEP> man <SEP> unter <SEP> Kühlen <SEP> bei <SEP> <B>15-200</B> <SEP> innert <SEP> 20 <SEP> Min.
<tb>  eine <SEP> Lösung <SEP> von <SEP> 9,0 <SEP> g <SEP> 4H-Benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]  thi.ophen:-4-on <SEP> in:

   <SEP> 20 <SEP> ccm <SEP> abs. <SEP> Tetrahydrofuran <SEP> zutrop  fen <SEP> und <SEP> rührt <SEP> das <SEP> Reaktionsgemisch <SEP> 30 <SEP> Min. <SEP> bei <SEP> Raum  temperatur <SEP> und <SEP> dann <SEP> noch <SEP> 2 <SEP> Std. <SEP> bei <SEP> Rückflusstempera  tur. <SEP> Nach <SEP> Abkühlen <SEP> wird <SEP> das <SEP> Reaktionsgemisch <SEP> in
<tb>  600 <SEP> ccm <SEP> 20#proz. <SEP> wässrige <SEP> Ammoniumchloridlösung <SEP> ge  gossen, <SEP> 250 <SEP> ccm <SEP> Methylenehlorid <SEP> zugesetzt <SEP> und <SEP> das
<tb>  ganze <SEP> .durch <SEP> hochgereinigte <SEP> Ditaomeenerd'e <SEP> filtriert.

   <SEP> Nach
<tb>  Abtrennender <SEP> organischen <SEP> Phase <SEP> wird <SEP> der <SEP> wässerige <SEP> An  teil <SEP> noch <SEP> zweimal <SEP> mit <SEP> Methylenchlorid <SEP> ausgeschüttelt,
<tb>  -die <SEP> vereinigten <SEP> Methylenchloridlösungen <SEP> mit <SEP> Wasser <SEP> ge  waschen, <SEP> über <SEP> Magnesiumsulfat <SEP> getrocknet <SEP> und <SEP> bei
<tb>  15 <SEP> mm <SEP> Hg <SEP> eingedampft.
<tb>  



  Die <SEP> Lösung <SEP> des <SEP> Rückstands <SEP> in <SEP> 300 <SEP> ccm <SEP> Methanol
<tb>  wird <SEP> sodann <SEP> während <SEP> 2 <SEP> Std. <SEP> bei <SEP> Raumtemperatur <SEP> mit
<tb>  Tierkohle <SEP> geschüttelt, <SEP> filtriert <SEP> und <SEP> auf <SEP> 50 <SEP> ccm <SEP> einge  dampft. <SEP> Nach <SEP> einigen <SEP> Stunden <SEP> filtriert <SEP> man <SEP> das <SEP> ausge  fallene <SEP> 4[1 <SEP> Methyl-piperidyl-(4)]-4H-benzo[4,5]cyclo  hepta[1,2-b]thiophen-4-o1 <SEP> ab <SEP> und <SEP> kristallisiert <SEP> es <SEP> aus
<tb>  Methanol. <SEP> Smp. <SEP> 175,5-176,5 .
<tb>  



  b) <SEP> 4-[1'-Methyl <SEP> piperidyliden-(4')]-4H-benzo[4,5]cyclo  hepta[ <SEP> 1,2-b]thiophen
<tb>  8 <SEP> g <SEP> 4-[1'-Methyl-piperidyl-(4')]-4H-benzo[4,5]cyclo  hepta[1,2-b]thiophen-4-ol <SEP> werden <SEP> in <SEP> 400 <SEP> ccm <SEP> Essig  säureanhydzid <SEP> während <SEP> 18 <SEP> Std. <SEP> zum <SEP> Sieden <SEP> erhitzt. <SEP> Nach              Abdestillieren    von ca.

   300     ccm        Lösungsmittel        giesst    man  den Rückstand     unter    Rühren     in    2000 ccm     Wasser,    fil  triert die wässerige     Lösung    durch hochgereinigte     Diato-          meenerde,    stellt sie mit     20proz.        Natronlauge    stark alka  lisch und extrahiert die wässerige Suspension     dreimal    mit  Äther.

   Die vereinigten,     mit    Wasser gewaschenen und  über     Kaliumcarbonat        getrockneten    Ätherextrakte werden       sodann    bei 15 mm     Hg    eingedampft. Der erhaltene Rück  stand     wird    in heissem     Isopropanol    gelöst, woraus das 4       [1-Methyl-piperidyliden-(4)]-4H-benzo@[4,5]cyclohepta-          [1,2-b]thiophen        allmählich        kristallisiert.        Smp.    124  bis  125,5 .

