CH444186A - Verfahren zur Herstellung von neuen Thiophen-Derivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von neuen Thiophen-Derivaten

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CH444186A
CH444186A CH1046864A CH1046864A CH444186A CH 444186 A CH444186 A CH 444186A CH 1046864 A CH1046864 A CH 1046864A CH 1046864 A CH1046864 A CH 1046864A CH 444186 A CH444186 A CH 444186A
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cyclohepta
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benzo
acid
thiophene
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CH1046864A
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Ernst Dr Jucker
Anton Dr Ebnoether
Jean-Michel Dr Bastian
Erwin Dr Rissi
Andre Dr Stoll
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Sandoz Ag
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Description


  



  Verfahren zur Herstellung von neuen Thiophen-Derivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 4H-Benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-Derivaten der allgemeinen Formel I
EMI1.1     
 und ihren Säureadditionssalzen, worin Z die Gru, ppe   -CH= CH-oder-CH2-CHr,    eines von   Ri    und R2 ein Wasserstoffatom, das andere ein   Wasserstoff-oder    Halogenatom und   R3    ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe bedeutet.



     ErNndungsgemäss    gelangt man zu den neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und   ihren Säure-    additionssalzen, indem man ein 4H-Benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-Derivat der Formel II
EMI1.2     
 reduziert und die erhaltene Verbindung gew nschtenfalls in ihre SÏureadditionssalze  berf hrt.



   Ausgangssubstanzen der Formel II sind 4H-Benzo [4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen- bzw. ihre 9,10-Dihydroderivate, die in 4-Stellung den 3-Methylaminopropyliden- oder den 3-Methylamino-2-methyl-propyliden Rest enthalten, ferner die entsprechenden, in 6- oder 7 Sbellung durch Chlor, Brom oder Jod substituierten Verbindungen.



   Das erfindungsgemässe Verfahren kann vorteilhafterweise so ausgeführt werden, dass man die Lösung einer   Verbindung der Formel II, wie beispielsweise 4- (3'-      Methylamino-propyliden)-9, 10-dihydro-4H-benzo    [4, 5]cyclohepta [l,2-b]thiophen-hydrochlorid,in Eisessig mit rotem Phosphor und Jodwasserstoffsäure kurze Zeit er  hitzt.    Nach Filtration des Reaktionsgemisches und Ein  dampfen    des Filtrates wird der Rückstand in Gegenwart von Alkalien, z. B.   20proz.    Natronlauge, in einem organischen   Lösungsmittel, vorzugsweise Methylen-    chlorid, aufgenommen.

   Aus der organischen Phase wird das Jod   mittels Natriumthiosulfat entfernt und das    gewünschte Endprodukt dann in bekannter Weise isoliert und vorzugsweise durch ¯berf hrung in ein geeignetes Salz   gereNinigt.   



   B, evorzugte Salze sind   beispielsweise die Hydro-      chloride, Hydrobromide, Phosphate, Sulfate, Acetatc,    Malonate,   Fumarate,    Maleinate, Tartrate, Malate, Hexahydrobenzoate, Benzolsulfonate oder p-Toluolsulfonate.



   Die neuen Verbindungen der   allgemenen    Formel I sowie ihre   Salze mit pharmazeutisch verträglichen orga-    nischen oder anorganischen Säuren zeichnen sich   insbe-      sondere    durch   antidepressive    Wirkung au, s, was sich z. B. durch einen Antagonismus gegenüber zentralen und peripheren   Reserpinwirkungen    äussert.



   Die neuen Verbindungen sollen deshalb in der Therapie als   Antidepressiva. Verwendung finden.   



   Ausgangsprodukte der Formel II sind neu und werden z. B. hergestellt, indem man ein 4H-Benzo [4, 5]cyclohepta [1, 2-b]thiophen-4-on der Formel III
EMI1.3     
 mit einer Grignard-Verbindung der Formel IV, 
EMI2.1     
 worin Hal Chlor, Brom oder Jod bedeutet, umsetzt, das Reaktionsprodukt zum 4-Hydroxy-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-Derivat der Formel V
EMI2.2     
 hydrolysiert und aus diesem Wasser abspaltet. Die erhaltene Verbindung der Formel VI
EMI2.3     
 wird anschliessend mit einer Verbindung der Formel VII,    Cl-CO-X-R.    VII Worin R4 eine niedere Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder Alkarylgruppe und X ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom bedeutet, umgesetzt, und die   entstandene Verbin-    dung der Formel VIII,
EMI2.4     
 nach Oxydation der Verbindungen, worin X ein Schwefelatom bedeutet, alkalisch oder sauer verseift.



