CH456577A

CH456577A - Verfahren zur Herstellung von Dibenzo-cycloheptenen

Info

Publication number: CH456577A
Application number: CH700363A
Authority: CH
Inventors: Lord Wendler Norman
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1962-06-07
Filing date: 1963-06-05
Publication date: 1968-07-31
Also published as: DK111818B; DK113916B; GB1034486A; NL293802A; SE318270B; US3332977A; FI41021B

Description

Verfahren zur Herstellung von Dibenzo-cycloheptenen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Ver fahren zur Herstellung von 5H-Dibenzo[a,d]cyclo- heptenen und 5H-Dibenzo-[a, d]-10, 11-dihydrocyclo- heptenen, welche in 5-Stellung mit einem Aminopro pyl- oder Aminopropylidenradikal substituiert sind. Die
Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der sauren Additionssalze obengenannter Verbindungen.

Die erfindungsgemäss erzeugten Endverbindungen sind bei der Behandlung von Geisteserkrankungen nützlich, nachdem sie sich als Antidepressants erwiesen haben und können als Mittel zur Verbesserung der Gemütsverfassung oder der psychischen Kräftigung verwendet werden. Die obengenannten Verbindungen werden vorteilhafterweise in Form ihrer sauren Additionssalze verabreicht.

Mit Hilfe des erfindungsgemässen Verfahrens erzeugte bevorzugte Endverbindungen können durch die folgenden Formeln veranschaulicht werden:
EMI1.1

EMI1.2
wobei X und X' gleich oder ungleich sein können und Was- serstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkenyl, Halo niederalkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl, eine Alkan carbonylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, halogen substituiertes Alkancarbonyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Al kancarbonylamino mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Halo alkancarbonylamino mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Niederalkylsulfonylamino, Halogen, Hydroxyl, Haloniederalkoxy, Cyano, Carboxy, Carbamyl, Niederalkylcarbamyl, Diniederalkylcarbamyl, Formyl, Mercapto, Niederalkylmercapto, Haloniederalkylmercapto, Niederalkylsulfonyl, Haloniederalkylsulfonyl, Sulfamyl,

Diniederalkylsulfamyl bedeuten und mehr als einen dieser Substituenten an jedem Benzolring anwesend sein kann, R und R' Wasserstoff, Alkyl, Aryl, z. B. Alkaryl, Aralkyl, Alkoxy, Niederalkenyl oder Cycloniederalkyl bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, der als weitere Hetero- atome Sauerstoff oder Stickstoff aufweisen kann, z. B. l-Piperidyl, l-Pyrrolidyl, 4-Morpholinyl und l-P ; ieder- alkyl-4-piperazinyl und Y Halogen oder Wasserstoff ist.

Das erfindungsgemässe Verfahren kann - bei Verwendung der bevorzugten Verbindungen als Ausgangsstoffe - schematisch mit Hilfe des folgenden Flussbildes veranschaulicht werden, in welchem die gestrichelte Linie anzeigt, dass die Verbindung in den betreffenden Stellungen gesättigt oder ungesättigt sein kann.
EMI2.1

<tb>

<SEP> Y <SEP> Y <SEP> Y
<tb> <SEP> ff7 <SEP> Sulfonsäure
<tb> X <SEP> xt <SEP> chlond <SEP> x- <SEP> 11 <SEP> lwx <SEP> > <SEP> X= <SEP> 1-I <SEP> 11-I-X
<tb> <SEP> cH <SEP> cH <SEP> c,
<tb> <SEP> I <SEP> I <SEP> I
<tb> <SEP> CH2.CH2OH <SEP> CHsCHsOSO2Xtt
<tb> worin X, X', Y, R und R' dasselbe bedeuten wie oben angeführt und X" ist zweckmässigerweise ein Kohlenwasserstoffradikal, wie ein Alkyl, Aryl, Aralkyl, Alkaryl und ähnliche, welcher einen Teil einer Gruppe bildet, die während der Aminiemngsstufe abgespalten wird.