           Maleinat:        Smp.    211-212      (Zens.)    aus     Athanol;        her-          gestellt    durch     Versetzen        einer        äthanolischen    Lösung von  5 g der     reinen    Base mit     einer        äthanolischen    Lösung von  2,1g     Maleinsäure.     



  Das als     Ausgangsmaterial    verwendete     4H-Benzo-          [4,5]cyclohepta[1,2        b]thiophen-4-on        wird    wie folgt her  gestellt:       2-Thenyl-diäthyl-phosphonat     133g     Thenylchlorid        (Sdp.    73-75 /15     mm        Hg)    wer  den     auf    150  erhitzt,

       worauf    man unter Rühren bei die  ser Temperatur 175 g     frisch        destilliertes        Triäthylphos-          phit        langsam        zutropfen        lässt,        und    noch weitere 2 Std.

    unter Rühren auf     160-170         erhitzt.    Das     Reaktions-          gemisch    wird dann im     Hochvakuum        destilliert;

      das       Thenyl-diäthyl-phosphonat    siedet     bei    120-124 /0,06  mm     Hg.            2-[2-Tlüenyl        (2)-vinyl]-benzoes@äure     Zu     einer    Lösung von 117 g     2-Thenyl-diäthyl-phos-          phonat        in    200 ccm frisch     destilliertem        Dimethylform-          amid        gibt    man 30 g     pulverisiertes,    gut     getrocknetes        Na-          triummethylat,

      wobei sich die     Lösung    auf 45-50      er-          wärmt.    Dann stellt man den     Kolben    in     ein        Eisbad    und  lässt eine Lösung     von    80 g     o-Phthalaldehydsäure        in     200 ccm     Dimethylformamid    so     zutropfen,        dass    die Tem  peratur zwischen     35-40         bleibt        und        rührt        dann    noch 30  bis 60 Min.

   bei Raumtemperatur weiter. Die Reaktions  lösung wird     nun    unter gutem Kühlen mit 1600     ccm.    Was  ser     (Temperatur   <B>10-15')</B>     versetzt,    wobei sich ein rotes  <B>öl</B> abscheidet. Man stellt dann mit     Kaliumcarbonat        alka-          lisch,    wobei sich das<B>01</B> wieder löst, schüttelt die rot  braune Lösung dreimal     mit        Benzol    aus und stellt     die     wässerige     Lösung    vorsichtig bei 10-15  mit     Salzsäure     auf     pH    4.

   Nach     einigen    Stunden im     Kühlschrank    wird       ,die        ausgefallene    Säure     abfiltriert,        getrocknet    und aus       Benzol        umkristallisiert.        Smp.,der        2-[2-Thienyl-(2)-vinyl]-          benzoesäure    133-135 .  



  Die Mutterlauge wird     dreimal    mit     Methylenchlorid          ausgeschüttelt,    die organische     Phase    über     Natriumsulfat          getrocknet    und bei 15     mm        Hg        eingedampft.    Der Rück  stand     wird:

      aus     Benzol        kristallisiert,    wobei noch eine     wei-          tere        Portion    Säure vom     Smp.    133-135      erhalten        wird.            2-[2        Tlvienyl-(2)-äthyl]-benzoesäure     7,5g Natrium werden unter     wasserfreiem        Toluol    ge  schmolzen, worauf man unter     öfterem        Schütteln    375 g       reines        Quecksilber    so     zutropft,

          dass    das     Toluol    siedet.       Dann;    erhitzt man     das    Gemisch     unter    Rühren     auf    120   bis 140      und    kühlt,     sobald        alles        Toluol        abdestilliert    ist,       auf    50  ab.

   Das     homogene        Amalgam        übergiesst    man nun  mit     einer    Lösung von 20 g 2-[2     Thienyl-(2)-vinyl]-          benzoesäure        in    150     ccm        95proz.        Athanol        und.    schüttelt  die Mischung     während    30 Minuten.

       Darauf        trennt    man    das     Quecksilber    ab, wäscht es     zweimal        mit    Äthanol und  verdünnt die vereinigten     äthanolischen    Lösungen mit  1200 ccm Wasser.

