CH456631A

CH456631A - Verfahren zur Herstellung von substituierten Hydrazinverbindungen

Info

Publication number: CH456631A
Application number: CH513168A
Authority: CH
Inventors: Jaunin Roland Dr Prof; Paul Dr Zeller
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1965-03-05
Filing date: 1965-03-05
Publication date: 1968-07-31

Description

Verfahren zur Herstellung von substituierten Hydrazinverbindungen
Die vorliegende Erfirdimg betrifft ein Verfahren zur Herstellrng von neuen substituierten Hydrazinverbindungen der Formel
EMI1.1
in der X eine niedere Alkylgruppe bedeutet.

Die mit X bezeichnete niedere Alkylgrupple kann bis zu 7 Kohlenstoffatome enthalten. Vorzugsweise stellt X die Äthyl, oder Isopropylgruppe dar.

Bevorzugte Vertreter dieser Verbindungsklasse sind demnach das l-(p-Athoxycarbon. yl, amino-benzyl)-2-methyl- hydrazin und das
1-(p-Isopropoxycarbonylamino-benzyl)-2-methylhydrazin.

Die Verbindungen. der Formel I werden erfindungsgemäss dadurch hergestellt, dass man eine Verbindung der Formel
EMI1.2
hydriert.

Die Hydrazinverbindungen der Formel I können in Salze übergeführt werden.

Die Ausgangsverbindungen der Formel II lassen sich beispielsweise wie folgt herstellen:
Das wie vorstehend beschrieben erhältliche p-Alk oxycarbonylaminobenzyichlorid wird nach Sommelet in den entsprechenden Aldehyd übergeführt. Dieser wird mit wasserfreiem Methylhydrazin zu dem gewünschten 1-(p- Alkoxycarbonylamino-benzyliden)-2-methylhydrazin der Formell II umgesetzt.

Man kann die Hydrazone der Formel II in an sich bekannter Weise durch Hydrierung, zweckmässig in Gegenwart von Edelmetallkatalysatioren wie Platinoxyd oder Palladiumschwarz, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Methyl- oder Äthylalkohol in die gewünschten Endprodukte überführen.

Die erfindungsgemäss erhältlichen substituierten Hydrazinver'bindungen der Formel I bilden Salze, sowohl mit anorganischen als auch mit organischen Säuren, z. B. mit Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlor wasserstoffsäure, mit anderen Mineralsäuren, wie Schwefelsäure oder Phosphorsäure, als auch mit orga nischen Säuren, wie z. B. Weinsäure, Citronensäure, Oxalsäure, Kampfersulfosäure, Salicylsäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Mandelsäure usw. Bevorzugte Salze sind die Hydrohalogenide, insbesondere die Hydrochloride. Die Säureadditionssalze werden vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel durch Be handeln der freien Base mit der entsprechenden Säure hergestellt.

Die erfindungsgemäss erhältlichen substituierten Hydrazinverbindungen sowie deren Säureadditionssalze sind cytostatisch wirksam. Sie hemmen das Wachstum von transplantabien Tumoren bei Mäusen und Ratten.

Insbesondere hat sich das l-(p-Athoxyzarbonyl, amino- benzyl)-2-methyl-hydrazin sowie das 1-(p-Isopropoxycarbonylmino-benzyl)-2-methyl-hydrazin bei dem Walker-Carcinosarkom der Ratte als wirksam erwiesen.

Die Hydrazinderivate können deshalb als Heilmittel in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche die Wirkstoffe und ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Träger enthalten. Die phar mazentischen Präparate können in fester Form oder in flüssiger Form vorliegen. Gegebenenfalls können sie auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

Beispiel 1
6,2 g 1-(p-Methoxycarbonylamino-benzyliden)2-methylhydrazin werden in 50 ml abs. Methanol suspendiert und nach Zugabe von 1 g 5 %iger Palladiumkohle unter Normalbedingungen in einer Wasser stoffatmosphäre geschüttelt. Die Hydrierung kommt nach 1-2 Stunden nach Aufnahme der theoretischen Wasserstoffmenge zum Stillstand. Der Katalysator wird unter Stickstoffbegasung abfiltriert. Das Filtrat wird mit einem geringen Überschuss einer 1 n methylalko- holischen Chlorwasserstofflösung und anschliessend, um die Kristallisation zu förder, mit 80 ml abs. Äther versetzt.

Das sich abscheidende 1-(p-Methoxycarbonylamino-benzyl)-2-methyl-hydrazin-hydrochlorid wird nach einstündigem Stehen in der Kälte unter Luft und Feuchtigkeitsausschluss abfiltriert und mit abs. Äther gewaschen. Die farblose, sich in feuchter Luft gelb verfärbende Verbindung schmilzt bei 185-187 C unter Zersetzung. Der Schmelzpunkt bleibt auch nach erneutem Umkristallisieren der Verbindung aus Methanol/ Äther unverändert.

Das im Beispiel 1 eingesetzte Ausgangsprodukt kann wie folgt hergestellt werden:
195 g p-Methoxycarbonylamino-benzoesäure werden in 3000 ml abs. Benzol suspendiert, mit 86 ml Thionylcholorid und anschliessend mit 8 ml Dimethylformamid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde unter Rückflussbedingungen erhitzt. Es bildet sich eine fast klare Lösung, die heiss filtriert und nach dem Erkalten mit wenig Petroläther (Siedebereich 30-50 C) versetzt wird. Das sich in der Kälte kristal lin abscheidende p-Methoxycarbonyiaminobenzoyl - chlorid wird isoliert, mit Petroläther gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das Säurechlorid schmilzt bei 157-159 C.