Das vorliegende erfindungsgemässe Verfahren beruht auf einer Konversion der 5-(y-Oxypropyl)- oder 5-(y-Oxypropyliden)-Verbindungen als Ausgangsverbindungen in die entsprechenden 5-(y-Aminopropyl)- oder 5-(y-Aminopropyliden)-Verbindungen mit Hilfe eines Zweistufen-Verfahrens. Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein 5-(y-Oxypropyliden)-5Hdibenzo[a,d]cyclohepten, 5-(r-Oxypropyliden) -SH-di- benzo-[a,d]- 10,1 1-dihydrocyclohepten, ein 5-(y-Oxypro pyl)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten bzw. ein 5-(y-Oxypro pyl)-5H-dibenzo- [a,d] - 10,11 - dihydrocyclohepten mit einem Sulfonsäurechlorid umsetzt und das entstandene Sulfonyloxy-Zwischenprodukt aminiert.

Die genannten Ausgangsmaterialien können aus bekannten, in der Literatur genügend beschriebenen 5H Dibenzo[a,b]cyclohepten-5-onen und 5H-Dibenzo-[a,d]- 10,1 11-dihydrocyclohepten-5-onen erhalten werden. Die Ausgangsverbindungen für die Ketone und insbesondere jene, die Substituenten an den Benzolringen aufweisen, können mit Hilfe bekannter Methoden erzeugt werden.

Die Konversion des Ketons in das 5-Oxy-Derivat und dann in das 5-Halogen-Zwischenprodukt ist gleichfalls aus der Literatur bekannt.

Die erste Stufe des erfindungsgemässen Verfahrens umfasst somit die Konversion der Oxyverbindung in ein Sulfonyl-Derivat derselben. In einem typischen Gang wird z. B. das 5-(y-Oxypropyliden)-SH-dibenzo-[a,dl- 10,1 l-dihydrocyclohepten mit Methansulfonylchlorid zur Reaktion gebracht, wobei sich als Zwischenprodukt 5-(y Methansulfonyloxypropyliden)-5H-dibenzo-[a,d]- 10,11 - dihydrocyclohepten bildet.

Geeignete Sulfonierungsmittel umfassen mit Sulfonylchloriden substituierte Kohlenwasserstoffe, wie Alkyl-, Aryl- und Alkarylsulfonylchloride, wie z. B. p-Toluol sulfonylchlorid, Methansulfonylchlorid, Benzolsulfonylchlorid, p-Nitrobenzolsulfonylchlorid, Athylsulfonylchlo- rid, und ähnliche.

Die Endstufe dieses Verfahrens bildet die Aminierung des Sulfonyl-Derivats, unter Bildung des gewünschten Amins. In einem typischen Gang wird 5-(y-Methan- sulfonyloxypropyl) - 5H - dibenzo[a,d]cyclohepten mit Monomethylamin umgesetzt, wobei die gewünschte Verbindung 5-(7-Methylaminopropyi)-5H-dibenzo[a,d]cyclo hepten erhalten wird. Das Aminieren kann in geeigneter Weise so durchgeführt werden, dass man die Sulfonylverbindung mit einem Lösungsmittel vereinigt und dann mit dem gewünschten Amin zur Reaktion bringt.

Als zu diesem Zwecke geeignete, typische Amine können genannt werden Ammoniak, Alkylamine, wie Methylamin und Dimethylamin; Cycloniederalkylamine, Niederalkenylamine, Arylamine, Aralkylamine und Amine, die Niederalkylatome, gebunden an ein Stickstoff-, Was serstoff-oder Sauerstoffatom, enthalten, unter Bildung eines heterocyclischen Ringes, wie 1-Piperidyl, 1-Pyrrolidyl, 4-Morpholinyl und 1 -Niederalkyl-4-piperazinyl.

Amine, die mit Halogen und andern Substituenten besetzt sind, können ebenfalls verwendet werden.

Herstellung der Ausgangsmaterialien: 5-(&gamma;-Oxypropyliden)-5H-dibenzo-[a,d]-10,11- dihydrocyclohepten
5-Cyclopropyl-5-oxy-5H-dibenzo-[a,d]-10,11 dihydrocyclohepten
In einen 125-ml-Dreihalskolben, der ausgeflammt und unter trockenem Stickstoff gekühlt wurde, und welcher mit einem Rührer, einem Zuflusstrichter und einem Kondensator vom Äthertypus ausgestattet war, wurden 1,7 g, d. s. 0,070 Mole, reiner Magnesiumspäne und 15 mi trockenes Tetrahydrofuran (THF) gegeben. Dieses Gemisch wurde dann mit 8,5 g, d. s. 0,0702 Mole, Cyclopropylbromid in 15 ml trockenem THF, tropfenweise und unter Rühren und bei einer genügenden Geschwindigkeit, um einen milden Rückfluss aufrechtzuerhalten, versetzt.

