CH456632A - Verfahren zur Herstellung von substituierten Hydrazinverbindungen - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung von substituierten Hydrazinverbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen   sutstituierten    Hydrazinverbindungen der   Formel   
EMI1.1     
 in der X eine niedere Alkylgruppe bedeutet.



   Die mit X bezeichnete niedere Alkylgruppe kann bis zu 7 Kohlenstoffatome   enthalten.    Vorzugsweise stellt X die   Athyl-odler    Isopropylgruppe   dar.    Bevorzugte Vertreter dieser Verbindungsklasse sind demnach das
1-(p-Äthoxycarbonylamino-benzyl)-2-methylhydrazin und das    1-(p-Isopropoxycarbonylamino-benzyl)-2-methyl-    hydrazin.



   Die Verbindungen der Formel I werden erfin  dungsgemäss    dadurch hergestellt, dass man eine Verbindung der Formel
EMI1.2     
 in der R einen   Arylalkoxycarbonylrest    darstellt, in Gegenwart eines   niederen    Alkanols hydriert.



   Die erhaltenen   Hydrazin. derivate    können in Salze übergeführt werden.



   Von den mit R bezeichnete Arylalkoxycarbonylgruppen sind diejenigen, in denen der Arylrest ein Phenylrest ist, bevorzugt. Als Schutzgruppe besonders geeignet ist die Benzyloxycarbonylgruppe.



   Die Ausgangsverbindungen der Formel II sind beispielsweise auf folgenem Wege erhältlich: 1,2-bis  (Arylalkoxycarbonyl) - 1-(carboxybenzyl) -2 - methyl-    hydrazin wird in ein reaktionsfähiges Derivat, z. B. in ein Halogenid oder einen Ester   übergeführt    und mit Natriumazid zu dem entsprechenden   1,2-bis-(Arylalk-      oxycarbonyl)-1 -(p-azidocarbonyl-benzyl)-2-methyl-hyd-    razin Umgesetzt. Dieses wird mach Curtius in das gewünschte 1,2-bis-(Arylalkoxycarbonyl)-1-(p-isocyanato-benzyl)-2-methyl-hydrazin der Formel II umgewandlelt.



   Die Isocyanate der Formel II lassen sich sofern ein niederer Alkanol   zugesetzt    wird, in an sich bekannter Weise durch Hydrierung unmittelbar in   die    gewünschten   Endprodukte    überführen. Die Hydrierung wird zweckmässig in Gegenwart eines   Edelmetallkatalysa-    tors, insbesondere in   Gegenwart    von   Palladiumschwarz      durchgeführt.   



   Die erfindungsgemäss erhältlichen substituierten Hydrazinverbindungen der Formel I bilden Salze, sowohl mit anorganische als auch mit organischen Säuren, z. B. mit Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, mit andleren Mineralsäuren wie Schwefelsäure oder Phosphorsäure, als auch mit organischen Säuren, wie z. B. Weinsäure, Citronensäure, Oxalsäure, Kampfersulfosäure, Salicylsäure, Ascorbinsäure, Malleinsäure,   Mandlelsäure    usw. Bevorzugte Salze sind die Hydrohalogenide,   insbesondere    die Hydrochloride. Die Säureadditionssalze werden vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel durch Behandeln der freien Base mit der entsprechenden Säure hergestellt.



   Die erfindungsgemäss erhältlichen substituierten Hydrazinverbindungen sowie deren Säureadditionssalze sind cytostatisch wirksam. Sie hemmen das Wachstum von transplantablen Tumoren bei Mäusen und Ratten.



  Insbesondere hat sich das   1-(p-Äthoxycarbonylamino-    benzyl)-2-methyl-hydrazin sowie das 1-(p-Isopropoxycarbonylamino-benzyl)-2-methyl-hydrazin bei dem   Walker-Carcinosarkom    der Ratte als wirksam erwiesein.



