CH441375A - Verfahren zur Herstellung von neuen Thiophen-Derivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von neuen Thiophen-Derivaten

Info

Publication number
CH441375A
CH441375A CH426464A CH426464A CH441375A CH 441375 A CH441375 A CH 441375A CH 426464 A CH426464 A CH 426464A CH 426464 A CH426464 A CH 426464A CH 441375 A CH441375 A CH 441375A
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
benzo
cyclohepta
dihydro
solution
acid
Prior art date
Application number
CH426464A
Other languages
English (en)
Inventor
Ernst Dr Jucker
Anton Dr Ebnoether
Jean-Michel Dr Bastian
Erwin Dr Rissi
Andre Dr Stoll
Original Assignee
Sandoz Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sandoz Ag filed Critical Sandoz Ag
Priority to CH426464A priority Critical patent/CH441375A/de
Priority to GB12233/65A priority patent/GB1096344A/en
Priority to NL6503931A priority patent/NL6503931A/xx
Priority to ES0311259A priority patent/ES311259A1/es
Priority to FR11395A priority patent/FR1434523A/fr
Priority to FR32391A priority patent/FR90367E/fr
Priority to BE661887A priority patent/BE661887A/xx
Priority to IL2327565A priority patent/IL23275A/en
Priority to AT295765A priority patent/AT251571B/de
Priority to FR22607A priority patent/FR4584M/fr
Priority to US642295A priority patent/US3464983A/en
Publication of CH441375A publication Critical patent/CH441375A/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/78—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with rings other than six-membered or with ring systems containing such rings
    • C07D333/80—Seven-membered rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description


  



  Verfahren zur Herstellung von neuen   Thiophen-Derivaten   
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 4H-Benzo [4, 5] cyclohepta   [1,    2-b]thiophen-Derivaten der allgemeinen Formel I
EMI1.1     
    und ihren Säureadditionssaizen, worin    Z die Gruppie rung -CH2-CH2-, R1 ein Wasserstoffatom und   Ra    und    Rg niedere Alkylgruppen bedeuten    oder R2 zusammen mit   Ri    oder R3 f r einen h¯chstens f nf Kohlenstoff atome in gerader Kette enthaltenden   Alkytienrest    steht,    und R und Rg Wasserstoffatome oder eines    davon ein Halogenatom bedeutet.



   Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I   und ihren Säure-    additionssalzen, indem man ein 4H-Benzo [4,   5]      cycl'o-    hepta [1,   2-b]      thiophen-4-on der aNgemeinen    Formel   II,   
EMI1.2     
 worin Z,   Rt    und   Rg obige Bedeutung besitzen,    mit   Säure-    amiden respektive Lactamen der   a) Ngemeinen    Formel III,
EMI1.3     
 worin R, bis   Rg obige Bedeutung    besitzen, umsetzt, die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel IV
EMI1.4     
 zu Verbindungen der allgemeinen Formel V
EMI1.5     
 reduziert, aus diesen anschliessend Wasser abspaltet,

   die erhaltenen Verbindungen der   Formel I gegebenenfall's    in ihre stereoisomeren Formen trennt und/oder in ihre
Salze  berf hrt.



   Als Ausgangsmaterialien der Formel II sind erfin    dungsgemäss    zu verwenden :
9, 10-Dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b]   thiophen-4-on    sowie seine in 6-oder 7-Stellung durch Chlor, Brom oder Jod substituierten Derivate.



   Als Ausgangsprodukte der Formel III kommen beispielsweise Dialkylamide,   Piperi, dide und Pyrrodidide    niederer   aliphatischer Carbonsäuren in Betrach ! t. Solche    Verbindungen sind z. B. das Dimethylamid, das   Diäthyl-    amid, das Piperidid oder das   Pyrrolidid    der Essigsäure.



  Ferner können als Ausgangssubstanzen der Formel III auch am Stickstoff   al'kylierte    Lactame, wie beispielsweise 
1-Methyl-pyrrolidon-(2), 1 -¯thyl-pyrrolidon-(2),
1-Isopropyl-pyrrolidon-(2) oder
1-Methyl-?-caprolactam verwendet werden.



   Das Verfahren wird beispielsweise wie folgt ausgef hrt:
Man versetzt die Suspension eines   Alkaliamids,    z. B.



  Lithium-,   Natrium-oder    Kaliumamid in flüssigem Ammoniak, mit einer Verbindung der Formel III, beispielsweise mit N,N-Dimethylacetamid, 1-Methyl-pyrrolidon (2) oder Acetylpyrrolidin, und anschlie¯end mit dem in einem geeigneten L¯sungsmittel, z. B. DiÏthylÏther, gel¯sten 9,10-Dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-on der Formel II. Nach halb-bis einst ndigem R hren bei -35¯ versetzt man das Reaktionsgemisch mit Ammoniumchlorid und einem geeigneten organischen L¯sungsmittel, z. B. DiÏthylÏther, lϯt anschlie¯end das Ammoniak verdampfen und verr hrt darauf das Reaktionsgemisch mit Eiswasser und einem zur Extraktion geeigneten L¯sungsmittel, z. B. Dichlormethan, DiÏthylÏther oder Benzol. Die Verbindung der Formel IV wird sodann nach bekannten Methoden isoliert und gereinigt.



   Die Reduktion der Carbonylgruppe erfolgt orteilhaft mit   Lithiumaluminiumhydrid in einem inerten orga-    nischen Lösungsmittel, beispielsweise Tetrahydrofuran.



  Anschliessend zersetzt man den Reaktiongkomplex mit   gesättigter Natriumsulfatlösung, filtriert    die   anorgani-    schen Verbindungen ab und isoliert das   Reduktionspro-    dukt der Formel V aus dem Filtrat nach bekannten Methoden. Es   kainn    durch Kristallisation gereinigt und ge  gebenenfalls    in geeignete Salze  bergef hrt werden.



   Aus den   Verbindun'gen    der Formel   V können dann    durch Einwirkung geeigneter   wasserabspaltender    Mittel die Verbindungen der Formel I gewonnen werden. Als   wasserabspaltende Mittet können    z. B. Mineralsäuren, starke organische SÏuren, EssigsÏureanhydrid, Thionylchlorid oder Phosphoroxychlorid verwendet werden. Die erhaltenen Verbindungen werden aus dem   Reaktions-    gemisch. isoliert, gegebenenfalls in die stereoisomeren Formen aufgetrennt und durch Kristallisation   und/oder    durch Überführung in ein geeignetes Salz gereinigt.