Zum Ansetzen der Reaktion ist ein leichtes Erwärmen und Rühren während etwa 30 Minuten notwendig, wonach eine weitere Zuführung an Wärme nicht gebraucht wird. Das Rühren unter Rückfluss wird so lange fortgesetzt, bis sämtliches Metall verschwand. Danach wird das Reaktionsgemisch unterhalb des Rückflusspunktes gekühlt, aber nicht so weit, dass das Grignard-Reagens sich niederschlägt, wonach 7,3 g, d. s. 0,0351 Mole, 5H-Dibenzo-[a,d]-10,11-di- hydrocyclohepten-5-on in 20 ml trockenem THF, unter Rühren innerhalb von 15 Minuten, zugefügt werden.

Danach wird das Reaktionsgemisch während 6 Stunden weitergerührt und unter Rückfluss gehalten, währenddem jede Stunde etwa 0,5 ml entzogen und, zwecks Verfolgung der Reaktion mit Hilfe der Dünnschichtenchromatographie (DSC), verarbeitet werden. Die DSC zeigte an, dass die Reaktion innerhalb 1 Stunde beendet war, denn in der Tat kristallisieren sämtliche Proben, nach Stehenlassen, spontan aus. Das Reaktionsgemisch wird dann während 6 Stunden in einem Eisbad gekühlt und mit 45 ml gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung be handelt Die Schichten wurden -separiert und gerade so viel Wasser wurde zugesetzt, um die festen Salze in der wässerigen Schicht zu lösen.

Die wässerige Schicht wurde dann mit zweimal 25 ml Äther extrahiert, und die vereinigten organischen Schichten wurden mit 25 ml einer gesättigten Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und imVakuum zur Trockne abgedampft; man erhielt 9,88 g in Form eines gelb-orange gefärbten Öls. Nach Behandlung dieses Öls mit Aktivkohle in Äther und nach Kristallisieren aus Petroläther erhält man 5,49 g, d. i. in 62,5 % iger Ausbeute, an rohem kristallinem Cyclopropyicarbinol, das einen einzigen Fleck mit DSC aufweist. Ein weiteres Umkristallisieren liefert ein Material mit F = 72,8 bis 73,8 C; max MeOh 2630, E 1 % cm 24.

Analyse, berechnet für CHO: C 86,36 H 7,24, gefunden: C -86,43 H 7,40.

500 mg von 5-Cyclopropyl-5-oxy-5H-dibenzo-[a,d]10,11-dihydrocyclohepten in 15 ml Dioxan werden mit 9 ml 2m Perchlorsäure bei Zimmertemperatur während im ganzen 6 Stunden behandelt. Proben für DSC werden nach 1, 3 und 6-Stunden entzogen und es hat sich erwiesen, dass die Reaktion nach 1 Stunde beendet war, wobei nach 6 Stunden keine weitere Veränderung festzustellen war. Ein Aufarbeiten des Reaktionsgemisches ergab einen rohen Feststoff, welcher nach Umkristallisieren 320 mg, d. i. in 64 % iger Ausbeute, eines Alkohols mit den folgenden Charakteristiken ergab; F = 89 bis 90,20 C; mMaeoxH 2375, E 1 % cm 554; SaHfI 2,73, 2,9, 3,25 3,31, 6,2, 6,34 und 9,6 xe.

Analyse, berechnet für C18H18O: C 86,36 H 7,24; gefunden: C 86,44 H 7,16.

Unter Befolgung des im einzelnen in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens und unter Verwendung gleichwertiger Mengen von 5H-Dibenzoa,d]cyclohepten-5-on erhält man das entsprechende 5-Cyclopropyl-5-oxy-5Hdibenzo[a,d]cyclohepten.

5 - (y-Oxypropyliden)-SH-dibenzola,d] cyclohepten
Gemäss dem oben im einzelnen beschriebenen Verfahren und unter Verwendung gleichwertiger Mengen von 5-Cyclopropyl-5-oxy - 5H - dibenzo[a,d]cyclohepten wird das entsprechende 5-(y-Oxypropyliden)-SH-dibenzo[a,d]cyclohepten hergestellt.