42,7 g p-Methoxycarbonylamino-benzoylchlorid werden in 600 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst, bei 5-10 C mit einer Suspension, von 11,4 g Lithiumaluminiumhydrid in 300 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt und 2 bis 3 Stunden bei Raumtemperatur geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend auf 0-5 C gekühlt und sehr vorsichtig mit 500 ml Wasser und danach mit einem geringen Über- schuss Salzsäure versetzt. Die nach Abdestillieren des Tetrahydrofurans zurückbleibende wässerige Lösung wird mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird zur Trockene verdampft.

Der zurückbleibende p-Methoxy carbonylamino-benzylalkohol-ein allmählich kristallisierendes Öl - wird in 200 ml Chloroform aufgenommen und nach Zugabe von 10,5 ml Thinoylchlorid 2 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird, um das überschüssige Thionylchlorid vollständig zu entfernen, mehrmals in Benzol gelöst und wieder eingedampft. Anschliessend wird der Rückstand in 1000 ml siedendem n-Heptan aufgenommen, von unlöslichen Anteilen getrennt und gekühlt. Das sich kristallin abscheidende farblose p-Methoxycarbonyiamino-benzylchlorid schmilzt bei 117-119 C unter Zersetzung.

13 g p-Methoxycarbonylamino-benzylchlorid werden mit 10 g Hexamethylentetramin in 60 ml Chloroform gelöst und 5 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das sich nach und nach abscheidende Reaktionsprodukt wird nach dem Erkalten mit 150 mi Äther versetzt, filtriert, mit abs. Äther gewaschen und nach Zugabe von 50 ml 50 Obiger Essigsäure durch einstündiges Erhitzen unter Rückflussbedingungen hydrolytisch gespalten. Der sich beim Erkalten kristallin abscheidende p-Methoxycarbonylamino-benzaldehyd wird nach längerem Stehen in der Kälte abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Der Aldehyd schmilzt bei 156 157O C. Der Schmelzpunkt bleibt nach Umkristallisieren dieser Verbindung aus Methanol unverändert.

8 g p-Methoxycarbonylamino-benzaldehyd werden in 60 ml abs. Äthanol gelöst und nach Zugabe von 2,5 g wasserfreiem Methylhydrazin und 0,4 g Eisessig 1 Stunde unter Rückflussbedingungen erhitzt. Die Reaktionslösung wird heiss filtriert, gekühlt und allmählich mit 120 ml Eiswasser verstzt. Das ausfallende 1-(p-Methylcarbonylamino-benzyliden)-2-methylhydrazin ist ein fast farbloses Pulver, das nach dem Waschen mit Wasser und Trocknen im Vakuum bei 130-132 C schmilzt.

Beispiel 2
6,6 g 1-(p-Äthoxycarbonylamino-benzyliden)-2methyl-hydrazin werden - wie im Beispiel 1 beschrieben - hydriert. Das erhaltene 1-(p-Äthoxycarbonylami- no-benzyl)2-methyl-hydrazin-hydrochlorid, ein kristallines, fast farbloses Pulver schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol/Äther bei 137-139 C unter Zersetzung.

Das im Beispiel 2 eingesetzte Ausgangsprodukt kann ausgehend von der p-Äthoxycarbonylamino-benzoesäure entsprechend den Angaben des Beispiels 1 über die Zwischenstufen: p-Ätlioxycarbonylamino-ben- zoylchlorid (Schmelzpunkt 108-110 C) p-Äthoxycar- bonylamino-benzaldehyd (Schmelzpukt 138-140 C) aufgebaut werden Das erhaltene 1-(p-Äthoxycarbonylamino-benzyliden)-2-methyl-hydrazin schmilzt bei 125O bis 127 C.

Beispiel 3 7,1 g 1-(p-Isopropoxycarbonylamino-benzyliden)- 2-methyl-hydrazin werden - wie im Beispiel 1 beschribe - hydriert. Das erhaltene 1-(p-Isopropoxycarbonylamino-benzyl)-2-methyl-hydrazin-hydrochlorid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol/Äther bei 157-159 C.

Claims

Das im Beispiel 3 eingesetzte Ausgangsprodukt kann ausgehend von der p-Isopropoxycarbonylamino- benzoesäure entsprechend den Angaben des Beispiels 1 über den p-Isopropoxycarbonylamino-benzaldehyd (Schmelzpunkt 109-111 C) aufgebaut werden. Das erhaltene 1-(p-Isopropoxycarbonylamino-benzyliden)2-methyl-hydrazin in eine instabile, bei 85-87 C unter Zersetzung schmelzende Verbindung, die unmittelbar weiterverarbeitet werden muss PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Hydrazin. verbindungen der Formel EMI2.1 in der X eine niedere Alkylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI2.2 hydriert.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene Hydrazinverbindung in ein Salz überführt.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man ein Hydrazon der Formel II einsetzt, in der X die Äthyl- oder Isopropylgruppe darstellt.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man das Hydrazon der Formel II mit Hilfe eines Edelmetallkatalysators in einem nieder ren Alkanol hydriert.

4. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrierung mit Hilfe von Paliadiumkohle in Methanol durchführt.