   Bevorzugte Salze sind beispielsweise die   Hydrochlo-    ride, Hydrobromide, Phosphate, Sulfate, Acetate, Malonate, Fumarate, Maleinate, Tartrate,   Hexahydrobenzoate    oder   p-Toluolsulfonate.   



   Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze   besitzenwertvolleundaufGrund    ihrer Konstitution nicht   voraussehbare    pharmakodynamische Eigenschaften. So zeidhnen sie sich durch starke, für   Antidepressiva    typische Wirkungen aus, die sich am Tier u. a. in einer Hemmung der durch Reserpin oder Tetra  benazin hervorgerufenen    vegetativen und motorischen Symptome, einer Potenzierung der   Noradrenalmwirkung    und gewissen sedativen und   anticholinergischen    Effekten äussert. Die antidepressive Wirkung ist spezifisch, indem   neuroleptische    Eigenschaften zurücktreten. Die Toxizität der   Verfalhrensprodukte    ist verhältnismässig schwach.



   Die neuen Verbindungen sollen zur Behandlung   neu-      rotischer    und   psychotischer    Störungen, vor allem des depressiven   Formenkreises    Verwendung finden ; ebenso können sie zur Therapie psychosomatischer Störungen vervendet werden. Sie werden vorzugsweise in Form ihrer psychologisch vertrÏglichen wasserl¯slichen Salze verabreicht.



   Die als Ausgangsmaterialien verwendeten
9,10-Dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b] thiophen-4-on-Derivate der allgemeinen Formel II sind neu und können nach fol  gendem    Verfahren hergestellt werden :
Man kondensiert   2-Thenyl-diäthyl-phosphonat    in einem geeigneten wasserfreien organischen   Lösungsmit-    tel und in Gegenwart eines alkalischen   Kondensations-    mittels mit einer gegebenenfalls in 4- oder- 5-Stellung durch Halogenatome substituierten o-PhthalaldehydsÏure, reduziert die so erhaltene o-[2-Thienyl-(2')-vinyl]benzoesÏure resp. ihre Halogen-Derivate zur o-[2-Thie  nyl- (2')-äthyl] benzoesäure resp.

   ihren Derivaten und un-      terwirft diese    einem intramolekularen Ringschluss, wobei 9, 10-Dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b]   thio-      phen-4-on    resp. seine in 6-oder 7-Stelllung durch   Hal'o-    gen substituierten Derivate erhalten werden.



   Als Reduktionsmittel kann beispielsweise Natrium  amailgam    in wässrigem Alkohol, als Kondensationsmittel f r den   Ringschluss Polyphosphorsäure verwendet wer-    den.



   In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung des Verfahrens erläutern, den Umfang der Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.



   Beispiel 1   a)    4-Hydroxy-4-(N,N-dimethylcarbamoyl-methyl)
9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta   [1,      2-b]-    thiophen
100 cm3 flüssiges Ammoniak versetzt man mit etwa 0, 03 g Ferrinitrat, anschliessend portionenweise mit 0, 49 g Lithium und   rü'hrt    das entstandene   dunkelblaue    Gemisch   bei-35  während    30   Minuten. Die entstan-    dene grawe   Lithiumamid-Suspension wird darauf mit    4,   0    g N, N-DimethylessigsÏureamid versetzt. Nach 30 Min.

   Rühren des Gemisches   bei-35  lässt    man eine Lösung von 5, 0 g 9,   10-Dihydro-4H-benzo    [4, 5]   cyclohepta-      [1,    2-b]thiophen-4-on in 15 cm3 abs. ¯ther zutropfen und   riihrt    anschliessend noch 2 Std. Das Reaktionsgemisch versetzt man darauf portionenweise mit 4,   2 g Ammo-    niumchlorid und 50 cm3 Äther. Nach Verdampfen des Ammoniaks, wobei die   Temperatur auf +10  angestie-    gen ist, verrührt man das Reaktionsgemisch mit 300 cm3 Eiswasser und 100 cm3 Dichlormethan. Die organische Schicht wird abgetrennt, über   Natmmsulfat getrocknet    und eingedampft. Der Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert.

   Smp.   105-107 .    b) 4-Hydroxy-4-[2'-dimethylamino-Ïthyl-(l')]
9,   10-dihydro-4H-benzo    [4,   5] cyclohepta [1, 2=b]-    thiophen
Zu einer Suspension von 2, 15 g   Lithiumalluminium-    hydriid in 15   cm3    abs. Tetrahydrofuran lässt man unter Rühren bei   5-10 eineLösungvon    5, 0 g
4-Hydroxy-4-(N,N-dimethylcarbamoyl-methyl)
9, 10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta    [1,    2-b]thiophen in 15 cm3 abs.   Tctrahydrofuran    zutropfen.

   Man erhitzt das Gemisch anschliessend noch   1    Std. am Rückfluss zum Sieden, kühlt ab   und l'ässt    unter Kühlung 11 cm3   gesät-      tigte      Natriumsulfatlösung    zutropfen. Der so entstandene   Niedersc'hlag    wird filtriert und mehrmals mit Terra  hydrofurah      ausgekocit.    Die vereinigten   Tetrahydro-    furan-Filtrate werden eingedampft, der Rückstand in 40 cm3   Ather    aufgenommen und die Lösung mit   2n    Weinsäure extrahiert. Der   Weinsäureextrakt    wird darauf mit 30 % iger Natronlauge alkalisch gestellt und die ¯lige Base in   Ather    aufgenommen.

   Nach Trocknen der ätherischen Lösung über   Katmmcarbonat und Ver-      dampfen des Lösungsmittels wird die Base als zähes,    fast farbloses Harz erhalten.