5-&gamma;-Oxypropyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten.

Zu 0,05 Molen Allylmagnesiumbromid in 50 ml Tetrahydrofuran, enthalten in einem 250 ml, mit einem Rührer, Tropftrichter und einem Rückflusskondensator versehenem Dreihalsrundkolben, werden 0,025 Mole 5 Chloro-5H-dibenzo[a,d]chyclohepten in 25 ml Tetrahydrofuran innerhalb von 50 Minuten zutropfen gelassen. Nach vollständiger Zugabe wird das Rühren während weiteren 2 Stunden bei Zimmertemperatur fortgesetzt und schliesslich während 15 Minuten bei Rückfluss behandelt. Am Ende dieser Zeitspanne wird der grö ssere Teil des Lösungsmittels im Vakuum bei 500 C entfernt. Der Rückstand wird mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung versetzt und das organische Material mit Äther extrahiert. Nach Abdampfen des äthern erhält man den Kohlenwasserstoff.

Eine Lösung von 5 g 5-y-Propenyl-SH-dibenzo [a, d]- cyclohepten in 80 ml Tetrahydrofuran wird mit einem Moläquivalent Bis-3-metZlyl-2- butylboran, siehe H. Brown und Mitarbeiter: J. Am. Chem. Soc., 84, 190 (1962), bei 0 bis 50 C während 3 Stunden erhitzt. Nach Beendigung dieser Operation werden 3 ml Wasser, hernach 8 ml 2, 5n Natriumhydroxyd-Lösung zugesetzt und schliesslich 6 bis 7 ml von 30% igem Wasserstoffperoxyd zutropfen gelassen. Die wässerige Phase wird dann mit Kaliumcarbonat ausgesalzen und die Tetrahydrofuranschicht separiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird aus Äther-Petroleum kristallisiert und ergibt das gewünschte Carbinol.

5-y-Oxypropyl-SH-dibenzo-la,d]- 10,1 11-dihydro- cyclohepten
Unter Befolgung des vorher beschriebenen Verfahrens undunter Verwendung äquivalenter Mengen des entsprechenden 10,11-Dihydro-Derivats der Ausgangsverbindung erhält man das oben genannte Oxypropyl Produkt.

Gemäss den oben beschriebenen Verfahren unter Verwendung gleichwertiger Mengen der Ausgangsverbindungen, die mit X-, X'- und Y-Gruppen, wie oben beschrieben, substituiert sind, werden die entsprechenden 5-y-OxypropyI-Zwischenprodukte erzeugt.

Beispiel 1
Eine Lösung von 1,00 g 5-(y-Oxypropyliden)-5Hdibenzo-[a,d]-10,11-dihydrocyclohepten in 10 ml Pyridin wird bei 0 C mit 1,0 ml Methansulfonylchlorid versetzt. Nach 16 Stunden wird das Gemisch in Eiswasser gegeben und mit Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wird dann mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure, hernach mit verdünnter Kaliumbicarbonatlösung und schliesslich mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man einen Rückstand, der aus Methansulfonyloxypropyliden)-5H-dibenzo-[a,d]- 11- dihydrocyclohepten besteht.

Eine Lösung von 500 mg 5-(&gamma;-Methansulfonyloxy- propyliden)-5H-dibenzo-[a,d]-10,11-dihydrocyclohepten in 5 ml Benzol wird in einem dickwandigen Pyrexglasrohr mit Dimethylamin bei 100 C gesättigt. Das Rohr wird dann verschlossen und bei 1000 C während 18 Stunden gehalten. Es wird dann gekühlt und geöffnet.

Die Benzollösung wird dann mit 5 % iger Bicarbonatlösung, hernach mit Wasser und mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne abgedampft. Der Rückstand wird mit Äther, der mit Chlorwasserstoff gesättigt ist, behandelt und liefert kristallines 5-(y-Dimethylaminopropyliden)5H-dibenzo-[a,d]-10,11-dihydrocyclohepten-hydrochlorid mit F = 190-1920 C.

Beispiel 2
In der im vorigen Beispiel beschriebenen Weise wird 1,00g 5-(&gamma;-Oxypropyliden)-5H-dibenzo-[a,d]-10,11- dihydrocyclohepten mit 1,5 g p-Toluolsulfonylchlorid in 10 ml Pyridin zur Reaktion gebracht und ergibt 5-(yp-Toluolsulfonyloxypropyliden)-5H-dibenzo-[a,d]-10,11dihydrocyclohepten.

