CH459194A

CH459194A - Verfahren zur Herstellung von 9a-10a-und 9B, 10a- 4-Steroiden

Info

Publication number: CH459194A
Application number: CH1728966A
Authority: CH
Inventors: Marco Dr Cereghetti; Andor Dr Fuerst; Gabriel Dr Saucy; Radoje Dr Uskokovic Milan
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1963-11-06
Filing date: 1963-11-06
Publication date: 1968-07-15

Description

Verfahren zur Herstellung von 9a-lOa- und 9ss, 10&alpha;-#4-Steroiden
Für die Herstellung von Steroiden der Androstanund der Pregnanreihe mit 10&alpha;- oder 9ss,10a-Konfigura- tion standen bisher nur unergiebige Verfahren zur Verfügung. So benötigte die Herstellung von 9jB, 10a-Ste- roiden der Androstan- bzw. Pregnanreihe die Bestrahlung von normalen Steroiden mit ultraviolettem Licht starker Intensität während längerer Zeit. Diese photochemischen Reaktionen ergeben im Vergleich zu rein chemischen Reaktionen schlechte Ausbeuten.

Die Erfindung betrifft nun ein rein chemisches Verfahren zur Herstellung von lOa- und 9ss,10&alpha;-#4- Steroiden der Androstan- und der Pregnanreihe, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein 10a A4'9(11)-Steroid oder ein gegebenenfalls in 5-Stellung eine Hydroxygruppe tragendes lOa-An (l1)-Steroid der Androstan- bzw. Pregnanreihe katalytisch hydriert und in die 4,5-Stellung des im Steroidgerüst gesättigten Hydrierungsprodukts durch Dehydrierung oder Dehydratisierung feine Doppelbindung einführt.

Als Ausgangsmaterialien verwendet man bevorzugt Steroide der Teilformeln I, II oder III:
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In den Formeln I-III haben die Symbole X, Y und D die folgende Bedeutung:
X bedeutet ein in 6- oder 7-Stellung befindliches Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine in 6- oder 7-Stellung befindliche niedere Alkyl-, niedere Alkyl thio oder niedere Alkanoylthiogruppe. Y bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe.

Das Symbol D steht für eine der nachstehend aufgezeichneten, die C-Atome 15-17 des Steroid-D-Rings umfassenden Atomgruppierungen:
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In den Teilformeln Df und D2 bedeutet Rt eine freie oder verestert Hydroxygruppe; R2 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe; Rl zusammen mit R2 auch eine Oxogruppe oder eine 17ss-OH, 17&alpha;-Niederalkancarbonsäurelaktongruppierung; R3 ein Wasserstoffatom, eine freie oder veresterte Hydroxygruppe oder eine niedere Alkylgruppe; R3' ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom, eine freie oder veresterte Hydroxygruppe oder eine niedere Alkylgruppe.

R5 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine freie oder veresterte Hydroxygruppe und R6 ein Wasserstoffoder Halogenatom, eine freie oder veresterte Hydroxygruppe oder eine niedere Alkylgruppe.

Beispiele von niederen Alkylgruppen sind 1-7 C-Atome enthaltende geradkettige und verzweigte, ge sättigte Kohlenwasserstoffreste, wie Methyl, Äthyl, Propyl oder Isopropyl. Eine veresterte Hydroxygruppe ist insbesondere eine niedere Alkanoyloxygruppe, wie beispielsweise die Acetyloxygruppe. Als Halogensubstituenten können alle vier Halogene, nämlich Fluor, Chlor, Brom oder Jod genannt werden.

Die oben verwendete Bezeichnung 17ss-OH, 17a Niederalkancarbonsäurelaktongruppierung bezieht sich auf eine Gruppierung der Teilformel
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worin W eine -niedere Alkylengruppe bedeutet, z. B. eine Polymethylengruppe, wie die Äthylen-oder Propylengruppe.

Die katalytische Hydrierung von 1 ()a-6 (11) -Ste- roiden der Androstan- bzw. Pregnanreihe führt zur Absättigung der 9(11)-Doppelbindung, wobei das in Stellung 9 eintretende Wasserstoffatom in 9a- oder 9ss Position eintreten kann.

Bei der Hydrierung einer Verbindung der Formel I und III begünstigt die a-Konfiguration der 5-Hydroxygruppe bzw. des 5-Wasserstoffatoms die Bildung von 9a-Produkten, während die katalytische Hydrierung einer Verbindung der Foimel I und III mit 5ss-Substituenten bevorzugt 9ss-Produkte liefert.

Die Hydrierung der 9(11)-Doppelbindung erfolgt zweckmässig in Gegenwart eines geeigneten Metallkatalysators, z. B. eines Edelmetallkatalysators, wie Platin, Palladium, Ruthenium oder Rhodium. Die Hydrierung kann in neutralem, saurem oder alkalischem Medium durchgeführt werden. So kann z. B. die Hydrierung mit Platin in Eisessig, gegebenenfalls unter Zusatz einer starken Säure, z. B. einer Mineralsäure, wie einer Halogenwasserstoffsäure, z. B. Bromwasser- stoffsäure, oder mit Platin oder Palladiumkohle in einem organischen Lösungsmittel, wie Äthanol, Hexan, Dioxan, gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure oder einer Base, wie einem Alkalihydroxyd oder einem Erdalkalihydroxyd, z. B. Kaliumhydroxyd oder Natriumhydroxyd, vorgenommen werden.