   Tartrat : Die Lösung von 3, 8 g der erhaltenen Base in 5 cm3 ¯thanol versetzt man mit einer warmen Lösung von 1, 12 g Weinsäure in 7 cm3 ¯thanol.   Beirn      Erkal-    ten kristallisiert das neutrale Tartrat aus. Smp. 181 bis   182     nach mehrmaligem Umkristallisieren aus ¯thanol. c) 4-[2'-Dimethylamino-Ïthyliden-(1')]-9,10-dihydro
4H-benzo [4, 5] cyclohepta[l,2-b]thiophen
Die Lösung von 3, 8 g
4-Hydroxy-4-[2'-dimethylamino-Ïthyl-(1')]
9, 10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta    [1,    2-b]thiophen in 50 cm3 Eisessig wird mit 17   cm3    konz.

   Salzsäure versetzt und bei 12 mm Hg zur Trockne   einge'dampft.    Der Rückstand wird darauf in 20 cm3 Athanol   aufgenom-    men, das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand in Aceton gelöst. Aus der acetonischen Lösung kristall'isiert nach Zusatz von 1-2 cm3 Äther das   Hydrocblorid    als   cis-trans-Isomerengemisch    aus. Durch fraktionierte Kristallisation aus   Aceton/Ather und DicMormethan/    Äther erhält man das reine Isomere A vom Smp. 218 bis 221¯ (Zers.).



   Das als Ausgangsmaterial verwendete 9, 10-Dihydro4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b]   thiophen-4-on    wird wie   fod'gt    hergestellt :    o- [2-Thienyl- (2')-vin, yl-benzoesäure   
Zu einer Lösung von 117 g Thenyl-diÏthyl-phosphonat (Sdp. 120-124¯/0,06 mm Hg) in 200 cm3 frisch destilliertem Dimethylformamid gibt man 30 g pulveri  siertes, gut getrocknetes Natriummethylat, wobei sich    die Lösung auf   45-50  erwärmt.    Dann stellt man den Kolben in ein Eisbad und Iässt eine Lösung von 80 g o-PhthalaldehydsÏure in 200 cm3 Dimethylformamid so zutropfen, dass die Temperatur zwischen 35 und 40¯ bleibt, und r hrt dann noch 30-60 Min. bei   Raumtem-    peratur weiter.

   Die Reaktionslösung wird nun unter   gutem Kühlen mit 1600 cm3    Wasser (Temperatur 10 bis    15 )    versetzt, wobei sich ein rotes Íl abscheidet. Man stellt dann mit Kaliumcarbonat alkalisch, wobei sich das Íl   wieder lost, schüttalt    die   rotbraune    Lösung dreimal mit Benzol aus und stellt die wässrige L¯sung vorsichtig bei   10-15     mit Salzsäure auf pH 4. Nach einigen Stunden im Kühlschrank wird die ausgefallene SÏure abfiltriert, getrocknet und aus Benzol umkristalisiert. Smp. der   o-      ienyl-(2')-vinyl']-benzoesäure 133-135 .    Die Mutterlauge wird dreimal mit   Methylenchlbrid    ausgesch ttelt, die organische Phase  ber Natriumsulfat getrocknet und bei 15 mm Hg eingedampft.

   Der R ck stand wird aus Benzol kristallisiert, wobei noch eine weitere Portion SÏure vom Smp. 133-135¯ erhalten wird. o-[2-Thienyl-(2')-Ïthyl]-benzoesÏure
7, 5 g Natrium werden unter wasserfreiem Toluol ge  schmolzen,    worauf man unter öfterem   Schüttet    375 g reines Quecksilber so zutropft, dass das Toluol siedet.



   Dann erhitzt man das Gemisch unter Rühren auf 120 bis   140     und k hlt, sobaltd alles Toluol abdestilliert ist, auf   50     ab. Das homogene Amalgam übergiesst man nun mit einer Lösung von 20   g      o-[2-Thienyl-(20-vinyl]-ben-    zoesäure in 150 cm3 95 % igem ¯thanol und ! schüttelt die Mischung wÏhrend 30 Min. Darauf trennt man das
Quecksilber ab, wÏscht es zweimal mit ¯thanol und verdünnt die   vereinigten äthanolischen Lösungen mit    1200   cm3    Wasser.

   Die Lösung wird durch hochgereinigte Diatomeenerde filtriert, mit SalzsÏure angesäuert und auf   5  abgekühlt.    Nach einigen Stunden filtriert man die ausgefallene SÏure ab und   kristal'lisiert    sie aus Chloro  fofm/Hexan.    Smp. 110-111¯.



   9, 10-Dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]   thiophen-4-on   
59 cm3 84 % ige   Phasphdrsäure und    86 g   Phosphor-      pentoxyd    werden zuerst bei 125-130  während 30 Min. ger hrt. Dann werden bei dieser Temperatur 20 g   pul-      verisierte o-[2-Thienyl (2')-äthyl]-benzoesäure während    30 Min. eingetragen. Man r hrt das   Reaktibnsgemisch    noch 2 Std. bei   125-130 ,    giesst es in 1000 cm3 Wasser, filtriert die   Lösung durch hochgereinigte Diatomeen-    erde und extrahiert sie dreimal mit Methylenchlorid.

   Die organische Phase wird mit 2n Natriumcarbonatlösung gewaschen, über   Magnesiumsulfat getrocknet, das Lö-    sungsmittel abgedampft und der   Rückstand im Hoch-    vakuum destilliert, wobei das 9,   10-Dihydro-4H-benzo-    [4, 5]   cyclohepta [1, 2-b] thiophen-4-on    bei 125-140 / 0, 05 mm Hg als grünes   01    übergeht.



   Beispiel 2 a)   7-Chl'dr-4-hydroxy-4- (N, N-dimethylcarbamoyl-    methyl)-9,10-dihydro-4H-benzo [4, 5]   cycloheptaW       [1,    2-b] thiophen
In der gleichen Weise wie in Beispiel 1   a    beschrieben, erhält man aus 5, 8 g 7-Chlor-9,10-dihydro-4H  benzo    [4, 5] cycldhepta   [1,    2-b] thiophen-4-on in 60 cm3 abs. Ather und 4, 0 g N, N-DimethylessigsÏureamid die gewünschte Verbindung.