Durch Aminieren wie im Beispiel 1, erhält man aus der erhaltenen Sulfonyloxyverbindung das 5-(&gamma;-Dimethyl- aminopropyliden)-5H-dibenzo-[a,d]-10,11-dihydrocyclohepten-hydrochlorid.

Beispiel 3
5-(y-Methansulfonyloxypropyliden)-SH dibenzo[a,d]cyclohepten
In der im Beispiel 1 beschriebenen Weise wird 5-(7-Oxypropyliden) - 5H - dibenzo[a,d]cyclohepten mit Methansulfonylchlorid umgesetzt und liefert die entsprechende ungesättigte Verbindung.

Beispiel 4
5 -(y-Meth ansulfonyloxypropyl) -5H- dibenzo[a,djcyclohepten
Eine Lösung von 500 mg 5-y-Oxypropyl-SH-di benzo[a,d]cyclohepten in 5 ml Pyridin wird bei 0 C mit 0,3 ml Methansulfonylchlorid behandelt und dann während 18 Stunden bei 0 bis 50 C stehengelassen. Danach wird das Produkt in Eis geschüttet und mit Chloroform extrahiert und der Chloroformextrakt hernach nacheinander mit kalter 5 % iger wässriger Chlorwasserstoffsäure, dann mit Wasser und schliesslich mit Kaliumbicarbonatlösung gewaschen. Nach Konzentrieren des Lösungsmittels im Vakuum gelangt man zu 5-(y-Methan- sulfonyloxypropyl)-5H-dibenzo[a,djcydohepten.

Das erhaltene Produkt wird in 20 ml von mit Methylamin gesättigtem Benzol bei 5 bis 100 C gelöst und dann in einem geschlossenen Gefäss während 18 Stunden bei 800 C erhitzt. Nach Durchführung dieser Operation wird die Flasche mit Kaliumbicarbonatlösungen gewaschen und zur Trockne im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird in Äther gelöst und mit trockenem Chlorwasserstoff behandelt, um die 5-y Methylaminopropyl-Verbindung als das Hydrochlorid, mit F = 169-1710 C, niederzuschlagen.

Beispiel 5
In der im Beispiel 1 beschriebenen Weise wird 5-(&gamma;-Oxypropyl)-5H-dibenzo-[a,d]-10,11 - dihydrocyclohepten mit p-Toluolsulfonylchlorid zur Reaktion gebracht, wobei das entsprechende 5-(y-p-Toluolsulfonyl oxypropyl)-5H-dibenzo-[a,d]-10, 1 l-dihydrocyclohepten Derivat erzeugt wird, das nach Aminieren mit Dimethylamin 5-(y-DimethyIaminopropyl)-SH-dibenzo- [a,d]- 10,1 1-dihydrocyclohepten ergibt.

Beispiel 6
Unter Befolgung des in den obigen Beispielen 1 bis 5 beschriebenen Verfahrens und unter Verwendung gleichwertiger Mengen der entsprechenden Ausgangsmaterialien, die mit X-, X'- und Y-Gruppen, wie oben beschrieben, substituiert sind, gelangt man zu den entsprechenden Sulfonyloxy-Derivaten der obengenannten Materialien.

Beispiel 7
In derselben Weise wie in den vorangehenden Beispielen 1 bis 6 beschrieben und unter Verwendung von Benzolsulfonylchlorid, p-Nitrobenzolsulfonylchlorid und Äthylsulfonylchlorid, statt des Methansulfonylchlorids oder p-Toluolsulfonylchlorids, werden die entsprechenden mit Sulfonyloxy-Derivaten des Cycloheptens substituierten Kohlenwasserstoffe erzeugt.

Beispiel 8
Falls andere Amine, wie Ammoniak, Cycloniederalkylamine, Niederalkenylamine, Arylamine, Aralkylamine und Amine, die Niederalkylatome enthalten, welche mit einem Stickstoff-, Wasserstoff- oder Sauerstoffatom gebunden sind, unter Bildung eines heterocyclischen Rings, wie l-Piperidyl, l-Pyrrolidyl, 4-Morpholinyl und l-Niederalkyl-4-piperazinyl, falls somit diese genannten anderen Amine für Methylamin und Dimethylamin substituiert werden, gelangt man zu den entsprechenden 5-(3 -Aminopropyl)- oder 5-(3-Aminopropyliden)-Verbindungen.