Obwohl Edelmetallkatalysatoren bevorzugt sind, sind andere Metallkatalysatoren, wie Raney-Nickel oder Raney-Kobalt, auch brauchbar. Bei diesen letzteren Katalysatoren ist es besonders zweckmässig, die Hydrierung in neutralem oder alkalischem Medium, z. B. in einem niedern Alkanol, wie Äthanol oder Methanol, mit oder ohne Zusatz einer Base, wie einem Erdalkalihydroxyd oder einem Alkalihydroxyd, wie Kaliumhydroxyd oder Natriumhydroxyd, durchzuführen. Man kann bei Raumtemperatur und normalem Druck hydrieren.

Gewünschtenfalls kann die Hydrierung jedoch auch bei erhöhter Temperatur und/oder erhöhtem Druck vorgenormen werden
Auf die Stereospezifität der Hydrierungsreaktion ist, wie weiter gefunden wurde, auch die. Acidität des Reaktionsmediums von Einfluss. So wird bei Verwendung von Platin in saurer Lösung, insbesondere in Eisessig, die Bildung von Hydrierungsprodukten mit 9ss- Konfiguration gefördert, während bei Verwendung von Platin und anderer Edelmetallkatalysatoren in neutralem Medium in überwiegender Menge Hydrierungsprodukte mit 9a-Konfiguration erhalten werden. Darüber hinaus hat sich auch die Katalysatormenge als von Einfluss auf die Selektivität der Hydrierung erwiesen.

Je grösser die Menge des angewandten Platinkatalysators ist, desto grösser wird im allgemeinen die Aus beute an Hydrierungsprodukten mit 9ss-Konfiguration.

Es hat sich z. B. gezeigt, dass bei Erhöhung des Verhältnisses Substanz zu Katalysator von 1:1 auf 1:5 die Ausbeute an 9ss-Produkten auf das Doppelte erhöht wird.

Die Auftrennung des Hydrierungsgemisches, d. h. die Trennung der 9a,10a-Androstane bzw. Pregnane (kurz 10a-Androstane bzw. -Pregnane genannt) von den 9ss, 10a-Androstanen bzw. -Pregnanen, kann z. B. durch Kristallisation und/oder Chromatographie, beispielsweise an Aluminiumoxyd oder Silicagel vorgenommen werden.

Die erfindungsgemässe Hydrierung der 9(11)-Doppelbindung von Verbindungen der allgemeinen Formel I führt zu 10a- bzw. zu 9ss,10a-Steroiden der Teilformeln IV und V:
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Die erhaltenen 5-Hydroxyverbindungen der Formeln IV und V werden durch Dehydratisierung in die entsprechenden A4-ungesättigten Derivate der allge- meinen Formeln VI und VII übergeführt.
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In den Formeln IV-VII haben die Symbole D, X und Y die obige Bedeutung.

Die Dehydratisierung von Verbindungen der Formeln IV bzw. V kann unter alkalischen oder sauren Reaktionsbedingungen vorgenommen werden, z. B. in alkalischer oder saurer Lösung. Geeignete Basen für die Verwendung in organischen Lösungsmitteln sind z. B. Alkali- oder Erdalkalihydroxyde oder niedere Alkoxyde in niedern Alkanolen, z. B. Kaliumhydroxyd in Methanol oder Natriumäthylat in Äthanol. Besonders bevorzugt ist ein Alkali- oder Erdalkalialkoholat in einem niederen Alkanol. Als saure Lösung kann man z. B. p-Toluolsulfonsäure in Toluol oder eine Carbonsäure, z. B. eine niedere Alkancarbonsäure, wie Essigsäure, verwenden. Wird die Dehydratisierung un ter alkalischen Bedingungen ausgeführt, so können Verbindungen der Formel IV bzw. V, die ein 7-Halogenatom (z.

B. ein 7-Chloratom) enthalten, in die ent- sprechenden t4 6-ungesättigten Verbindungen übergehen. So erhält man z. B. aus dem 5-Hydroxy 7-chlor-9ss, 10a-pregnan-3,20-dion das 9/3,1 0a-pregna- 4,6-dien-3,20-dion.

Die durch katalytische Hydrierung von Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III entstehenden Hydrierungsprodukte können durch die Teilformeln VIII und IX dargestellt werden:
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In den Formeln VIII und IX haben die Symbole
D, X und Y die obige Bedeutung.

Die Verbindungen der Formeln VIII bzw. IX wer den durch selektive Drehydrierung in die lentsprechen den A4-ungesättigten Derivate der allgemeinen Formeln VI bzw. VII übergeführt. Die selektive 4,5-D-ehy- drierung kann durch Verfahren bewerkstelligt werden, wie sie für die Überführung von Cyclohexanonderiva ten zu den entsprechenden Cyclohexenon-und Cyclohexadienonderivaten bekannt sind, z. B. durch Behandlung von 3-Ketosteroiden mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyan benzochinon in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Dioxan oder Benzol, bei erhöhter oder Raum temperatur mit katalytischen Mengen von Chlorwasser stoffsäure. Es kann auch Selendioxyd in einem niede ren Alkanol, vorzugsweise in siedendem tert.

Butanol oder Benzol, oder Benzol im Gemisch mit Essigsäure oder Pyridin oder wenig Wasser verwendet werden.

Die Dehydrierung von Verbindungen der Formeln
VIII bzw. IX zu solchen der Formeln IV bzw. VII kann auch durch Halogenierung und anschliessende D ehydrohalogenierung bewerkstelligt werden. Die
Halogenierung von Verbindungen der Formeln VIII bzw. IX kann mit Halogenierungsmitteln, wie Brom oder Sulfurylchlorid, vorgenommen werden. Bevorzugt ist die Bromierung. Sie wird zweckmässig durch Be handlung mit Brom, vorzugsweise bei 0" C oder darun ter in einem organischen Lösungsmittel ausgeführt, z. B. in einer organischen Säure, wie Essigsäure, einem Äther, wie wasserfreiem iithler, Dioxan, Tetrahydrofu -ran oder einem chlorierten organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkoh lenstoff, unter Zusatz von Bromwasserstoff als Kataly sator.