   Smp.   128-130  nach    Umkri  stallisieren    aus Isopropanol und   Athanol.    b)   7-Chlor-4-hydroxy-4-[2-dimethylamino-äthyl-     (l')]-9,10-dihydro-4H-benzo [4, 5]   cyclohepta-       [1,    2-b] thiophen
Zu einer Suspension von 2, 15 g Lithiumaluminiumhydrid in 15 cm3 abs. Tetrahydrofuran   l'ässt    man unter Rühren bei   5-10  eine Lösung    von 5, 57 g
7-Chlor-4-hydroxy-4-(N,N-dimethylcarbamoyl    methyl)-9,      10-dihydro-4H-benzo    [4, 5] cyclo hepta [1, 2-b]thiophen in 30 cm3 abs. Tetrahydrofuran zutropfen.

   Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur während 20 Min. ger hrt und darauf langsam unter gutem Kühlen mit
11 cm3 gesättigter   Natriumsulfatlösung    versetzt. Der entstandene Niederschlag wird filtriert und mehrmals mit Tetrahydrofuran gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden eingedampft, der R ckstand in 40 cm3 ¯ther aufgenommen und die L¯sung mit 2n WeinsÏure extrahiert. Der WeinsÏureextrakt wird darauf mit 30 % iger Natronlauge alkalisch gestellt und die ¯lig ausgefallene Base in ¯ther aufgenommen. Nach Trocknen der Ïtherischen L¯sung  ber Kaliumcarbonat und Verdampfen des L¯sungsmittels wird der R ckstand aus Isopropanol oder Äthanol kristallisiert.

   Smp. 119,   5-121 .    c) 7-Chlor-4-[2'-dimethylamino-Ïthyliden-(1')]
9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5]   cycldhepta-       [1, 2-b] thiopben   
Die Lösung von 2, 4 g
7-Chlor-4-hydroxy-4-[2'-dimethylamino-Ïthyl  (1')]-9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta    [1,    2-b] thiophen in 30 cm3 abs. Toluol wird mit 30 cm3 konz.   Salzsäure (38%,    d 1,   19)    geschüttelt.

   Das ausgefallene Hydrochlorid des    7-CMor-4-[2'-dimethyl'ammo-äthyliden-(l'M-   
9, 10-dihydro-4H-benzo[4, 5] cyclohepta   [1, 2-b] thiophens    wird filtriert, im Vakuum getrocknet und mehrmals aus   Isopropajiol umkristallisiert.    Das   isomerenfreiie Hydro-    chlorid schmilzt bei 231, 5-233,   5       (Zers.).   



   Das   als AusgangsmaterialL'verwendete   
7-Chlor-9,   10-dihydro-4H-benzo[4,    5]   cydohepta-     [1, 2-b]thiophen-4-on wird wie folgt hergestellt :    3-Brom-5-cMor-phthaIid   
Das Gemisch von 72, 5 g   5-CMor-phthaEd,    76, 6 g   N-Bromsuccinimid    und   0,    25   Dibenzoyipero.xydwirdih    4300 cm3 abs.   TetracMarkohlenstoff      unterRühfpenwäh-    rend 22 Std. zum Sieden erhitzt. Nach dem Erkalten des Reaktionsgemisches filtriert man ab und dampft das Filtrat unter vermindertem Druck bei 50¯ zur Trockne ein.



  Aus dem kristallinen R ckstand erhÏlt man nach Umkri  stallisation    aus Aceton das reine 3-Brom-5-chlor-phthalid vom Smp. 108-110¯.



      4-Chl'or-phthalaldehydlsäüre   
59, 1 g   3-Brom-5-chlor-phthallid    werden In   600    cm3 Wasser suspendiert und die Suspension unter gutem Rühren während 8 Std. auf 100¯ erhitzt. Darauf k hlt man auf   0  ab,    filtriert die   4-Chlor-phthalaldehydsäure    ab und wäscht sie mit eiskaltem Wasser neural. Ohne    weitere Reinigung erhält man die reine 4-Chlor-phthal-    aldehydsÏure vom Smp.   184-186 .   



   4-Chlor-2-[2'-thieny-(2")-vinyl]-benzoesÏure
Die Suspension von trockenem Natriummethylat, hergestellt aus   10,    4 g Natrium in 110 cm3   Dimethyl-    formamid, wird unter gutem Rühren tropfenweise mit der L¯sung des Gemisches von 36, 9 g 4-Chlor-phthal  aldehydsäure und 47, 0    g 2-Thenyl-diÏthylphosphonat in 130 cm3 Dimethylformamid versetzt. Die   Zutropf-      geschwihdigkeit    wird so geregelt, dass die   Innentempera-      tu,    stets   35-45     betrÏgt. Anschliessend   ru'hart    man noch während 15 Min. bei Raumtemperatur und giesst dann auf 6000 cm3 Wasser.

   Die alkalische   wässrigeLösung    wird mit   verdünnterSalzsäurevorsichtigbisa!uf    pH 3 angesäuert. Man filtriert die ausgefallene Substanz ab und   erhältnachUmkristalltisation;desRohproduktesaus      Äthanoldie    reine   4-Chlor-2- [2'-thionyl- (2")-vinyl]-ben-    zoesäure vom Smp. 198-200¯.



      4-CMor-2-[2'-thienyI-(2")-äthyl]-benzoesäure       Natriumamalgam, hergestellt    aus 7, 0 g Natrium und 520 g Quecksilber, wird bei   50     mit der Suspension von   18,    5 g 4-Chlor-2-[2'-thienyl-(2")-vinyl]-benzoesÏure in 350 cm3   95SSigem Athanoal    auf einmal versetzt. Man rührt darauf wÏhrend 3 Stunden bei Raumtemperatur und trennt   danndieäthan'olischeLösungdesReaktions-    produktes vom Quecksilber ab. Man dampft unter ver  mindertem    Druck bei   60     zur Trockne ein und l¯st dann den Rückstand in 1000 cm3 Wasser. Die L¯sung wird filtriert und das Filtrat mit   konz.      Salzsäure ange-    säuert.

   Man extrahiert das Reaktionsprodukt mit ¯ther, trocknet die Extrakte   übar    Natriumsulfat und dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck bei 30¯ ab. Der kristalline Rückstand wird aus   Äthanol umkri-      stallisiert    und liefert die reine 4-chlor-2-[2'-thienyl-(2")  äthyl]-benzoesäué    vom Smp. 127-128¯.