Beispiel 9
10-Chloro-5-&gamma;-dimethylaminopropyliden-5H dibenzo[ a,djcyclohepten
Zu einer Lösung von 25,0 g SH-Dibenzo-[a,d]- 10,1 1-dihydrocyclohepten-5-on in 2,5 ml Phosphoroxychlorid und 50 ml trockenem Benzol werden 75 g, d. s.

3 Äquivalente, Phosphorpentachlorid zugesetzt, worauf man das Gemisch unter Rückfluss während 21/2 Stunden, unter Schutz gegen Feuchtigkeit, rührt. Nach etwa 15 Minuten erhält man eine klare rote Lösung und ein kristalliner Komplex scheidet sich, unter Entwicklung von Chlorwasserstoff, langsam ab. Nach Beendigung der Rückflussoperation wird das Reaktionsgemisch auf 100 C abgekühlt und der dunkle rote Komplex wird filtriert und zweimal mit 25 ml trockenem Benzol gewaschen.

Eine Probe von 0,5 g des aus der Reaktion des Dienons s mit PC15, wie oben beschrieben wurde, erhal- tenen kristallinen roten Komplexes wird während einer Stunde bei 1000 C im Vakuum erhitzt. Das gekühlte Reaktionsprodukt setzt nach Zerreiben mit Essigsäure 10-Chloro-dibenzop[a,d]cyclohepten-5-on mit F = 118 bis 1210 C ab; nach Umkristallisieren aus Methanol erhält man ein Material, das ein F von 125-126,50 C aufweist.

Das 5-Cyclopropyl-5-oxy-Derivat des 10-Chloro-di- benzo [a,d]cyclohepten-5-ions wird dann auf dieselbe Weise wie im einzelnen anfangs beschrieben, durch die Grignard-Reaktion mit Cyclopropyldioxan, hergestellt.

500 mg 1 0-Chloro-5-cyclopropyl-5-oxy-5H-dibenzo- [a,d]cyclohepten in 15 ml Dioxan werden mit 9 ml 2m Perchlorsäure bei Zimmertemperatur während im ganzen 6 Stunden behandelt. Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches liefert einen rohen Feststoff, welcher, nach Umkristallisieren, 10-Chloro-5-(y-oxypropyliden)- SH-dibenzo [a, d] cyclohepten ergibt.

Zu einer Lösung von 1,0 g 1 O-Chloro-5-(y-oxypro- pyliden)-5H-dibenzo [a,d]cyclohepten in 10 ml Pyridin werden bei 0 C 1,0 ml Methansulfonylchlorid zugesetzt. Nach 1 6stündigem Stehen wird das Gemisch zu Eiswasser gegeben und mit Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wird dann nacheinander mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure, verdünnter Kaliumbicarbonatlösung und schliesslich mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum ergibt sich ein Rückstand, der aus 5-(y-Methansulfonyloxypropyliden)-SH-dibenzo [a, d]- cyclohepten besteht.