Die nachfolgende Dehydrohalogenierungsreaktion wird vorzugsweise unter milden Dehydrohalogenie rungsbedingungen ausgeführt, z. B. durch Anwendung eines Alkalicarbonats (z. B. Lithiumcarbonat) oder eines Alkalihalogenids (z. B. eines Lithiumhalogenids) in einem organischen Lösungsmittel, wie einem Di-Niederalkylformamid oder mit einer organischen Base, wie Collidin oder Pyridin.

Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel I können z. B. dadurch erhalten werden, dass man ein entsprechendes D esA-androst-9en-5-on bzw. DesApregn-9-en-5-on mit einem Niederalkyl-vinylketon der allgemeinen Formel CH2-CH-cO- CH2V (X) worin Y die oben angegebene Bedeutung besitzt, kondensiert. Die Kondensation kann oberhalb oder unterhalb Raumtemperatur , z. B. bei Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches oder bei 0 oder darunter durchgeführt werden. Vorzugsweise erfolgt sie in einem organischen Medium, wie einem niederen Alkanol, beispielsweise Methanol oder Äthanol, oder einem ande ren nichtketonischen organischen Lösungsmittel, wie einem Äther, z. B.

Dioxan, einem aromatischen Kohlenwasserstoff, beispielsweise Benzol, Toluol, Xylol, oder einer organischen Säure, wie Essigsäure. Als Kondensationskatalysator verwendet man zweckmässig ein Alkalialkoholat, wie Natriumäthylat, ein Alkalihydroxyd, ein quaternäres Ammoniumhydroxyd, wie z. B.

Benzyltrimethylammoniumhydroxyd, oder p-Toluolsulfonsäure.

Anstelle von Methyl-(bzw. Äthyl)-vinyl-keton (Y der Formel X = H bzw. CH5) kann man für die An ; gliederung des A-Rings an die genannten DesA-Steroide auch folgende Verbindungen verwenden: 1,3 -Dichlor-but-2-en; 1,3 -Dichlor-pent-2-en; 1-Brom-butan-3-on oder dessen niedere Alkylenketale; freies, verestertes oder veräthertes 1-Brom-butan-3-ol; 1-Brom-pentan-3-on oder dessen niedere Alkylenketale; freies, verestertes oder veräthertes 1-Brom-pentan-3-ol; 1-Dialkylamino-butan-3-on und dessen quaternäre
Ammoniumsalze; 1-Dialkylamino-pentan-3-on und dessen quaternäre
Ammoniumsalze.

Eine im DesA-Steroid gegebenenfalls vorhandene 20-Ketongruppe wird vor der Kondensation mit dem Keton der Formel X (bzw. mit einem der genannten Äquivalente) zweckmässigerweise geschützt. Es ist dann nicht notwendig, etwa anwesende 16a-,17a oder 21-Hydroxygruppen oder nichtkonjugierte Ketogruppen zu schützen.

Wird ein Niederaikylvinylketon der Formel X, 1-Brom-butan-3-on oder 1-Brom-pentan-3-on als Reak tionspartner in die Kondensation eingesetzt, erfolgt direkt Ringschluss zum die 3-Oxogruppe enthaltenden Ring A des 10a-Steroids der Formel I. Werden jedoch 1,3-Dichlor-but-2-en, 1,3-Dichlor-pent-2-en, 1-Brom butan-3 -on-niederalkylenketale, 1-Brom-butan-3-ol, dessen Äther und Ester, 1-Brom-pentan-3-on-niederalkylenketale, 1-Brom-pentan-3-ol, dessen Äther oder Ester als Reaktionspartner eingesetzt, so ist ein weiterer Reaktionsschritt zur Herstellung der 3-Oxogruppierung erforderlich. Im Falle der Verwendung von 1-Brom-butan-3-ol oder von 1-Brom-pentanr3-ol kann die Oxogruppe durch Oxydation nach an sich bekannten Methoden, z.

B. mit Chromsäure oder mit Chromtrioxyd in Essigsäure, erhalten werden. Bei Verwendung von verestertem oder veräthiertem 1-Brom-butan3-ol oder verestertem oder veräthertem 1-Brom-pentan-3-ol als Reaktionspartner ist die Hydrolyse der Ester- bzw. Äthergruppe vor der Oxydation erforderlich. Geeignete Esterkomponenten sind z. B. Carbonsäuren, z. B. Niederalkancarbonsäuren, wie Essigsäure, oder auch Benzoesäure. Die Hydrolyse von Estergruppen wird zweckmässig alkalisch durchgeführt, z. B. mittels eines wässrigen Alkalimetallhydroxyds, wie Natriumhydroxyd. Geeignete Äther sind z. B. Niederalkyläther, wie die 3-Methoxy- oder 3-Äthoxy-derivate.

Diese Äther werden zweckmässig sauer hydrolysiert, z. B. mittels wässriger Mineralsäure, wie Chiorwasser- stoffsäure oder Schwefelsäure. Wenn ein 1-Brom butan-3-on-niederalkylenketal oder ein 1-Brom-pentan-3-on-niederalkylenketal als Reaktionspartner verwendet wird, kann durch schwach saure Hydrolyse die 3-Oxogruppierung eingeführt werden. Werden schliesslich 1,3 -Dichlor-but-3 -en oder 1,3 -Dichlor-pent-3 -en verwendet, kann die 3-Oxogruppierung durch Behang lung mit einer starken Säure, vorzugsweise einer konzentrierten Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure erhalten werden.