   4H-Benzo [4, 5] cyclohepta   [1,    2-b]   thiophen-4-on-Deri-    vate der Formel III sind zum Teil neu und können nach folgendem   Verfahren hergestellt werdien    : Man   konden-    siert   2-Thenyl-diäthylphosphonat isn einem geeigneten    wasserfreien organischen Lösungsmittel und in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels mit einer gegebenenfalls in 4-oder 5-Stellung durch   Halogen-    atome   substituierten o-Phthalaldehydsäure, reduzieat    die so erhaltene o-[2-Thienyl - (2') - vinyl] - benzoesÏure respektive ihre   Halogen-Denivatfe    zur r o-[2-Thienyl-(2')  äthyl]-benzoesäure    respektive ihren Derivaten und unterwirft diese einem intramolekularen Ringschluss, wobei 9,

   10-Dihydro - 4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1,   2-b]    thiophen4-on respektive seine in 6-oder 7-Stellung durch Halogen substituierten Derivate erhalten werden.



   Als Reduktionsmittel kann beispielsweise Natriumamalgam in wässerigem Alkohol, als Kondensationsmittel f r den Ringschluss Polyphosphorsäure verwendet werden.



   Die Dehydrierung in 9,   10-Stellung      kann zweckmä-     ssig, falls erwünscht, wie folgt ausgeführt werden :
Das oben erhaltene 9, 10-Dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b]   thiophen-4-on    odar seine in 6-oder    7-Stel) lung durch Halogen substituierten Derivabe wer-    den mit   N-Bromsuccinimid    in abs. Tetrachlorkohlenstoff und in Gegenwart katalytischer Mengen Dibenzoylperoxyd erhitzt und das entstandene Reaktionsprodukt an schliessend mit einem Trialkylamin erhitzt.



   In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung des Verfahrens erläutern, den Umfang der Er  findung    aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.



   Beispiel 1
4-(3'-Methylamino-propyl)-9,10-dihydro
4H-benzo [4, 5]   cyclohepta [1, 2-b] thiophen   
Die L¯sung von 12,0 g 4-(3'-Methylamino-propyliden) - 9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-hydrochlorid in 240 cm3 Eisessig wird mit
12, 5 g rotem Phosphor und 64 cm3   56proz.    Jodwasser  stoffsäure    versetzt und das Gemisch während Minuben am Rückfluss erhitzt. Anschliessend   wird das Reak-      tionsgemisch filtriert und    das Filtrat unter   verminder-    tem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wird in   20proz.Natronlaugeundin    Methylenchlorid gelöst, die organische Phase abgetrennt und der wässerige Teil noch zweimal mit Methylenchlorid extrahiert.

   Die vereinigten Methylenchloridextrakte werden zweimal mit 5proz.



  Natriumthiosulfatl¯sung, dann noch zweimal mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Die Lösung des R ckstands in   20      cm3      Athanol    versetzt man darauf mit der berechneten Menge   äthanolischer    Salzsäure. Nach einiger Zeit kristallisiert das Hydrochlorid aus. Es wird aus ¯thanol umkristallisiert. Smp. 210,5-212¯.



   Das als Ausgangssubstanz verwendete 4-(3'-Methylamino-propyliden) - 9,10 - dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta [1, 2-b]   thiophen-hydrochlonid wird'wie folgt    hergestellt : a) Zu einer Lösung von 117 g   Thenyl-diäthyl-phos-    phat (Sdp. 120-124¯/0,06 mm Hg) in 200 cm3 frisch destilliertem Dimethylformamid gibt man 30 g pulverisiertes, gut getrocknetes Natriummethylat, wobei sich die   Lösung auf 45-50  erwärmt.    Dann stellt man den Kolben in ein Eisbad und lϯt eine Lösung von 80 g o-Phthalaldehydsäure in   200    cm3 Dimethylformamid so zutropfen, da¯ die Temperatur zwischen 35-40¯ bleibt, und rührt dann noch   30-60    Minuten bei   Raumtempera-    tur weiter.