   Die     Lösung    wird durch hochgerei  nigte     Diatomeenerde        filtriert,        mit        Salzsäure    angesäuert  und     auf    5       abgekühlt.    Nacheinigen Stunden     filtriert    man  die     ausgefallene    Säure ab und     kristallisiert    sie aus       ChloroformJHexan.        Smp.   <B>110-111'.</B>         9,10-Dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,

  2-b]-          thiophen-4-on     59     ccm        84proz.        Phosphorsäure    und 86 g Phosphor  pentoxyd werden     zuerst        bei    125-130      während    30 Min.       gerührt.        Dann    werden bei     dieser    Temperatur 20 g     pul-          verisierte        2-[2-Thienyl-(2)-äthyl]-benzoesäure        während.     30 Min. eingetragen.

   Man     rührt    das     Reaktionsgemisch     noch 2 Std. bei 125-130 ,     giesst    es     in    1000     ccm    Was  ser, filtriert die Lösung durch hochgereinigte     Diatomeen-          erde    und     extrahiert        sie    dreimal mit     Methylenchlorid.    Die       organische    Phase     wird.    mit 2 n     Natriumcarbonatlösung     gewaschen, über     Magnesiumsulfat    getrocknet,

   das Lö  sungsmittel abgedampft     und.    der Rückstand im Hoch  vakuum     destilliert,    wobei das     9,10-Dihydro-4H-benzo-          [4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-on    .bei 125-140 /0,05  mm     Hg    als grünes Öl übergeht.     nD24    = 1,6559.  



  4H     Benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-on     Zur     Einführung    der     Doppelbindung    in     9,10-Stellung          verfährt    man     in    der     Weise,        dass    man einRTI ID="0005.0235" WI="13" HE="4" LX="1747" LY="1200">  Gemisch    von  32,1 g der     erhaltenen        Dihydroverbindung,    26,7 g  N     Bromsuccinimid    und 0,3 g     Benzoylperoxyd    in  250 ccm     abs.        Tetrachlarkohlenstoff    während 4 Std.

   zum  Sieden     erhitzt.    Nach     Abkühlen    auf     50-         filtriert    man     das     Reaktionsgemisch     durch    hochgereinigte     Diatomeenerde     und dampft das     Lösungsmittel        bei    15     mm        Hg    ein. Der  erhaltene     ölige    Rückstand wird darauf     während    2 Std.

    mit 200     ccm        Triäthylamin    unter     Rückfluss        erhitzt.    Nach  Verdampfen von     unverändertem        Triäthylamin        wird    der  Rückstand     mit    250     ccm        Methylenchlorid        versetzt    und  die     erhaltene        Lösung        dreimal    mit 2 n     Salzsäure    und zwei  mal mit Wasser gewaschen.

   Nach     Trocknen    der Lösung  über     Magnesiumsulfat    wird das Lösungsmittel unter  vermindertem Druck entfernt. Der     Rückstand    wird dar  auf im Hochvakuum     destilliert,    wobei das     4H-Benzo-          [4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-on        bei    173-180 /  0,1 mm     Hg    als Öl übergeht und     beim        Erkalten        kristalli-          siert.        Smp.    109-110  nach     Umkristallisieren    aus       Äthanol.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung vorn neuen 4H-Benzo- [4,5]cycloh#epta[1,2-b]thiophen-Derivaten der Formel I, EMI0005.0290 worin R1 für eine niedere Alkylgruppe steht, Z die Grup- pierung -CH=CH- oder -CH2-CH,
    - bedeutet und R2 und R" Wasserstoff oder einer der beiden Reste R2 oder R3 Halogen und der andere Rest Wasserstoff sein kann, wobei, wenn beide Reste R2 und R, Wasserstoff bedeu ten, Z die Gruppierung -CH=CH:
    bedeuten muss, und ihren Säureadditionssulzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 4H Benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen- 4-on der Formel II, EMI0006.0017 worin R2, R3 und Z obige Bedeutung besitzen, mit einer magnesium-organischen Verbindung der Formel IH,
    EMI0006.0025 worin R1 obige Bedeutung besitzt und Hal für Chlor, Brom oder Jod steht, umsetzt, das Reaktionsprodukt zum 4H-Benzoo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thliophen-4-ol-Deri- vat der Formel IV hydrolysiert,
    dieses anschliessend mit EMI0006.0042 wasserabspaltenden Mitteln, behandelt und die so erhal tenen Verbindungen der allgemeinen Formel I gegebe- nenfalls anschliessend in ihre Säureadditionssalze über- führt.
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