Die 4,5-ungesättigten Verbindungen der allgemeinen Formel II können aus den entsprechenden-5- Hydroxyverbindungen der allgemeinen Formel I durch Dehydratisierung erhalten werden. Die Dehydratisic rungsreaktion kann unter basischen oder sauren Reak tionsbedingnngen vorgenommen werden, wie sie oben für die Überführung der 5-Hydroxyverbindungen der Formeln IV und V in die 4,5-ungesättigten Verbindungen der Formeln VI und VII beschrieben sind.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel III können aus den entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel II durch selektive Hydrierung der 4,5 Doppelbindung erhalten werden. Diese selektive Hydrierung kann z. B. mit Hilfe eines Alkalimetalls (z. B. Lithium) in flüssigem Ammoniak bewerkstelligt werden.

Die erfindungsgemässe Hydrierungsreaktion kann zur Reduktion reduzierbarer Gruppen im Steroidmole- kül führen, z. B. zur Reduktion von Ketogruppen in 3-, 17- und/oder 20-Stellung. Ist die Reduktion solcher Gruppen nicht erwünscht, können sie vor der Hydrierung geschützt werden. Die Ketogruppen können z. B.

Bdurch Ketalisierung geschützt werden. So kann man z. B. das 3,3;17,17-Bisäthylendioxy-10&alpha;-androsta- 4,9(1 1)-dien anstelle des 10a-Androsta-4, 9 (11)-dien- 3, 17-dions der erfindungsgemässen Hydrierungsreaktion unterwerfen. Werden die Ketogruppen nicht geschützt und im Verlauf der Hydrierung in Hydroxygruppen übergeführt, können diese Hydroxygruppen durch die üblichen Oxydationsmittel wieder in die ursprünglichen Ketogruppen rückgeführt werden, z. B. durch Oxydation mit Chromtrioxyd in einem organischen Lösungsmittel, wie Eisessig, Dimethylformamid oder Aceton, oder durch Oppenauer-Oxydation.

Die oben genannten DesA-androst-9-en-5-one bzw.

DesA-pregn-9-en-5-one können z. B. dadurch erhalten werden, dass man ein entsprechendes normales 3 Keton-A4-androsten bzw. 3-Keto-ssi4-pregnen (z. B.

17a-Äthyl-testosteron) der Ozonolyse und Pyrolyse unterwirft und in das dabei erhaltene DesA-androstan5-on bzw. DesA-pregnan-5-on durch Bromierung und anschliessende Dehydrobromierung eine Doppelbindung in 9-Stellung einführt.

Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältlichen Produkte sind hormonal, besonders anabol, progestativ und mineral-corticoid wirksam. Sie können dementsprechend als Heilmittel verwendet werden. Sie können ferner als Zwischenprodukte für die Herstellung von Heilmitteln Verwendung finden.

Die Beispiele 2-10 beziehen sich auf die Hydrierung der Ausgangsstoffe und die Beispiele 11-18 betreffen die 4,5-Dehydrierung.

Beispiel 1 a) Eine Suspension von 1,5 g Platindioxyd in einer Lösung von 330 mg 5a-Hydroxy-lOa-pregn-9 (11)-en- 3,20-dion in 60 mi Eisessig wird bei Raumtemperatur und etwa 3,5 Atmosphären 6 Stunden hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum konzentriert. Der kristalline Rückstand wird in 200 ml Methylenchlorid gelöst, die Lösung mit 9 ml 20/oigem Chromtrioxyd in 90%iger Essigäure über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, danach mit 300 ml Methylenchlorid verdünnt, mit 100/oiger wässriger Natriumbisulfitlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingeengt.

Kristallisation des Rückstandes aus Aceton gibt 5a Hydroxy-lOa-pregnan-3, 20-dion, Schmelzpunkt 217 220"; [a] D25 860 (c = 1 in Methanol).

Das als Ausgangsmaterial verwendete 5&alpha;-Hydroxy- 10&alpha;-pregn-9(11)-en-3,20-dion kann wie folgt erhalten werden:
Zu einer Lösung von 4,5 g DesA-pregn-9-en-5,20- dion in 150 ml absolutem Äthanol werden nacheinander unter Eis/Kochsalzkühlung eine Lösung von 1,15 g Natriumäthylat in 70 mal absolutem Äthanol und dann tropfenweise 4,5 ml frisch destilliertes Methylvinylketon gegeben. Nach Stehen über Nacht bei 2 wird mit Eis essig angesäuert und mit einem grossen Volumen (2 Liter) Äther verdünnt. Die Ätherlösung wird mit 2 n Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt.

Der Rückstand wird an Silicagel chromatographiert, die mit 3 % Äthylacetat enthaltendem Benzol erhalte nen Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Der Rückstand gibt, aus Äther kristallisiert, 10a Pregna-4,9(11)-dien-3,20-dion, Schmelzpunkt 162 167"; [o] D25-60 (c = 0,10 in Dioxan).

Die mit 10 0/o Äthylacetat in Benzol erhaltenen Eluate geben kristallines 5a-Hydroxy-lOa-pregn- 9(1 1)-en-3,20-dion, Schmelzpunkt 197-198.5 (aus Athylacetat/Petroläther) ; faj D25 880 (c = 1 in Chloroform). b) Eine Lösung von 195 mg 5a-Hydroxy-lOa-preg- nan-3,20-dion und 1 Moläquivalent Natriumäthylat in
30 ml absolutem Äthanol wird 48 Stunden am Rückfluss gehalten. Das Reaktionsgemisch wird mit Eisessig angesäuert und mit 1 Liter Äther verdünnt. Die wolkige Lösung wird 6 mal mit je 50 ml 2 n Natriumcarbonatlösung und danach mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt.