     7-Chlür-9,10-dihydro-4H-benzo    [4, 5]   cyclohepta-     [1, 2-b]   thsop'hen-4-on   
104 g   Phosphorpentoxyd    und 74 cm3 80% ige Phos  phors'ämre    werden gemischt und das Gemisch unter Riihren wÏhrend 30 Min. auf   140     erhitzt.

   Bei derselben Temperatur gibt man darauf 25, 7 g 4-Chlor-2-[2'-thie  nyl-(2-äthyl]-benzoesäurezuundrührtnochwährend    weiteren 3 Stunden bei   140 .    Anschliessend wird das noch heisse   Reaktitonsgemisch    in   1400cmWasser    ge  gossen.    Man extrahiert mehrmals mit   Ather,    trocknet die vereinigten Extrakte über Natriumsulfat und dampft das   Lösungsmittelunter    vermindertem Druck bei   30     ab. Der dickflüssige   Riiokstand    wird im Hei¯luftbad unter stark vermindertem Druck destilliert. Sdp. 170 bis   180 /0,      1    mm Hg.

   Das Destillat wird in einem Gemisch von ¯ther und   Petrolätber    zum Kristallisieren gebracht.



  Das reine 7-Chlor-9,   10-dihydro-4H-benzo    [4, 5] cyclo  hepta[l,2-b]thiophen-4-onschmilztbei63-64 .   



   Beispiel 3 a) 4-Hydroxy-4-[1'-methyl-2'-oxo-pyrrolidyl-(3')]
9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5]   cyclohepta-       [1,    2-b] fhiophen
In der gleichen Weise wie in Beispiel   1    a   beschrie-    ben erhält man aus 5, 0 g 9, 10-Dihydro-4H-benzo [4,   5]-    cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-on in 15 cm3 abs. Ather und 4, 56 g   1-Methyl-pyrrolidon-(2) die gewünschte    Verbindung (Diastereoisomerengemisch).

   Smp.   73-86  aus    Isopropanol. b) 4-Hydroxy-4-[1'-methyl-pyrrolidyl-(3')]
9, 10 -dihydro-4H-benzo [4, 5]   cycIohepta-     [1,2-b]thiophen   
AnalogwieinBeispM'lbbeschriebenerhältman    die   Verbindung, indem man eine Lösung von 5, 2 g       4-Hydroxy-4- [l'-met:hyl-2'-oxo-pyrrolidyl-(3')]-       9,10-di'hydro-4H-benzo    [4,   51cyclohepta-     [1, 2-b]thiophen in 15 cm3 abs. Tetrahydrofuran mit   Lithiumaluminium-    hydrid reduziert.

   Das Reduktionsprodukt schmilzt nach mehrmaligem Umkristallisieren aus Benzol bei 155 bis   159 . c) 4-[r-Methyl-pyrrolidylen-(30]-9,10-dihydro-   
4H-benzo [4, 5]cyclohepta[1,2-b]thiophen
Man verfährt in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 c beschrieben, indem man 3, 8 g    4-Hydroxy-4- [1'-methyl-pyrrolidyl- (3')]-   
9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5]   cyclohepta-       [1,    2-b] thiophen in 50 cm3 Eisessig mit 17 cm3   s konz.    Salzsäure versetzt und das Reaktionsgemisch bei 12 mm   Hg    zur Trockne verdampft.

   Das erhaltene cis-trans-Isomerengemisch des
4-[1'-Methyl-pyrrolidyliden-(3')]-9,10-dihydro
4H-benzo [4, 5] cyclohepta   [1,    2-b]thiophens   wird mehrmals aus Äthanol umkristallisiert.    Smp. 258 bis 260    (Zers.).   



   Beispiel 4   a) 7-Chlor-4-hydroxy-4-[l-mefhyl-2-oxopyrrolidyl-     (3)]-9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5]   cyclohepta-       [1, 2-blthiophen   
100 cm3 flüssiges   Ammomiak versetzt mam mit    etwa 0, 03 g Ferrinitrat, anschlie¯end portionenweise mit 0, 49 g   Lithium,rührtdasentstandenedunkelblaue    Gemisch   bei-35  während    30 Minute. Die entstandene graue Lithiumamid-Suspension wird darauf mit 4,17 g 1-Methyl-pyrrolidon-(2) versetzt. Nach 30 Min.

   R hren des Gemisches bei -35¯ lϯt man eine L¯sung von 5,8 g 7-Chlor-9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta [1,2-b]thiophen-4-on in 60 cm3 abs. ¯ther zutropfen und rührt anschliessend noch 2 Stunden.   Das Reaktions-    gemisch versetzt man darauf portionenweise mit 4,2 g Ammoniumchlorid und 50 cm3 ¯ther. Nach Verdampfen des Ammoniaks, wobei die Temperatur auf +10¯ angestiegen ist, verrührt man das Reaktionsgemisch mit   300    cm3 Eiswasser und 100 cm3 Dichlormethan. Die organische Schicht wird   abgetrennt,überNatriumsulfat    getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Isopropanol und Methanol umkristalisiert.

   Smp. 165 bis   167 .    b)   7-Chlor-4-hydroxy-4- [l-methyl-pyrrol'idyl- (3)]-   
9,   10-dihydro-4H-benzo    [4, 5] cyclohepta   [1, 2-b] thiophen   
Zu einer Lösung von 11, 5 g der sub a erhaltenen Verbindung in 60 cm3 abs. Tetrahydrofuran lϯt man bei 5¯ 80 cm3 einer 0,661molaren Ïtherishen Lithium  ahmiiniümhydridlösung    zutropfen. Man r hrt das Re  aktionsgemischanschliessend30    Min. bei   Raumtempera-    tur, kühlt dann   auf5 abundlässtunterKühlung10cm3    gesättigte   Natriumsulfatlösung    zutropfen. Der so ent  standeneNiedcrschl'agwirdfiltriert    und mehrmals mit   Tetrahydrofuran ausgekocht.

