CH379486A - Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonylharnstoffen - Google Patents

Description

  



  Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonylharnstoffen
Es wurden bereits Sulfonylharnstoffe der allgemeinen Formel    R-SO2-NH-CO-NH-Ri,    worin R einen gegebenenfalls durch ein oder zwei   Alkyl-oder    Alkoxyreste, deren Alkylgruppe   vor-    zugsweise bis zu sechs Kohlenstoffatome aufweist, bzw. durch Halogenatome substituierten   Phonylrest    oder einen   aHphatischen    bzw. cycloaliphatischen Kohle. nwasserstoffrest mit 3-8 Kohlenstoffatomen oder einen   Naphthali, n-2-,    5, 6, 7, 8-Tetrahydronaphthalin-2oder einen Biphenyl-oder   4-Phenoxyphenylrest    und   Ri    einen aliphatischen   bzw.

   cycloaliphatischen, gege-    benenfalls   durch Sauerstoff oder Schwefel unterbro-    chenen Rest mit 2-8 Kohlenstoffatomen bzw. einen Aralkylrest, dessen Alkylengruppe   2-4    Kohlensitoffatome   enthält,bedeuten,    als wertvolle Arzneimittel mit blutzuckersenkender   Wirksamkeitvorgeschlagen.   



   Es wurde nun   gefunden,dass    auch Verbindungen der allgemeinen Formel
C6H5-(CH2)n-SO2-NH-CO-NH-R1, worin n die Zahlen 2-4 und   Ri    einen aliphatischen oder cycloaliphatischen, gesättigten oder   ungesättig-    ten Kohlenwasserstoffrest mit 2-8 Kohlenstoffatomen bzw. einen gesättigten oder ungesättigten,   offenketti-    gen oder ringförmigen,   durchSauerstoffunterbroche-    nen Kohlenwasserstoffrest mit 3-8   Kohlenstoff-    atomen oder den Rest  -(CH2)n-C6H5 (n = 2-4) bedeu, ten, sowie deren Salze, wertvolle Arzneimittel darstellen und sich insbesondere durch eine starke und langanhaltende Senkung des Blutzuckerwertes auszeichnen.



   Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Herstellung von Sulfonylharnstoffen der vorstehend angegebenen Formel, das dadurch gekennzeichnet ist,   dal3    man Thioharnstoffe der Formel
C6H5-   (CH2) n-SO,-NH-CS-NH-Ri    mit den Schwefel eliminierenden Mitteln behandelt.



   Zur Entschwefelung entsprechender Aralkylsulfonylthioharnstoffe kann man   Schwermetalloxyde    in Gegenwart von Lösungsmitteln verwenden ; dabei kann es von Vorteil sein, anstelle der Schwermetalloxyde entsprechende Metallsalze,   beispielsweiseBlei-,      Kupfer-oder    Silbersalze, einzusetzen. Als weitere übliche Methode zur Entschwefelung kann man auch die Oxydation der   Sulfonylthibharnstoffemitbei      spi & lsweise Natriumperoxyd oder    salpetriger   Sciure    durchführen.



   Das angegebene Verfahren kann in. seinen Reak  tionsbedingungen variiert    und den jeweiligen Verhältnissen angepasst werden. So kann die Umsetzung unter Verwendung von Lösungsmitteln bei Zimmertemperatur, mässig erhöhter Temperatur oder beispielsweise bei der   VerwendungvonsalpetrigerSäure    auch unter schwacher Kühlung durchgefühirt werden.



   Als Ausgangsstoffe kommen nach dem Verfahren gemäss der Erfindung beispielsweise an dem der Sulfonylgruppe abgewandten   Stickstoffatom durch Rl      substitu, ierte
2-Phenyl-äthan-(l)-sulfonyl'-,   
3-Phenyl-propan-(1)-sulfonyl-,    4-Phenyl-bu. tan-(l)-sulfony. l-thio-har, nstoffe    in Betracht.



   Fiir   Rt    seien   beispielsweisediefolgenden    Reste genannt :
Athyl,   n-Propyl,    Isopropyl, Butyl-   (l),      Butyl- (2),   
2-Methylpropyl-(1), 2-Methylpropyl-(2),    Pentyl- (l), Pentyl- (2), Pentyl- (3),   
3-Methylbutyl-(1), Hexyl-(1), 2-Methylpentyl-(1),   
Heptyl- (l), Hepty !- (4), Octyl- (l), AUyl, Croty !,   
Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl,
Cyclohexylmethyl, CyclohexylÏthyl,    2-Methoxy-äthyl,    2-Athoxy-äthyI,    2-Propoxy-äthyl,    3-Methoxy-propyl,
3-¯thoxy-propyl, 4-Methoxy-butyl,    Tetrahydro-a-furfuryl, 2-Phenyl-äthyl,       3-Phenyl-propyl    und   4-Phenyl-butyl.   



   Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung erhältlichen Verbindungen zeichnen sich durch grosse Stabilität aus.   Ge. genüber cien in    der Chemotherapie zur   Bedeutung gelangten Aminobenzolsulfonamiden    ist insbesondere ihre Beständigkeit gegenüber   oxydie-    renden Einflüssen bemerkenswert.



   Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung erhältlichen Verbindungen sind wertvolle Arzneimittel und zeichnen sich   insheson, dere    durch eine   beachtlicheblutzuckersenkendcWirkungaus.    Sie unterscheiden sich von den bekannten   Aminobenzol-    sulfonamiden vor allem auch dadurch, dass sie infolge des   Fehlenseinerp-ständigenAminogruppekeine    den   Sulfanilylamiden vergleichbare bakteriostatische    Wirkung besitzen. So wird beispielsweise die Darm  flora    nicht bee. influsst und weiterhin ist eine bei dem Dauergebrauch zu   befürchtende      Gewöhnung    patho  gener    Keime nicht beobachtet worden.

   Die Wirksam  keit.    der   Verfahrenserzeugnisse    ist auch insofern überraschend, als   N-Benzylsulfonyl-N'-alkyl-harnstoffe       beispielsweiseN-Benzyl-suIfonyl-N'-butyl-harnstoff    keine blutzuckersenkende Wirkung aufweist.



   Die   blutzuckersenkendeWirkungamKaninchen      einigerdernach    dem Verfahren gemäss der Erfindung herstellbaren Sulfonylharnstoffe und bei einer Dosierung von 400   mg/kg    per os ist aus der nachfolgenden Tabelle ersichtlich :
Tabelle
Senkung in     Ó    Nr.

   Präparat bezogen auf den   Normalblut-    zuckerwert
1   N- [3-Phenyl-propan (l)-sulfonyl]-   
N'-isobutyl-harnstoff   30'D/o   
2 N-[3-Phenyl-propan(1)-sulfonyl]   N'-cyclohexyl-harnstoff 35  /o   
3   N-[2-Phenyl-äthan (l)-sulfonyl]-   
N'-isobutyl-harnstoff 30%
Die Verfahrensprodukte sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral   verabreiohbaren    Präparaten mit blutzuckersenkender Wirkung zur Behan, dlung des Diabetes mellitus dienen.



   Die genannten Verfahrensprodukte können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, Verwendung finden. Zur   Salzbildung können beispiels-    weise herangezogen werden : Ammoniak, alkalische Mittel wie   Alkali-o. der Erdalkalihydroxyde, Alkali,    carbonate   oder-bicarbonate,    ferner physiologisch verträgliche organische Basen.



   Beispiel
N-[2-PhenylÏthan-1-sulfonyl]-N'-cyclohexyl   methyl-harnstoff    a)   N-[2-Phenyläthan-l-sulfonyl]-N'-cyclohexyl-    methyl-thioharnstoff
24 g   2-Phenyläthan-l-sulfonamid,      36      g    fein gemahlenes Kaliumcarbonat, 20, 1 g   Cyclohexylmethyl-    senföl und 250 ml Aceton werden vermischt und 18 Stunden unter Rühren zum Sieden erhitzt. Das bei der Reaktion gebildete Kaliumsalz de, s Sulfonylthioharnstoffs wird abgesaugt, in Wasser unter   Er-      wärman gelöst,    die   LösungmitKohlegeklärt    und mit verdünnter Salzsäure angesäuert.

   Der dabei in an  nähernd    quantitativer Ausbeute erhältliche   
N-[2-Phenyläthan-1-sulfonyl]-N'-cyclohexyl- methyl-thio-harnstoff    ist schon rein und zeigt nach dem Umkristallisieren aus Methanol den Schmelzpunkt 126-128  C. b) 29 g N-[2-PhenylÏthan-1-sulfonyl]-N'-cyclo  hexylmethyl-thioharnstoff    werden in 600 ml Aceton gelöst und unter Rühren und Eiskühlung mit einer Lösung von 6, 1 g Natriumnitrit in etwa 40 ml Wasser versetzt.

   Zu der Lösung tropft man bei einer Temperatur von etwa + 5  C   innerhalbeiner    Stunde 48 ml   5n-Essigsäure    und   r @r   anschliessend noch vier Stunden bei Zimmertemperatur.   DieMischung    wird darauf mit etwa 2 Liter Wasse, verdünnt, der sich   abscheidende    Niederschlag abgetrennt und in verdünntem Ammoniak (1 : 25) wieder   aufgenom-    men ; der bei der Reaktion entstandene elementare Schwefel bleibt dabei in ungelöster Form zurück.



  Die Lösung wird filtriert, mit Kohle und Filterpapier geklärt und mit   verdünnterSalzsäureangesäuert.Der    ausgefallene   Niederschlag Ibesteht aus N-[2-Phenyl-      äthan-lsulfonyI]-N'-cyclohexyImethyl-harnstoff,    der nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 154 bis   156 C, schmilzt.    Die Ausbeute beträgt etwa   80 ouzo    der Theorie.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonyl- harnstoffen der allgemeinen Formel C6H5-(CH2)n-SO2-NH-CO-NH-R1, worin n die Zahlen 2-4 und Ri einen aliphatischen oder. cycloaliphatischen, gesÏttigten oder ungesÏttigten Kohlenwasserstoffrestmit2-8Kohlenstoffatomen bzw. einen gesättigten oder ungesÏttigten, offenkettigen oder ringförmigen, durch Sauerstoff unterbroche- nen Kohlenwasserstoffrest mit 3-8 Kohlenstoffatomen oder de, n Re, st -(CH2)n-C6H5(n = 2-4) bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man Thio- harnstoffe der Formel C6H5 (CH2) -SO,-NH-CS-NH-R mit den Schwefel eliminierenden Mittelnbehandelt.

   UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennr zeichnet, dass man die erhaltenen Verbindungen der Formel C6H5-(CH2)n-SO2-NH-CO-NH-R1 mit alkalischen Mitteln, z. B. Alkali-oder Erdalkali- hydroxydea,Alkalicarbonatenoderorganischen Basen, in Salze überführt.