Der Rückstand gibt nach Chromatographie an Silicagel mit 3 /o Athylacetat in Benzol 10a-Proge steron, Schmelzpunkt 193,5-195 (aus Äther); [a D25 -125,6 (c = 0,5 in Chloroform).

Beispiel 2
285 mg 10a-Androsta-4,9(1 1)-dien-3, 17-dion werden in 20 ml Eisessig gelöst, mit einer Suspension von 100 mg feinverteiltem Platin in 10 ml Eisessig versetzt und anschliessend bei 25 und Normaldruck in einer Hydrierapparatur mit Magnetrührer hydriert. Nach 45 Minuten (Wasserstoffaufnahme 105,8 ml) wird die Hydrierung unterbrochen.

Man filtriert die Hydrierlösung, engt das Filtrat im Vakuum auf 5ml ein, versetzt mit einer Lösung von 250 mg Chromtrioxyd in 2,5 ml 900/oigem Eisessig (zwecks Rückoxydation der beiden in 3- und 17-Stellung entstandenen Hydroxylgruppen zu Ketogruppen) und hält das Reaktionsgemisch 21/2 Stunden bei 55 . Dann setzt man 5 ml Äthanol zu, erwärmt weitere 10 Minuten auf 550, giesst auf Eiswasser und extrahiert das Reaktionsgemisch in drei Scheidetrichtern mit je 50 ml Benzol. Die Benzollösungen werden fünfmal mit je 50ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, vereinigt und im Vakuum bei 50 zur Trockne verdampft. Man erhält als Rückstand 281 mg Öl.

Dieses wird in 30 ml Petroläther-Benzol (9:1)-Gemisch gelöst und auf einer Säule mit 28 g Aluminiumoxyd (neutral, Aktivität III) chromatographiert. Die Petroläther-Ben- zol-(1 :2)- und (1 :4)-Eluate enthalten auf Grund der dünnschichtchromatographischen Analyse das 9&alpha;,10&alpha;-Isomere, nämlich das 5a, 10-Androstan-3, 17 9&alpha;,10&alpha;-Isomere, nämlich das 5&alpha;,10&alpha;-Androstan-3,17- dion. Der Eindampfrückstand dieser Eluate liefert nach dem Kristallisieren aus Petroläther das genannte 10&alpha;-Steroid mit dem Schmelzpunkt 133-133,5 .

Die Petroläther-Benzol(1 :9)- und die Benzol-Eluate enthalten auf Grund der dünnschichtchromatographischien Analyse das 9ss,10a-Isomere, nämlich das 5ss,9ss10&alpha;-Androstan-3,17-dion. Der Eindampfrückstand dieser Eluate liefert nach dem Kristallisieren aus Aceton-Petroläther die reine 9ss, 10a-Verbindung mit dem Schmelzpunkt 130-131".

Beispiel 3
100 mg 10a-Androsta-4,9(1 1)-dien-3, 17-dion werden in 30 ml Eisessig mit 500 mg vorhydriertem Platin hydriert. Nach 14 Minuten (Wasserstoffaufnahme 37,2 ml) wird die Hydrierung unterbrochen. Die filtrierte und auf 2 ml eingeengte Hydrierlösung wird nach Zugabe von 50 mg Chromtrioxyd in 0,5 ml 900/oidem Eisessig 21/2 Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die Aufarbeitung liefert 101 mg Rohprodukt in Form eines Öls, das bald erstarrt. Durch chromatographische Reinigung an 15 g Aluminiumoxyd und Kristallisation erhält man 5ss,9ss, 10a-Androstan-3, 17- dion (Schmelzpunkt 131-132 ) neben 5a,10a-Andro- stan-3,17-dion (Schmelzpunkt 133-134 ).

Beispiel 4
135 mg 10&alpha;-Pregna-4,9(11)-dien-3,20-dion, gelöst in 9 ml optisch reinem Äthanol werden zu einer vorhydrierten Suspension von 200 mg Palladiumkohle (5 % in 5 ml Äthanol gegeben und bei Zimmertemperatur und Normaldruck bis zur Sättigung hydriert. Die Aufnahme von 2 Moläquivalenten Wasserstoff (27 ml H2) erfolgt sehr rasch innerhalb der ersten 30 Minuten.

Nach einer Stunde wird die Hydrierung unterbrochen und die vom Katalysator abgetrennte Hydrierlösung eingedampft. Die chromatographische Auftrennung des kristallinen Rückstandes (130 mg) an einer Säule mit 11 g Aluminiumoxyd (neutral, Aktivität III) liefert in den Petroläther-Benzol (1:4)- und (1:2)-Fraktionen 5ss, 10a-Pregna-3, 20-dion, das nach zweimaligem Umkristallisieren bei 164-165 schmilzt. Die Petroläther Benzol-(1 :1)- und die Benzoleluate enthalten reines 5ss,9ss,10&alpha;-Pregna-3,20-dion vom Schmelzpunkt 125126 .

Das als Ausgangsmaterial verwendete 10a-Pregna 4'9(11)-dien-3'20-dion kann gemäss den Angaben in Beispiel 1 erhalten werden.

Beispiel 5
314 mg 17&alpha;-Äthyl-10&alpha;-#9[11]-testosteron werden in 31 ml Eisessig gelöst und mit 300 mg Platinkatalysator hydriert. Das rohe Hydrierungsprodukt wird mit Chromtrioxyd behandelt. Chromatographie des Reaktionsproduktes an Aluminiumoxyd gibt 17&alpha;-Äthyl- 5ss,9ss,10&alpha;-androstan-17ss-ol-3-on, Schmelzpunkt 123124 [&alpha;] D25 -47 (Dioxan); 17&alpha;-Äthyl-5&alpha;-10&alpha;-andro- stan-17ss-ol-3-on, Schmelzpunkt 204-205 , [&alpha;] D25 = -19 (Dioxan) und eine kleine Menge 17&alpha;-Äthyl- 5&alpha;,9ss,10&alpha;-androstan-17ss-ol-3-on, Schmelzpunkt 124125 , [&alpha;] D25 +5 (Dioxan).

