CH461509A - Procédé de préparation de quinazolines - Google Patents

Description

  
 



  Procédé de préparation de quinazolines
 La présente invention a pour objet un procédé de préparation de nouvelles   2,4,6-      6-triaminorquinazolines    ayant la formule suivante sous forme de base libre:
EMI1.1     
 et de leurs sels d'addition d'acide. Dans la formule   I :   
 X est un atome d'hydrogène ou de chlore ou un groupe méthyle;

  
 R1 et R2 représentent de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur (spécialement un groupe alcoyle   Ctz4),    et
 Ar signifie un groupe phényle, un   groupe    mono-, diou tri-(alcoyle inférieur) phényle,   mono- ou    di-(halogéno) phényle, hydroxyphényle, mono- di- ou tri-(alcoxy infé  rieur)phényle,    carboxyphényle, carbo (alcoxy inférieur) phényle, nitrophényle, aminophényle, mono- ou   di-(al-    coyle   inférieur)aminophényle,    ou   acétaminophényle;    un groupe naphtyle, halogénonaphtyle, hydroxynaphtyle, nitronaphtyle, aminonaphtyle ou alcoxynaphtyle inférieur; ou un groupe furyle, thiényle ou pyridyle.



     Conformement    au procédé selon l'invention, on prépare les tri-aminoquinazolines de formule (I) en faisant réagir un 2-aminobenzonitrile de formule:
EMI1.2     
 avec du cyanamide ou du   dicyandiamide.    Cette réaction peut être effectuée de diverses manières, de préférence en conditions acides, l'amide étant utilisé sous forme de sel d'addition d'acide ou sous forme de base libre en présence d'un acide. La réaction peut être effectuée en présence ou en l'absence de solvant mais de préférence dans un solvant organique inerte, par exemple l'éther diméthylique du   diéthylèneglycol    ou l'éther diphénylique. Les proportions des matières de départ peuvent être très va  riables,    mais il est préférable d'utiliser l'amide en excès.



  La température de réaction n'a pas une importance déterminante, les températures comprises entre 75 et 2000 C étant généralement appropriées. La réaction est ordinai  rement    achevée en une   demi-heure    à 24 heures.



   Les composés obtenus conformément au procédé selon l'invention sous forme de base libre, peuvent transformer en sels d'addition d'acide par   réaction    avec des acides organiques et inorganiques. Comme exemples de sels d'addition d'acide, on peut citer les sels d'acides inorganiques tels que le chlorhydrate, le bromhydrate,   I'iod-    hydrate, le sulfate et le phosphate et les sels d'acides organiques tels que le carbonate, le succinate, le benzoate, l'acétate, le citrate, le malate, le maléate, le p-toluènesulfonate, le gluconate,   l'ascorbate,    le benzènesulfonate et sulfamate ainsi que les sels avec la fluorescéine et les acides dibasiques, tels que l'acide méthylène-bis-hydroxynaphtoïque.

   Pour la formation de ces sels d'addition d'acide, on peut mélanger la base libre avec au moins une quantité équivalente de l'acide dans un solvant dans lequel le sel est insoluble, particulièrement après réfrigération, ce qui permet d'isoler le sel désiré à l'état de phase solide. Les sels qui ne conviennent pas pour certains usages, par exemple lorsque la toxicité dolit être prise en considération, sont néanmoins utiles comme intermédiaires, car ils sont facilement   transformables    en sels d'acides non toxiques de manière connue. Bien que les formes de base libre et de sel de ces produits soient  utiles, les sels sont généralement préférés lorsqu'une stabilité et une solubilité dans l'eau particulièrement bonnes sont désirées.



   Les produits obtenus conformément au procédé selon l'invention présentent des propriétés   pharmacologiques    remarquables, mises en évidence par des essais standards.



  Ces produits présentent en général une activité antiparasitaire, anthelmintique, antivirale, antibactérienne et diurétique. Plus particulièrement, ils possèdent un mode d'action unique contre certains parasites malariens qui sont résistants à la pyriméthamine, au chlorguanide, aux acridines, etc. En outre, certains de ces derniers composés sont actifs contre la maladie de Chagas (infection due au Trypanosoma cruzi) et contre les oxyures et les agents responsables de l'amibiase (E. Histolytica) et de la trichomoniase (T. vaginalis). Par conséquent, que ce soit sous forme de base libre ou de sel d'addition d'acide en dose pharmaceutique appropriée, les 2,4,6-triamino-quinazolines obtenues conformément à l'invention trouvent des applications comme agents antiparasitaires, anthelminthiques, antiviraux, antibactériens et/ou diurétiques.