   Die vereinigten Tetra-      hydrofuran-Filtrate    werden eingedampft, der Rückstand in 120 cm3   Ather    aufgenommen und die Lösung mit 2n Schwefelsäure extrahiert. Der SchwefelsÏureextrakt wird darauf mit   30%tgerNatronlaugeauf    pH 11 gestellt und die ausgefallene Base in   MethylencMorid    aufgenommen. Nach Trocknen der Methylenchloridlösung  ber Natriumsulfat und Verdampfen des Lösungsmittels wird die Base aus Benzol umkristallisiert.

   Smp.   90-94 .    c) 7-Chlor-4-[1-methyl-pyrrolidyliden-(3)]
9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5]   cyclohepta-       [1,    2-b] thiophen
Die Lösung von 4, 0 g der sub b erhaltenen   Verbin-      dung in 50 cm. s Eisessig wird    mit 16 cm3   konz.    SalzsÏure versetzt, 5   Min. auf 100  erhitzt    und bei 12 mm Hg zur   Trockne eingedampft. Der Rückstand wird dar-    auf in   20    cm3   Äthanol    aufgenommen, d'as Lösungsmittel verdampft und der Rückstand mit 10 cm3 Aceton ver  rieben. Das so erhaltene kristallisierte Hydrochlorid    wird aus ¯thanol umkristallisiert.

   Smp.   235-237     (Zers.)   (cis-trans-Isomerengemisch).   



   Beispiel 5 a)   6-Chlor-4-hydroxy-4-    [1-methyl-2-oxopyrrolidyl  (3)]-9, 10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta  [1, 2-b]thiophen
In der gleichen Weise wie in Beispiel 4   a    beschrieben, erhält man aus 5, 8 g 6-CMor-9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta   [1,    2-b]   thiophen-4-on    in 35   cmS    abs.



  Tetrahydrofuran die   gewünschte Verbindung. Smp.    114 bis   115     aus Tetrachlorkohlenstoff. b)   6-CMor-44iydroxy-4-[l-methyl-pyrroMyt-(3)]-   
9, 10-dihydro-4H-benzo [4,   5]      cyclohepta-     [1, 2-b] thiophen    Anailog Beispiel 4b erhält    man die gewünschte Verbindung vom Smp.   169-171 ausAceton(Di'astereo-    Isomerengemisch). c)   6-Chlor-4- [l-methyl-pyrrolidyliden- (3)]-   
9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5]   cyclohepta-     [1,   2-bjfhiophen   
In der gleichen Weise wie in Beispiel   4c    beschrieben spaltet man aus der sub b erhaltenen Verbindung 1 Mol Wasser ab.

   Der erhaltene Rückstand wird darauf in ¯thanol gel¯st, das L¯sungsmittel verdampft und der R ckstand zuerst aus Isopropanol, dann aus ¯thanol umkristallisiert. Smp. des Hydrochlorids :   300-305     (Zers.)   (cis-trans-Isomerengemisch).   



   Das als   Ausgangsmaterialverwendete   
6-Chlor-9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5]   cyclohepta-     [1, 2-b]thiophen-4-on wird wie folgt hergestellt :
5-Chlor-phthalaldehydsÏure
Das Gemisch von 60 g   6-(ShlorphthaTid,    61, 5 g   N-Bromsuccinimid    und 0, 15 g   Benzoylperoxyd    in 4000 cm3 wasserfreiem Tetrachlorkohlenstoff   wird un-    ter   Rü'hren    22 Std. zum Sieden erhitzt. Man filtriert die   nochheisseLösung    ab und dampft das FUtrat bei 15 mm Hg ein. Das rohe   3-Brom-6-cMorphthalid    wird anschliessend mit 400 cm3 Wasser während 8 Std. auf    100  erhitzt und die Lösung durch hochgereinigte    Diatomeenerde filtriert.

   Nach Abkühlen filtriert man die   ausgefalleneSäure    ab, erhitzt die Diatomeenerde nochmals heiss und dampft die Lösung unter vermindertem Druck ein wenig ein, wobei noch eine weitere Portion SÏure erhalten wird. Nach Trocknen im Vakuum bei   90  schmilzt    die SÏure bei   136-138 .   



   5-Chlor-2-[2-thienyl-(2)-vinyl]-benzoesÏure
Zu einer Suspension von 45, 6 g Natriummethylat in 135 cm3 Dimethylformamid lässt man 1 bis 2 cm3 einer Lösung von 70 g   5-Chilor-phthalald'ehydsäure    und 89 g   2-Thenyl-diäthyl-phosphonat    in 135 cm3   Dimethylform-    amid zutropfen, wobei sich das Gemisch auf 35-40¯ erwärmt. Dann stellt man den Kolben ins Eisbad und lässt die ganze Lösung von 5-ChlorphthalaldehydsÏure und   2-Thenyl-diäthyIphosphonat    so rasch wie möglich so zutropfen, da¯ die innere Temperatur bei   35-40     bleibt. Dann rührt man das Reaktionsgemisch bei Raum  temperaturnoch    30 Minuten.

   Unter gutem Kühlen versetzt man die Reaktionslösung   bei10-15 langsam    mit 4300 cm3 Wasser und schüttelt diese wässrige Lösung g mit 300 cm3 Benzol aus. Die wässrige Lösung wird d'ann vorsichtig bei   10-15     mit 2n Salzsäure auf ein pH von 3 bis 4 gestellt. Nach einigen Stunden wird die ausgefallene SÏure abfiltriert und getrocknet. Smp. 152 bis   153 ausBenzol.



   5-Chlor-2-[2thienyl-(2)-äfhyI]-benzoesäure   
18, 8 g Natrium werden unter wasserfreiem Toluol geschmolzen, worauf man unter öfterem Schütteln 1250 g reines Quecksilber so zutropft,   dalss    das   Tol'uol'    siedet. Dann erhitzt man das Gemisch unter Rühren auf 120-140¯ und k hlt, sobald alles Toluol   abdestil-      liert ist,    auf   60  ab.    Das homogene Amalgam   übergiesst !    man mit einer Lösung van 50 g 5-Chlor-2-[2-thienyl  (2)-vLnyl]-benzoesäure    in 350 cm3   95 % igem Athanol    und schüttelt die Mischung   energisch während 11/2    bis 2 Std.