Eine Lösung von 500 mg 5-(y-Methansulfonyloxy propyliden)-5H-dibenzo[a,d] cyclohepten in 5 ml Benzol in einem dickwandigen Pyrexglasrohr wird mit Dimethylamin bei 100 C gesättigt. Das Rohr wird dann verschIossen und bei 1000 C während 18 Stunden gehalten. Es wird dann gekühlt und geöffnet und die Benzollösung mit 5 % iger Kaliumbicarbonatlösung, mit Wasser und dann mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne abgedampft. Der Rückstand wird mit Äther, der mit Chlorwasserstoff gesättigt ist, behandelt und ergibt 10 Chloro-5-y-dimethylaminopropyliden-5H-dibenzo [a, d]- cyclohepten.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 5H-Dibenzo[a,d]- cycloheptenen und SH-Dibenzo-[a, d]-10, 11-dihydro- cycloheptenen, welche in 5-SteDung mit einem Aminopropyl oder Aminopropyliden-Radikal substituiert sind, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 5-(y-Oxypropyli den) -5H-dibenzo [a,d] cyclohepten, ein 5-(y-Oxypropyliden)-5H-dibenzo-[a,d]-10,11-dihydrocyclohepten, ein 5 (y-Oxypropyl)-SH-dibenzo [a, d] cyclohepten bzw. ein 5 (γ-Oxypropyl)-5H-dibenzo-[a,d]-10,11-dihydrocyclohep- ten mit einem Sulfonsäurechlorid umsetzt und das entstandene Sulfonyloxy-Zwischenprodukt aminiert.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren gemäss Patentanspruch zur Herstellung von Verbindungen der Formeln: EMI5.1 wobei X und X' gleich oder ungleich sein können und Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkenyl, Haloniederalkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl, eine Alkancarbonylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, halogensubstituiertes Alkancarbonyl mit bis zu 4 Koh Ienstoffatomen, Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Alkancarbonylamino mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Haloalkancarbonylamino mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Niederalkylsulfonylamino, Halogen, Hydroxyl, Haloniederalkoxy, Cyano, Carboxy, Carbamyl, Niederalkylcarbamyl, Diniederalkylcarbamyl, Formyl, Mercapto, Niederalkylmercapto, Haloniederalkylmercapto, Niederalkylsulfonyl, Haloniederalkylsulfonyl, Sulfamyl,

Diniederalkylsulfamyl bedeuten und mehr als einer dieser Substituenten an jedem Benzolring anwesend sein kann, R und R' Wasserstoff, Alkyl, Aryl, z. B.

Alkaryl, Aralkyl, Alkoxy, Niederalkenyl oder Cycloniederalkyl bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, der als weitere Heteroatome Sauerstoff oder Stickstoff aufweisen kann, z. B. l-Piperidyl, l-Pyrrolidyl, 4-Morpholinyl und l-Niederalkyl-4-piperazinyl und Y Halogen oder Wasserstoff ist.

2. Verfahren gemäss Patentanspruch und Unteranspruch 1 zur Herstellung von 5-[y-(N-Methylamino)- propyliden]-5 H-dibenzo[a, d] cyclohepten, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-(3-Oxypropyliden)-SH-dibenzo[a,d]cyclohepten mit Methansulfonylchlorid kondensiert, wobei als Zwischenprodukt 5-(3-Methansulfo nyloxypropyliden)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten erhalten wird und das genannte Zwischenprodukt mit Methylamin aminiert.

3. Verfahren gemäss Patentanspruch und Unteranspruch 1 zur Herstellung von 5-[y-(N-Methylamino)propyl]-5H-dibenzo[a,d] cyclohepten, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-(y-Oxypropyl)-SH-dibenzo[a,d]- cyclohepten mit p-Toluolsulfonylchlorid kondensiert, wobei als Zwischenprodukt 5-(y-p-Toluolsulfonyloxy- propyl)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten entsteht und das genannte Zwischenprodukt mit Methylamin aminiert.

4. Verfahren gemäss Patentanspruch und Unteranspruch 1 zur Herstellung von 5-[y-(N-Dimethylamino)- propyliden]-5H-dibenzo-[a, d]-10, -dihydrocyclohepten, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-(3-Oxypropyliden) 5H - dibenzo - [a,d] - 10,11 - dihydrocyclohepten mit Methansulfonylchlorid kondensiert, wobei als Zwischenprodukt 5-[γ-(Methansulfonyloxypropylide)-5H-di- benzo-[a, d]-10, 11-dihydrocyclohepten erhalten wird und dieses genannte Zwischenprodukt mit Dimethylamin aminiert.

5. Verfahren gemäss Patentanspruch und Unteranspruch 1 zur Herstellung von 5-[y-(N-Dimethylamino)- propyl]-5H-dibenzo-[a,d]- 10,11 -dihydrocyclohepten, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-3-OxypropylJ-5H-di- benzo-a,d] - 10,11 -dihydrocyclohepten mit p-Toluolsulfo- nylchlorid kondensiert, wobei als Zwischenprodukt 5-(p Toluolsulfonyloxypropyl)-5H-dibenzo-[a,d]-10,11-dihydrocyclohepten erhalten wird und das genannte Zwischenprodukt mit Dimethylamin aminiert.

6. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen 5H-Dibenzo[a,d]- cycloheptene und 5H-Dibenzo-[a,d]-1 0,1 11-dihydrocycloheptene mittels Säuren in ihre Additionssalze überführt.