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden: a) Eine Lösung von 7,454 g 17a-Äthyl-17ss-hydro- xy-desA-androst-9-en-5-on in einer aus 654 mg Natrium und 630ml absolutem Äthanol hergestellten Natriumäthylatlösung wird unter Eis/Kochsalzkühlung mit 7,5 ml frisch destilliertem Methylvinylketon tropfenweise versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 90 Stunden bei -5 gehalten, danach wird mit 2 ml Eisessig] versetzt, die Lösung auf ein kleines Volumen konzentriert und mit 2 Litern Äther verdünnt. Die Ätherlösung wird mit 2 n Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der ölige Rückstand wird an Silicagel chromatographiert. Die mit 5 und 10% Äthylacetat enthaltendem Benzol eluierten Fraktionen liefern das als Ausgangsmaterial verwendete konjugierte Keton.

Die mit Benzol [20% Äthylacetat enthaltend] erhaltenen Eluate geben kristallines 17&alpha;- Äthyl-5&alpha;,17ss-dihydroxy-10&alpha;-androst-9(11)-en-3-on, Schmelzpunkt 200-202 (aus Aceton [&alpha;] D25 -4,40 (c = 0,5 in Methanol). b) Eine Lösung von 3,2 g 17a-Äthyl-5a,17ss-dihy droxy-10a-androst-9(11)-en-3-on in 25 ml absolutem Äthanol wird mit einer Lösung von 0,23 g Natrium in 25 ml absolutem Äthanol vereinigt und das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Danach wird mit 1 ml Eisessig versetzt, mit 1 Liter Äther verdünnt, die Ätherlösung mit 2 n Natri umcarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zum Trocknen eingeengt.

Der Rückstand wird an Silicagel mit 7,5% Äthylacetat enthaltendem Benzol chromatographiert.

Die ve gens [J. Chem. Soc. (1946), 39] zugetropft. Nach einer Reaktionszeit von 4 Minuten giesst man das Gemisch auf Eis-Natriumbicarbonat, extrahiert mit Sither- Methylenchlorid (3:1) und wäscht die organische Phase mit Wasser neutral. Die chromatographische Auftrennung des nach dem Eindampfen der Extraktionslösung erhaltenen kristallinen Rückstandes liefert, nach zweimaligem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan, reines 5alOa-Pregnan-3, 20-dion vom Schmelzpunkt 164 165 , und in den späteren Fraktionen 5a,9ss,10a-Preg- nan-3 ,20dion vom Schmelzpunkt 105-106 .

Das als Ausgangsstoff verwendete 5a-lOa-Pregn9(11)-en-3,20-dion kann wie folgt erhalten werden:
313 mg 10&alpha;-Pregna-4,9(11)-dien-3,20-dion werden in 20 ml Äthanol unter Verwendung von 100 ml wenig aktivem Platin unter Normalbedingungen hydriert, bis zur Aufnahme von 27 ml Wasserstoff. Die Hydrierlösung wird filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der kristalline Rückstand vom Schmelzpunkt 151-156 zeigt sich im Dünnschichtchromatogramm einheitlich. Nach einmaligem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan erhält man analysenreines 5a, 10a- Pregn-9(11)-en-3,20-dion vom Schmelzpunkt 167168 .

Beispiel 10
50 mg 5ss, 10a-Pregn-9(1 1)-en-3 20-dion werden mit Platin in Eisessig hydriert und reoxydiert. Die Chromatographie des anfallenden Rohproduktes liefert 5ss,9ss,10&alpha;-Pregnan-3,20-dion, das nach dem Kristallisieren aus Methylenchlorid-Isopropyläther bei 125 schmilzt. Daneben erhält man 5ss,10a-Pregnan-3,20- dion.

Das als Ausgangsmaterial verwendete Sfl,lOa- Pregn-9 (1 1)-en-3 20-dion kann folgendermassen hergestellt werden:
Zu einer Lösung von 150 mg Lithium in 100 ml flüssigem Ammoniak lässt man unter Rückfluss (Ace ton-Trockeneis-Kühler) innerhalb von 3 Minuten unter Umrühren eine Lösung von 200 mg 10a-Pregna 4'9(11)-dien-3'20-dion in 28 mal Äther-Dioxan (1:1) zutropfen. Nach einer halben Stunde versetzt man das noch blau gefärbte Reaktionsgemisch vorsichtig mit 5 g Ammoniumchlorid, fügt 150 ml Äther hinzu und lässt das Ammoniak bei 250 abdampfen. Die zurückbleibende Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockne verdampft.

Das resultierende ölige Rohprodukt (227 mg) wird mit 0,17 ml Jones-Reagens in 4 ml Aceton bei 0 nachoxydiert und die nach der üblichen Aufarbeitung erhaltenen 189 mg Kristalle an 9 g Alu- miniumoxyd (neutral, Aktivität III) chromatographisch gereinigt und aufgetrennt. Die Hexan-B enzol-(4:1)- Eluate liefern vorerst das 5a'10a,Pregn-9(l 1)-en-3,20dion vom Schmelzpunkt 176-178 (Aceton-Hexan).