  Ces produits sont également utiles comme intermédiaires pour la production d'autres   composés    organiques.



   L'invention est illustrée par l'exemple suivant:    Exemple   
 a. On mélange intimement   5,12 g    de la matière de départ, le   2-amino-5-[N-benzyl-N-méthyl)aminol    benzo  nitrile, avec 1,82 g de dicyandiamide et on n traite ce mé-    lange par 10,9   ml    d'acide chlorhydrique 2 N. On   chauffe    le mélange pendant 10 heures à 1000 C dans un ballon scellé en secouant   fréquemment    au début, puis on refroidit à 00 C et on recueille le produit solide. Ce produit, qui est le chlorhydrate de   2,4-diamino-6-(benzylméthyl-      amino)quinazoline    monohydrate, est purifié par recristallisation dans de l'éthanol bouillant; p.f. 289-2900 C.



   Par la même méthode, on prépare d'autres composés benzylamino en utilisant une quantité proportionnée du 2-amino-benzonitrile approprié, comme suit:    2, 4-diamino-6- [(a-méthylbenzyl)méthylamino]-quin-   
 azoline,
 2,4-diamino-6-   [(3,4-dichloro-a.-méthylbenzyD-méthyl-       amino-quinazoline,
 2,4-diamino-5-méthyl-6-(benzylamino)quinazoline.   



   On peut préparer la matière de départ pour a. cidessus en utilisant le 2-nitro-benzonitrile et l'arylamine appropriée dans la méthode générale suivante:
 On chauffe à reflux 11,0   0g    de   5-chloro -2-nitrobenzo-    nitrile et   14,5 g    de N-méthyl-benzylamine dans   90ml    de 2-éthoxy-éthanol pendant 4 heures. Après évaporation du solvant, on ajoute 300 ml d'acide chlorhydrique dilué à   50oC.    On recueille le 5-[(N-benzyl-N-méthyl)  aniinol-2-nitrobenzonitrile    solide   (p.f.      132-1 35o C)    et on en ajoute 7,55 g peu à peu, en agitant, à une solution de 21,1 g de chlorure stanneux dihydrate dans 65 ml d'acide chlorhydrique concentré au-dessous de 300 C.

   Après trois heures, on ajoute la solution limpide goutte à goutte à 71 g d'hydroxyde de sodium dans 71 ml d'eau contenant de la glace pour maintenir la température au-dessous de   O"    C. Le produit qui se sépare est le 2-amino-5-[(N  benzyl-N-méthyl)- amino]-benzonjtnle;    p.f.   100-1020    C après recristallisation dans de l'éthanol.
  

Claims (1)

1. REVENDICATION Procédé de préparation de 2, 4, 6-triamino-quinazolines ayant, sous forme de base libre, la formule: EMI2.1 dans laquelle R1 et Ro représentent chacun de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur; et Ar signifie un groupe phényle, mono-, di- ou tri-(alcoyle inférieur)phényle, mono- ou di- (halogéno)phényle, hydroxyphényle, mono-, di- ou tri-(alcoxy inférieur) phényle, carboxyphényle, carbo(alcoxy inférieur) phényle, nitrophényle, aminophényle, mono- ou di-(alcoyle inférieur)aminophényle ou acétaminophényle; un groupe naphtyle, halogénonaphtyle, hydroxynaphtyle, nitronaphtyle, aminonaphtyle ou alcoxynaphtyle inférieur, ou un groupe furyle, thiényle ou pyridyle;

   et X est un atome d'hydrogène ou de chlore ou un groupe méthyle; caractérisé en ce que l'on fait réagir un 2-amino-benzonitrile de formule: EMI2.2 avec du cyanamide ou du dicyandiamide, et en ce que l'on recueille le produit sous forme de base libre ou sous forme de sel d'addition d'acide.

   SOUS-REVENDICATION Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'on effectue la réaction dans un solvant organique inerte et en ce qu'on utilise un excès de l'amide.