   Die Reaktionslösung wird nun unter gutem Kühlen mit 1600 cm3   Wasser (Tempelratur 10-15 )    versetzt, wobei sich ein rotes   01    abscheidet. Man stellt dann mit Kaliumcarbonat alkalisch, wobei sich das Öl wieder l¯st schüttelt die   rotbraune    Lösung dreimal mit Benzol aus und   stellt die wässenige Lösung vorsichtig    bei   10-15     mit Salzsäure auf pH 4. Nach einigen Stunden im Kühlschrank wird die ausgefallene Säure abfiltriert, getrocknet und aus Benzol umkristallisiert. Smp. der   o-[2-Thienyl-(2')-vinyl]-benzoesäure 133-135 . Die      Mutterlauge wird dreimal mit) Methylenchlorid ausge-    schüttelt, die organische Phase  ber Natriumsulfat getrocknet und bei 15 mm Hg eingedampft.

   Der Rückstand wird aus Benzol kristallisiert, wobei noch eine weitere Portion Säure vom Smp. 133-135¯ erhalten wird. b) 7, 5 g Natrium werden unter wasserfreiem Toluol geschmolzen, worauf man unter öfterem Schütteln 375 g reines Quecksilber so   zutropft,    dass das Toluol siedet.



  Dann erhitzt man das Gemisch unter Rühren auf 120 bas 140¯ und k hlt, sobald alles Toluol abdestilliert ist, auf   50  ab.    Das homogene Amalgam übergiessb man n nun mit einer Lösung von 50 g o-[2-Thienyl-(2')-vinyl]  benzoasäure in    150 cm3 95proz. ¯thanol und sch ttelt die Mischung wÏhrend 30 Minute. Darauf trennt man das Quecksilber ab, wäscht es   zweimal mit Athanol    und verdünnt die vereinigten äthanolischen Losungen mit
1200 cm3 Wasser. Die Lösung wird durch   hochgerei-    nigte Diatomeenerde filtriert, mit Salzsäure angesäuert   und auf 5  abgekiihlt.    Nach einigen Stunden filtriert man die ausgefallene o-[2-Thienyl-(2')-Ïthyl]-benzoesÏure ab und kristallisiert sie aus Chloroform/Hexan.



  Smp. 110-111¯. c) 59 cm3   84proz.    Phosphorsäure und 86 g Phosphorpentoxyd werden zuerst bei 125-130¯ wÏhrend 30 Minuten gerührt. Dann werden bei dieser Temperatur 20 g pulverisierte   o- [2-Thienyl- (2)-äthyl]-benzoesäure    während 30 Minuten eingetragen. Man r hrt das Reak  tionsgemisch    noch 2 Stunden bei   125-130 ,    giesst es in
1000 cm3 Wasser, filtriert die Lösung durch   hochgerei-    nigte Diatomeenerde und extrahiert sie dreimal mit Methylenchlorid.

   Die organische Phase wird mit 2n Natriumcarbonatlösung gewaschen, über   Magnesiumsul-    fat getrocknet, das L¯sungsmittel abgedampft und der Rückstand im Hochvakuum   destilliert, wobei das    9, 10
Dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-on bei   125-140 /0,    05 mm Hg als grünes Öl übergeht, n 24 D    = 1,    6559. d) 2, 2 g mit Jod aktiviertes Magnesium werden mit wenig Tetrahydrofuran überschichtet und mit einigen Tropfen   Sithyienbromid    versetzt.

   Nach Einsetzen der Reaktion lässt man eine Lösung von 10, 8 g   3-Dimethyl-      ammopropylchlorid    in   20    cm3 Tetrahydrofuran so zutropfen, dass   daN      Lösungsmittelsiedet,    und erhitzt anschliessend noch 2 Stunden zum Sieden. Man   läl3t    nun innerhalb 10 Minuten eine Lösung von 8, 2 g 9, 10-Di  hydro-4H-benzo    [4, 5] cyclohepta [1,   2-b] thiophen-4-on in    30 cm3 Tetrahydrofuran zutropfen und erhitzt unter Rühren noch weitere 10 Minuten zum Sieden.