Beispiel 11
Zu einer gut gerührten Lösung von 1,9 g 5ss,9ss,10&alpha;-Pregnan-3,20-dion in 20 ml Eisessig, die 0,5 ml 330/oige HBr in Essigsäure enthält, wird während 5 Minuten eine Lösung von 1, 056 g Brom in 10 ml Essigsäure gegeben. Das Reaktionsgemisch wird für weitere 10 Minuten gerührt, mit 50 ml Eiswasser verdünnt, die kristalline Fällung abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet. Nach Umkristallisation aus Athylacetat schmilzt das 2ss-Brom-5ss,9ss,10&alpha;-pregnan-3,20-dion bei 160-161 .

1,5 g dieser Verbindung werden in 40 ml Dimethylformamid gelöst, die Lösung wird nach Zusatz von 1,5 g Lithiumchlorid und 1,5 g Lithiumcarbonat unter Stickstoff 2 Stunden am Rückfluss erhitzt. Nach Zusatz von Wasser wird dann mit Äther extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zum Trocknen eingedampft. Der Rückstand wird an Silicagel chromatographiert. Mit Benzol-Aceton (99:1) werden 800 mg 5ss,9ss,20&alpha;-pregn 1-en-3,20-dion, Schmelzpunkt 91-93 eluiert. Anschliessende Elution mit Benzol-Aceton (98:2) gibt 250 mg 9ss,10&alpha;-pregn-4-en-3,20-dion, Schmelzpunkt 155-157 (aus Äthanol).

Beispiel 12
Zu einer Lösung von 1,9 g 5a,9p,10a-pregnan- 3,20-dion in 20 ml Essigsäure, die 10 Tropfen 33%iger HBr in Essigsäure enthält, wird unter Rühren im Verlauf von 5 Minuten eine Lösung von 0,96 g Brom in 10 ml Essigsäure getropft. Die Lösung wird weitere 10 Minuten gerührt, darauf mit Eiswasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird mit kalter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewasehen, über Natriumsulfat getrocknet und zum Trocknen eingedampft. Der Rückstand wird an Silicagel chromatographiert. Die Benzol-Aceton-(99:1)-Fraktionen liefern 890 mg 4&alpha;-Brom-5&alpha;-9ss,10&alpha;-pregnan-3,20- dion, Schmelzpunkt 178-179 .

Eine Lösung von 200 mg dieser Verbindung, 200mg Lithiumchlorid und 200 mg Lithiumcarbonat in 5 ml Dimethylformamid wird 2 Stunden am Rückfluss gehalten. Nach Verdünnen mit Wasser wird das Reaktionsgemisch mit Äther extrahiert. Der ätherische Extrakt gibt einen kristallinen Rückstand von 9p, 10a-pregn-4-en-3, 20-dion, Schmelzpunkt 154-156 (aus Äthanol).

Beispiel 13 636 mg 17a-Äthyl-17ss-hydroxy-5ss,9ss, 10a-andro- stan-3-on werden in 8 ml Essigsäure gelöst. Unter Rühren wird zu der Lösung ein Tropfen 330/oiger HBr in Essigsäure und unmittelbar darauf eine Lösung von 352 mg Brom und 190 mg Natriumacetat in 10 ml Essigsäure während 15 Minuten gegeben. Das Reaktionsgemisch wird weitere 15 Minuten gerührt, mit Wasser verdünnt und die kristalline Fällung abfiltriert und im Vakuum getrocknet.

Das rohe 2ss-Brom-17&alpha;-äthyl-17ss-hydroxy- 5ss,9ss10&alpha;-androstan-3-on wird in 10 ml Dimethylformamid gelöst. Nach Zusatz von 600 mg Lithiumchlorid und 600 mg Lithiumcarbonat wird die Lösung 2 Stunden zum Rückfluss erhitzt, darauf mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Das Rohprodukt wird aus dem Ätherextrakt isoliert und an Aluminiumoxyd (Aktivitätsstufe II) chromatographiert.

Die Benzol-Petrolähter-(1 : 1)-Eluate enthalten das 17a-Äthyl- zol-Petroläther-(l : l)-Eluate enthalten das 17a-Äthyl- 17ss-hydroxy-5ss,9ss,10&alpha;-androst-1-en-3-on, während die Benzol-Petroläther-(2:1)-Fraktionen das 17&alpha;-Äthyl-17b- hydroxy-9ss,10&alpha;-androst-4-en-3-on, Schmelzpunkt 131 bis 133 liefern.

Beispiel 14
Zu einer Lösung von 200 mg 5a,10a-Pregnan-3,20- dion in 5 ml Essigsäure wird unter Rühren 1 Tropfen 33 %iger HBr in Essigsäure und danach innerhalb von 10 Minuten eine Lösung von 108 mg Brom in 5 ml Essigsäure gegeben. Das Gemisch wird weitere 15 Minuten gerührt, danach mit Eiswasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit NaHCO3- Lösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Man erhält 257 mg eines gelben Öls, das in 10 ml Dimethylformamid gelöst, mit 260mg Lithiumchlorid und 260 mg Lithiumcarbonat versetzt wird, worauf das Gemisch 2 Stunden zum Rückfluss erhitzt wird. Nach Aufarbeiten des Rückstandes (205 mg) wird an Silicagel chromatographiert.

Die ersten Fraktionen geben 5a'10a-Pregn-1-en-3'20- dion, Schmelzpunkt 180-183 (aus Aceton-Hexan).

Die weiteren Fraktionen liefern 10a-Pregn-4-en-3, 2O- dion.

Beispiel 15
0,2 ml 11 obige Bromwasserstoffsäure in Essigsäure und eine Lösung von 2 Millimolen Brom in 1 mal Essigsäure werden innerhalb 3 Minuten bei 5 unter Rühren zu einer Lösung von 305 mg 5a,10a-Pregnan- 3,20-dion in 6 ml Essigsäure gegeben. Die Lösung wird 40 Minuten bei Raumtemperatur gehalten, danach auf Eis gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird 3 mal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das rohe Bromierungsprodukt wird 2 Stunden in 10 mal Aceton unter Zusatz von 500 mg Natriumjodid am Rückfluss gehalten, dann auf Eis gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert.