   Die Hydrazinderivate können   deshalb    als Heilmittel in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche die Wirkstoffe und ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Träger enthalten. Die phar  mazeutischen Präparate können in fester Form oder in flüssiger Form vorliegen. Gegebenenfalls können sie auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.



   Beispiel
8,9 g   1,2-bis-(Benzyloxycarbonyl)-1-(p-isocyanato-    benzyl)-2-methyl-hydrazin werden in   200 ml    abs.



  Methanol suspendiert und 30 Minuten unter Rückflussbedingungen erhitzt. Die Lösung wird nach dem Abkühlen mit 2 g 5 %iger   Palladinrukohle    versetzt und unter Normalbedingungen hydriert. Der   Hydriierprozess    kommt nach Aufnahme von 0,6 Liter   Wasserstoff    zum Stillstand. Das Reaktionsgemisch wird danach unter   Stickstoffbegasung    filtriert, auf ein Volumen von 50 ml konzentriert und nach Zugabe eines geringen   Über-    schusses einer   1 n      methylalkoholischen      Chlorwasser-    stofflösung und 50 ml abs.   Äther    über Nacht in den Kühlschrank gestellt.

   Das sich kristallin abscheidende 1-(p-Methoxycarbonylamino-benzyl)-2-methylhydrazin-hydrochlorid schmilzt bei   185-187     C.



   Das oben eingesetzte Ausgangsprodukt kann wie folgt hergestellt werden.



   In eine Suspension von 45 g   1,2-bis-(Benzyloxycar-    bonyl)-1-(p-carboxy-benzyl)-2-methyl-hydrazin in 72 ml Aceton wird nach Zugabe von 22 ml Wasser bei einer Temperatur von   0-5  C      tropferiweise    eine Lösung von 16,2 ml Triäthylamin in 87 ml Aceton und anschliessend eine Lösung von 12 ml Chlorameisensäureäthylester in 29 ml Aceton eingetragen. Nach einer Verweilzeit von 30 Minuten bei   0-5"    C wird dem Reaktionsgemisch eine Lösung von 10 g Natriumazid in 58 ml Wasser zugesetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden bei   0-5"    C gerührt, anschliessend in 1,5 Liter mit Natriumchlorid gesättigtes Wasser eingegossen und mit Äther extrahiert.

   Der Extrakt wird nacheinander mit Wasser, mit einer 10 %igen wässerigen Natriumcarbonatlösung und wieder mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das   zurückbleibende   
1, 2-bis-(Benzyloxycarbonyl)- 1 -(p-azidocarbonyl-benzyl)2-methyl-hydrazin, ein gelbliches   ül    (51 g) wird in 170 ml abs. Toluol gelöst, auf   100"    C erhitzt und bei dieser Temperatur   gehalten    (ca. 2   Stunden),    bis die Stickstoffentwicklung abgeklungen ist. Das Lösungsmittel wird anschliessend bei 700 C unter verminder  tem    Druck abgedampft. Der ölige Rückstand wird in 20 ml n Butyloxyd aufgenommen und längere Zeit gekühlt.

   Das sich kristallin abscheidende leicht gelb gefärbte 1,2-bis-(Benzyloxycarbonyl)-2-(p-isocyanato  benzyl)-2-methyl-hydrazin    wird isoliert, mit wenig kaltem Petroläther (Siedebereich   30-50  C)    gewaschen und bei   30       C/0,1    mm Hg getrocknet. Das Isocyanat schmilzt bei   50-530    C unter Zersetzung.   

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Hydrazinverbindungen der Formel EMI2.1 in der X eine niedere Alkylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI2.2 in der R einen Arylalkoxycarbonylrest darstellt, in Gegenwart eines niederen Alkanols hydriert.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeicnhet, dass man die erhaltene Hydrazinverbindung in ein Salz überführt.

   2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Isocyanat der Formel II in Gegenwart von Äthanol oder Isopropanol mit Hilfe eines Edelmetallkatalysators, insbesondere Palladiumkohle hydriert.