   Nach Abk hlen wird das Reaktionsgemisch in eine Lösung von 30 g Ammoniumchlorid in 200 cm3 Wasser gegossen, 200 cm3 Methylenchlorid zugesetzt und das Ganze durch hochgereinigte Diatomeenerde filtriert. Nach dem Abtrennen der organischen Phase wird der wässe rige Teil noch zweimal mit Methylenchlorid   ausgeschüt-    telt, die vereinigten   Methylenchloridlosungen    mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei
15 mm Hg eingedampft. Der ¯lige Rückstand wird aus ¯ther/PetrolÏther kristallisiert.

   Das 4-3'-Dimethylaminopropyl)-9, 10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]  thiophen-4-ol    schmilzt bei   101 .    e) 8g   4- (3'-Dimethylaminopropyl)-9, 10-dihydro-4H-    benzo [4, 5] cyclohepta   [1,    2-b]thiophen-4-ol, 80 cm3 Eisessig und 32   cm3      konz.    SalzsÏure werden   30    Minuten unter Rückfluss erhitzt, das Reaktionsgemisch bei 15 mm Hg eingedampft und der Rückstand mit ¯thanol/¯ther   (1    : 1) verrieben. Das ausgefallene Hydrochlorid wird abfiltriert und aus ¯thanol/¯ther umkristallisiert. Das 4-(3'-Dimethylamino-propyliden)-9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5]   cyclohepta [l, 2-b] thiophen-hydroohlorid schmilzt bei      222-224     (Zers.).

      f)    Zu einer Lösung von 6, 5 g ChlorameisensÏure    äthylester in    25 cm3 abs. Benzol lϯt man innert 30 Minuten bei Raumtemperatur eine Lösung von 5, 7 g 4-(3'-Dimethylamino-propyliden)-9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta   [1,    2-b]thiophen in 25 cm3 abs. Benzol zutropfen. Anschliessend erhitzt man das Gemisch unter Rühren noch 2 Stunden zum Sieden, wäscht es nach dem Abkühlen dreimal mit   2n    Salzsäure, dann noch zweimal mit Wasser und trocknet die Benzollösung über Magne siumsulfat.

   Nach Eindampfen des Lösungsmittels erhält man das reine   4-(3-Mefhyl-3-äthoxycarbonylamino-'       propyliden)-9,    10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta, [1, 2-b]thiophen. n 25 D= 1,   5770.    g) Man   erhittzt eine Lösung von    6, 2 g   4- (3'-Methyl-    3'-Ïthoxycarbonylamino-propyliden)-9, 10-dihydro-4Hbenzo [4, 5] cyclohepta   [1,      2-b]    thiophen und 5 g Kaliumhy  droxyd    in 55 cm3   n-Butanol    unter Rühren während 6 Stunden in einer StickstoffatmosphÏre zum Sieden. Anschliessend dampft man das Lösungsmittel ein, löst den Rückstand bei 60¯ in einem Gemisch von 65 cm3 2n Schwefelsäure und 55   cm ? Wasser    und kühlt die Lösung ab.

   Die saure Lösung wird mit 55 cm3 Hexan   ausge-    schüttelt, wobei drei. Schichten erhalten werden. Man trennt die zwei unteren Schichten ab und wäscht die obere Hexanschicht nochmals mit 20 cm3 n   Schwefel-    säure. Die vereinigten wässerigen L¯sungen werden mit Natronlauge stark alkalisch gestellt und dreimal mit Äther   extrahiertt. Die vereinigten, mit Wasser gewasche-    nen und über Magnesiumsulfat   ge'brockneten    ätherischen Extrakte werden anschliessend eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird darauf in Isopropanol gelöst und die entstandene Lösung mit einer isopropanolischen Chlorwasserstofflösung versetzt.

   Nach einigen Stunden filtriert man das 4-(3'-Methylamino-propyliden)-9, 10  dihydro-4H-benzo    [4, 5]   cyclohepta [1, 2-b] thiophen-hydro-    chlorid ab und kristallisiert es aus Äthanol/Isopropanol um. Smp. 236, 5-238,   5     (Zers.).



   Beispiel 2    4- (3-Methylamino-2-methyl-propyl)-9, 10-dihydro-   
4H-benzo [4, 5] cyclohepta[1, 2-b] thiophen
Das Gemisch von 0, 7 g   4- (3-Methylamino-2-methyl-      propyliden)-9,    10-dihydro-4H-benzo [4, 5]   cyclohepta-       [1,      2-b]    thiophen,   1,      0    g rotem Phosphor, 5, 6 cm3 56proz.