Die Methylenchloridschicht wird 1 mal mit einer wässrigen Natriumthiosulàtlösung und 3 mal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 150 mg eines öligen Rückstandes, der mit 5 ml Dimethylformamid, 200mg Lithiumcarbonat und 200mg Lithiumbromid 1,5 Stunden am Rückfluss gehalten wird.

Chromatographie des rohen Dehydrobromierungsproduktes an Silicagel gibt 10&alpha;-Progesteron, Schmelzpunkt 193,5-195 (aus Aceton/Hexan).

Beispiel 16
200 mg 17&alpha;-Äthyl-17ss-cetoxy-5&alpha;,9ss,10&alpha;-andro- stan-3-on und 150 mg 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-benzochinon werden in einem Gemisch von 10ml Benzol und 10 ml Dioxan, das 29 mg Chlorwasserstoff enthält, 40 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 90 mg Calciumcarbonat neutralisiert und 15 Minuten am Rückfluss gehalten.

Danach wird auf Eis gegossen, mit ither-Methylen- chlorid 3:1 extrahiert, die organische Phase 1 mal mit 2 n Natriumhydroxydlösung und danach mit Wasser neutral gewaschen und über Natriumsulfat getrocket.

Der nach Abdampfen des Lösungsmitels erhaltene Rückstand wird an Silicagel mit Isopropyläther chromatographiert. Nach Elution von 107 mg Ausgangsmaterial wird 17&alpha;-Äthyl-17ss-acetoxy-9ss,10&alpha;-androst- 4-en-3-on isoliert, Schmelzpunkt 182-184 (aus Aceton-Hexan).

Eine ätherische Lösung von 17a-Äthyl-17ss-acet- oxy-9ss,10a-androst-4-en-3-on wird mit einer gleichen Menge Lithiumaluminiumhydrid bei Raumtemperatur 90 Minuten gerührt. Das nicht umgesetzte Reagenz wird mit einigen Tropfen Wasser zersetzt und die Fällung abfiltriert. Das Filtrat wird zum Trocknen eingedampft, der Rückstand in Chloroform gelöst und bei Raumtemperatur 1 Stunde mit einem grossen Überschuss von Mangandioxyd behandelt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Äther verdünnt, die organische Phase mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das teilweise kristalline 17&alpha;-Äthyl-17ss-hydroxy-9ss,10&alpha;-androst-4-en-3-on schmilzt nach einigen Umlcristallisationen aus Ace ton/Äther bei 131-133 .

Beispiel 17
Eine Lösung von 200 mg 17a-Äthyl-17ss-hydro xy-5ss, 9ss-lOa-androstan-3-on und 100 mg N-Bromsuc cinimid in 15 ml Tetrachlorkohlenstoff wird unter Rückfluss 25 Minuten mit einer Quecksilberhoch drucklampe bestrahlt. Das Reaktionsgemisch wird mit Äther verdünnt, 1 mal mit 2 n Natriumhydroxydlösung, darauf mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zum Trocknen einge dampft. Der Rückstand (280 mg) wird in 20 ml Dime thylformamid gelöst und unter Stickstoff 2 Stunden mit
180 mg Lithiumcarbonat und 180 mg Lithiumbromid gekocht. Nach Zusatz von Wasser wird mit Äther ex trahiert, die ätherische Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und zum Trocknen eingeengt.

Chromatographie des Rückstandes an Silicagel mit Cyclohexan Athylacetat (1:1) hefert, nach Elution von Ausgangsmaterial und 17&alpha;-Äthyl-17ss-hydroxy-5ss,9ss10&alpha;- androst-1-en-3-on, 17&alpha;-Äthyl-17ss-hydroxy-9ss,10&alpha;- androst-4-en-3-on, Schmelzpunkt 131-133 .

Beispiel 18 17&alpha;-Äthyl-17ss-hydroxy-5&alpha;,10&alpha;-androstan-3-on wird gemäss Beispiel 18 bromiert und dehydrobromiert. Aus dem rohen Reaktionsprodukt erhält man durch Chromatographie an Silicagel mit Isopropyläther 17&alpha;-Äthyl-17ss-hydroxy-5&alpha;,10&alpha;-androstan-3-on wird 17&alpha;-Äthyl-17ss-hydroxy-10&alpha;-androst-4-en-3-on, Schmelzpunkt 213-214 .

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 9a,10a-bzw.

9ss,10a-A4-Steroiden der Androstan- und Pregnanreihe, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 10a- A45(11)-Steroid oder ein gegebenenfalls in 5-Stellung eine Hydroxygruppe tragendes 10a-A5(11)-Steroid der Androstan- oder Pregnanreihe katalytisch hydriert und in die 4,5-Stellung des im Steroidgerüst gesättigten Hydrierungsproduktes durch Dehydratitierung oder Dehydrierung eine Doppelbindung einführt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 3-Keto-5-hydroxy-lOa A5(11)-steroid der Androstan- oder Pregnanreihe als Ausgansstoff verwendet.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine 3-Keto-10a-n4,9(11)-ste- roid der Androstan- oder Pregnanreihe als Ausgangsstoff verwendet.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 3-Keto-5b, 1 0a-9(11)-steroid der Androstan- oder Pregnanreihe als Ausgangsstoff verwendet.

4. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das erhaltene Hydrierungsprodukt dehydratisiert.

5. Verfahren nach Patentanspruch und den Unteransprüchen 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, dass man das erhaltene Hydrierungsprodukt durch Dehydrierung in das entsprechende A4-Derivat überführt.