   Darauf trennt man das Quecksilber ab, wäscht   dreimali    mit ¯thanol   und verdünnt die vereinigten ätha-      nolischen    Lösungen mit 5000 cm3 Wasser. Die Lösung   wirddurchhochgereinigteDiatomeenerdefiltriert    und mit 2n Salzsäure unter Rühren und Kühlen langsam auf pH 1 gestellt. Nach einigen Stunden filtriert man die aus gefallene SÏure ab und kristallisiert sie aus   Athanol um.   



  Smp.   134-135 .   



     6-Chl'or-9, 10-dihydro-4H-benzo    [4, 5]   cyclo'hepta-       [1,    2-b]thiophen-4-on
90 cm3 84 % ige Phosphorsäure und 126 g   Phosphor-      p & ntoxyd    werden zuerst bei   125-130     während 30 Min. gerührt. Dann werden bei dieser Temperatur 30 g fein pulverisierte   5-Ohlor-2-[2-thienyl-(2)-äthyl]-benzoesäure      während 30    Min. eingetragen. Man rührt das   Reaktions-    gemisch noch 1 Std. bei   125-130 ,    giesst es in 1500 cm3 Eiswasser, filtriert die Lösung durch hochgereinigte Diatomeenerde und extrahiert sie   dreimal'mit Methyl'en-    chlorid.

   Die organische Phase wird mit 2n Natriumcar  bonatlösung,    dann mit Wasser   gewaschen, über Magne-    siumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel eingedampft und der Rückstand im Hochvakuum destilliert, wobei das 6 - Chlor - 9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5]   cyclohepta-      [1,    2-b]   thiophen-4-on bei 185-195 /0, 1    mm Hg als   01    übergeht und kristallisiert. Smp.   107-108  aus Ather.   



   Beispiel 6 a)   4-Hydroxy-4-[(l-pyrrolidi!nyl)-carbonyl-mefhyl]-   
9, 10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta    [1,    2-b] thiophen
Die Verbindung wird nach dem in Beispiel   1    a be  schriebenen    Verfahren hergestellt, indem man an Stelle des N, N-Dimethyl-essigsÏureamids 5, 2 g   1-Acetyl-pyrro-      lidin einsetzt.    Durch   mehrmaligesUmkristallisieren    aus Isopropanol und Aceton erhÏlt man die analysenreine Verbindung ;

   Smp. 170, 5-171,   5 .    b) 4-Hydroxy-4-[2-(l-pyrrolidinyl)-Ïthyl]
9, 10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta    [1,    2-b] thiophen
Die Verbindung wird nach dem   im Beispiel l    b beschriebenen Verfahren hergestellt, indem man eine Suspension von 5, 42 g    4-Hydroxy-4-[(l-pyrrolidinyl)-carbony]!-methyl]-   
9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta  [1, 2-b]thiophen in 30 ml abs. Tetrahydrofuran verwendet. Anstatt die freie Base in Äther aufzunehmen, verwendet man dazu Methylenchlorid und trocknet die organische Phase  ber Natriumsulfat.

   Durch Umkristallisieren aus Aceton   er-    hält man die   analysenreine    Verbindung ; Smp. 139, 5 bis 141,   5 .    c)   4-[2-(l-Py]-rolidinyl)-äthyliden]-9,10-dihydiro-   
4H-benzo [4, 5]cyclohepta[1, 2-b] thiophen
Die   Verbindung wi ! rd nach    dem in Beispiel l c be  schriebenen    Verfahren hergestellt, indem man   3,    8 g    4-Hydroxy-4-[2-(l-pyrroIidinyl)-äthyl]-   
9,   10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta-     [1, 2-b]thiophen einsetzt. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand aus reinem Aceton kristallisiert. Aus der acetonischen Lösung   kristallisiertdasHydrodblorM    als   cis-trans-Isomerengemisch, aus.

   Durch KristaBisation    aus ¯thanol/PetrolÏther erhÏlt man das analysenreine cis-trans-Isomerengemisch; Smp. 208,5-209,5¯.



   Beispiel 7 a)   4-Hydroxy-4-(piperidino-carbonyl-met!hyl)-   
9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5]   cyclohepta-       [1,    2-b]thiophen
Die Verbindung wird   nach.dem    in Beispiel 1 a beschriebenen Verfahren hergestellt, indem man an Stelle des N,N-Dimethyl-essigsÏureamids 5, 82 g   1-Acetyl-    piperidin einsetzt.

   Durch. mehrmaliges Umkristallisieren aus   Isopropanol erhält man die analysenreme Verbin-    dung ; Smp.   136-137 .    b) 4-Hydroxy-4-(2-piperidino-Ïthyl)-9,10-dihydro
4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen
Die Verbindung wird nach dem in Beispiel 1 b beschriebenen Verfahren hergestellt, indem man eine Lösung von 5, 66 g
4-Hydroxy-4-(piperidino-carbonyl-methyl)
9,   10-dihydro-4H-benzo    [4, 5]   cyclohepta-       [1,      2-b]    thiophen in 30 ml abs. Tetrahydrofuran verwendet.

   Anstatt mit   2n    Weinsäure extrahiert man mit   2n    SalzsÏure und nilmmt die freie Base nidht   in Äther, sondern m Metihy-      lenchlorid auf ;    man trocknet die organische Phase über   Natriumsulfat.DurchUmkristaIHsieren    aus Benzol   er-    halt man d'ie analysenreine Verbindung ; Smp. 185 bis 186,   5 .    c)   4-(2-piperidmo-äthyliden)-9,10-dihydro-4H-       ben, zo [4,    5] cyclohepta[l,2-b]thiophen
Die Verbindung wird nach dem in   Beispiel l c    be  schriebenen Verfahren hergestellt, indem    man 3, 8 g
4-Hydroxy-4-(2-piperidinoÏthyl)-9,10-dihydro
4H-benzo [4, 5]cyclohepta[l,2-b]thiophen einsetzt.

   Nach Verdampfen des Lösungsmittels wird der R ckstand aus reinem Aceton kristallisiert. Aus der   Aceton-Lösung kristallisiert    das Hydrochlorid als cistrans-Isomerengemisch aus. Durch   UmkristaNiisieren    aus   ÄthanolerhältmandasIsomere    A ; Smp. 220, 5-221, 5   (Zers.).