     Jodwasserstoffsäuref    und 20 cm   Bisessig wird 10 Minu-    ten unter Rückfluss erhitzt, sodann heiss filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Darauf versetzt man den Rückstand mit einem Gemisch von 20 cm3 20proz. Natronlauge und 20 cm3   Methylen-    chlorid, trennt die organische Phase ab, schüttelt den wässerigen Teil noch zweimal mit Methylenchlorid aus und wÏscht die vereinigten Methylenchloridextrakte zweimal mit   5proz.    Natriumthiosulfatl¯sung und zweimal mit Wasser nach. Nach Trocknen über Natriumsulfat dampft man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab.



   Die Lösung des Rückstandes in 10 cm3 Methanol versetzt man sodann mit einer Lösung der berechneten Menge Oxalsäure in   Athanol.    Das ausgefallene Oxalat wird   abfiltriert und aus Methanol/Äthanol umkristallt-      siert.    Das   Hydrogen-oxalat    schmilzt bei 178-180  (Zers.).



   Das als Ausgangssubstanz verwendete   4- (3-Methyl-      amino-2-methyl-propyliden)-9,      10-dihydro-4H-benzo    [4,   5]-    cyclohepta [l, 2-b] thiophen wird wie folgt hergestellt : a) Zu einer Lösung von 2, 0 g   Chlorameisensäure-      äthylester    in 15 cm3 abs. Benzol lϯt man während 15 Minuten eine Lösung von 1, 8 g 4-(3-Dimethylamino-2methyl-propyliden)-9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen in 15 cm3 abs. Benzol bei Raum temperatur zutropfen. Anschliessend erhitzt man das Reaktionsgemisch unter Rühren noch 2 Stunden zum Sieden, wäscht es nach dem Abkühlen dreimal mit ln Salzsäure, dann noch zweimal mit Wasser und trocknet die   Benzollösung    über Natriumsulfat.

   Nach dem Ver  dampfen    des Lösungsmittel erhält man das reine   4- (3-    Methyl-3-Ïthoxycarbonylamino-2-methyl-propyliden)9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta   [1,      2-b]    thiophen. n 25 D =1, 5700. b) Man erhitzt die Lösung von 1, 7 g   4- (3-Methyl-3-      äthoxycarbonylamino-2-methyl-propyliden)-9, 10-dihydro-      4H-Benzo [4,    5] cyclohepta [1,   2-b] thiophen,    1, 5 g Kaliumhydroxyd und 15 cm3   n-Butanol    unter Rühren während 5 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre zum Sieden.



  Nach dem Abkühlen gibt man 20 cm3 Toluol zu und wäscht fünfmal mit Wasser nach. Die organische Lösung wird darauf dreimal mit 2n Weinsäure ausgeschüttelt, die   weinsaure    Lösung unter Kühlen mit Natronlauge alkalisch gestellt und mit Methylenchlomd extrahiert.



  Der   Methylenchloridextrakt    wird   anschliessend mit Was-    ser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel verdampft.



   Hydrochlorid :
Eine Lösung der rohen Base in Aceton versetzt man mit der berechneten Menge acetonischer Salzsäure, filtriert nach einiger Zeit das ausgefallene Hydrochlorid ab und kristallisiert es aus   Aceton um. Das Hydro-    chlorid schmilzt bei i 194-195,   5       (Zers.).

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen 4H-Benzo [4, 5]cyclohepta [1, 2-b]thiophen - Derivaten der allgemeinen Formel I EMI4.1 und ihren Säureadditionssalzen, worin Z die Gruppe -CH = CH-oder-CH CH2-, eines von Ri und R2 ein Wasserstoffatom, das andere ein Wasserstoff-oder Ha logenatom und Rs ein Wasserstoffatom oder die Methyl- gruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 4H-Benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] iophen-Derivat der Formel II EMI4.2 reduziert und die erhaltene Verbindung gew nschtenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.
    UNTERANSPRUCH Verfahren nach dem Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 4H-Benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b]'thiophen-Derivat der Formel II mit rotem Phosphor und Jodwasserstoffsäure in Eisessig reduziert.
CH1046864A 1963-12-19 1964-08-11 Verfahren zur Herstellung von neuen Thiophen-Derivaten CH444186A (de)

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