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen 4H-Benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen-Derivaten der allgemeinen Formel I EMI6.1 unid ihren Säureadditionssalzen, worin Z die Gruppie- rung-CHs-CHs-,RicmWasserstoNatomundRsund R3 nied'eue Al'kylgruppen bedeuten oder R2 zusammen mit Ri oder R3 f r einen h¯chstens f nf Kohlenstoffatome in gerader Kette enthaltenden Alkylenrest steht, und R4 und Rg Wasserstoffatome oder eines davon ein Halogenatom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, da¯ man ein 4H-Benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b]thiophen-4-on der allgemeinen Formel II, EMI6.2 mit Säureamiden respektive Lactamen der allgemetoen Formel III,
    EMI7.1 umsetzt, die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel IV, EMI7.2 zu Verbindungen der allgemeinen Formel V, EMI7.3 reduziert und aus diesen anschliessend'Wasser abspaltet.
    UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach dem Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, da¯ man die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre stereoisomeren Formen auftrennt.
    2. Verfahren nach dem Patentansprubh, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Säureadditionssalie berf hrt.
CH426464A 1964-02-04 1964-04-02 Verfahren zur Herstellung von neuen Thiophen-Derivaten CH441375A (de)

Priority Applications (11)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH426464A CH441375A (de) 1964-04-02 1964-04-02 Verfahren zur Herstellung von neuen Thiophen-Derivaten
GB12233/65A GB1096344A (en) 1964-04-02 1965-03-23 Improvements in or relating to organic compounds
NL6503931A NL6503931A (de) 1964-04-02 1965-03-26
ES0311259A ES311259A1 (es) 1964-04-02 1965-03-31 Procedimiento para la obtencion de compuestos heterociclicos hidrobenzocicloheptatiofenicos.
FR11395A FR1434523A (fr) 1964-04-02 1965-03-31 Nouveaux benzo-cyclohepta-thiophènes et leur préparation
FR32391A FR90367E (fr) 1964-04-02 1965-03-31 Nouveaux benzo-cyclohepta-thiophènes et leur préparation
BE661887A BE661887A (de) 1964-04-02 1965-03-31
IL2327565A IL23275A (en) 1964-04-02 1965-04-01 9,10-dihydro-4h-benzo(4,5)-cyclohepta(1,2-b)thiophene derivatives and a process for their preparation
AT295765A AT251571B (de) 1964-04-02 1965-04-01 Verfahren zur Herstellung von neuen 9,10-Dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-Derivaten
FR22607A FR4584M (de) 1964-04-02 1965-06-28
US642295A US3464983A (en) 1964-02-04 1967-05-31 4h-benzo(4,5)cyclohepta(1,2-b)thiophenes

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH426464A CH441375A (de) 1964-04-02 1964-04-02 Verfahren zur Herstellung von neuen Thiophen-Derivaten

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH441375A true CH441375A (de) 1967-08-15

Family

ID=4272890

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH426464A CH441375A (de) 1964-02-04 1964-04-02 Verfahren zur Herstellung von neuen Thiophen-Derivaten

Country Status (3)

Country Link
AT (1) AT251571B (de)
CH (1) CH441375A (de)
ES (1) ES311259A1 (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4965285A (en) * 1984-11-20 1990-10-23 Burroughs Wellcome Co. Dibenzothiphene and naphthalenethiophene derivatives

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4965285A (en) * 1984-11-20 1990-10-23 Burroughs Wellcome Co. Dibenzothiphene and naphthalenethiophene derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
AT251571B (de) 1967-01-10
ES311259A1 (es) 1965-07-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE1227026B (de) Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Benzocycloheptanderivate
DE1695836B2 (de) 4-phenyl-4-hydroxypiperidinopropylthianaphthene und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
CH630904A5 (en) Process for preparing novel derivatives of 1,2,3,4,4a,10b-hexahydrobenzo(f)isoquinoline.
AT243258B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen 9,10-Dihydro-4H-benzo[4,5]-cyclohepta[1,2-b]thiophen-Derivaten
AT249665B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen 4H-Benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-Derivaten
DE1238040B (de) Verfahren zur Herstellung von 4H-Benzo [4, 5]-cyclohepta [1, 2-b] thiophenen
DE1518335C3 (de) 9,10-Dihydro-4H-benzo eckige Klammer auf 4,5 eckige Klammer zu cacloheptaeckige Klammer auf 1,2-b eckige Klammer zu fhiopen-(4)-on und Verfahren zu dessen Herstellung
CH437348A (de) Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Verbindungen
DE1249879B (de) Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten 4H-Benzo[4, 5]cyclohepta[1, 2-b]thiophenen
CH440321A (de) Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Verbindungen
CH435314A (de) Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen
CH444186A (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Thiophen-Derivaten
AT262271B (de) Verfahren zur Herstellung neuer 9,10-Dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-Derivate und ihrer Salze
CH537404A (de) Verfahren zur Herstellung neuer Thiophenderivate
CH496714A (de) Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 1,3,4,5-Tetrahydrobenzodiazepins
AT328445B (de) Verfahren zur herstellung neuer 4- (1-alkyl-4-piperidyliden) -4h-benzo (4,5) cyclohepta (1,2-b)thiophen-10 (9h) -on verbindungen und ihrer saureadditionssalze
AT251765B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Yohimbanderivaten und von deren Salzen
DE1238923B (de) Verfahren zur Herstellung von 4H-Benzo [4, 5]-cyclohepta [1, 2-b]-thiophenen
CH444185A (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Thiophen-Derivaten
AT228217B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Homothioxanthen-Derivaten
AT258298B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des 5,6-Dihydromorphantridins
DE1695836C3 (de) 4-Phenyl-4-hydroxypiperidinopropylthianaphthene und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
CH464924A (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrrolidinderivaten
AT337182B (de) Verfahren zur herstellung neuer 4-(4-piperidyliden)-4h-benzo(4,5)cyclohepta (1,2-b) thiophen-derivate und ihrer saureadditionssalze
AT230388B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen 4-Aza-thioxanthen-Derivaten