CH462841A - Verfahren zur Herstellung neuer Aminosäuren - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung neuer Aminosäuren
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Aminosäuren der allgemeinen Formel
EMI1.1     
 worin R ein Halogenatom, z.B. ein Fluor, Chlor- oder   Bromatom    oder das Pseudohalogen   Trifluormethyl,    bedeutet, und ihrer Salze.



   Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische, insbesondere zentralhemmende Eigenschaften. So hemmen sie beispielsweise bei Versuchen an Mäusen, Katzen, Kaninchen und   Hunden    die Aktivität von Neuren, die an der Steuerung der Motorik beteiligt sind. Sie können   dementsprechend    als zentralhemmende Mittel verwendet werden. Die neuen Verbindungen sind aber auch als Zwischenprodukte, z.B. zur Herstellung von Heilmitteln, wertvoll.



   Besonders hervorzuheben ist die   γ-Amino-ss-(p-    chlorphenyl)-buttersäure.



   Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel
EMI1.2     
 worin R die   angegebene    Bedeutung hat, oder einem Salz davon eine der beidien   Carboxylgruppen    durch   Decarboxylierung    abspaltet.



   Die Decarboxylierung kann in üblicher Weise erfolgen,   z.B.    unter gelindem Erwärmen oder Erhitzen, vorzugsweise, in   Anwesenheit    von   Verdünnungs-    und/ oder Lösungsmitteln.



   Jenach den Verfahrensedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Salze.



   So können beispielsweise basische,   neutrale,    saure   oder    gemischte Salze; gegebenenfalls auch Hemi-, Mono-,   Sesqui- oder    Polyhydrate davon erhalten werden.



  Die Salze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freien Verbindungen übergeführt werden; Säureadditionssalze z.B. it basischen Mitteln,   wie    Alkalien oder Ionenaustauscher, Salze mit Basen   'durch    Reaktion mit sauren Mitteln, wie Säuren. Anderseits können erhaltene freie Aminosäuren. mit Basen, insbesondere mit   therapeutisch    verwendbaren Basen, z. B. Metallhydroxyden oder basischen Salzen, speziell Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxyden, wie Natrium-, Kalium- oder Calciumhydroxyd, Alkalimetallcarbona  ten,    wie   Natrium-oder    Kaliumcarbonat, Ammoniak oder organischen Aminen, oder mit organischen oder   anorganischen    Säuren,   Sal2e    bilden.

   Zur Herstellung von Säureadditionssaslzen werden insbesondere therapeutisch verwendbare Säuren verwendet, z.B. Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure; aliphatische, alicyclische, aro  maische    oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-,   Propion    Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-,   Zitfonen-,    Ascorbin-, Malein-,   Hydroxymalein oder      Brenztraubensäure;    Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxy-benzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon- Äthansulfon-, Hydroxy äthansulfon-, Äthylensulfonsäure;

   Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon0, Naphthalinsulfonsäuren oder Sulfanil  säure      Methionin,    Tryptophan,   Lysin      oder      Arginin.   



   Diese oder andere Salze der neuen   Verbindungen,    wie z.B. die Pikrate, können auch zur Reiniguug der erhaltenen freien Verbindungen dienen, indem man die freien   Verbindungen    in Salze   überfährt,    diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die freien Verbindungen freimacht.  



   Die neuen Verbindungen können in Form von Racematen   vcrlligen,    die sich in üblicher Weise in die optischen Antipoden zerlegen lassen.



   Für die   erfindungsgemässen    Reaktionen werden vornehmlich solche Ausgangsstoffe verwendet, die die obenerwähnten bevorzugten Verbindungen ergeben.



   Die Ausgangsstoffe können auch in Form eines unter den Reaktionsbedingungen gebildeten   Reaktionsge-    mischs eingesetzt werden. So kann man beispielsweise die als Ausgangsstoffe verwendeten Dicarbonsäuren durch Hydrolyse einer   Verbindung    der Formel
EMI2.1     
 oder
EMI2.2     
 worin R die angegebene Bedeutung hat, Z eine   gege-    benenfalls veresterte Carboxylgruppe, wie eine Carbalkoxygruppe, oder die Carboxylgruppe, bedeutet und Z'und Z" für veresterte Carboxylgruppen, z. B. Carb  alkoxyreste,    stehen, oder gegebenenfalls eines Salzes dieser Verbindungen, herstellen. Die Decarboxylierung   kann    gerade anschliessend erfolgen, ohne dass der erfindungsgemässe Ausgangsstoff isoliert werden muss.



   Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden.



   Die neuen Verbindungen   könnten      als      Heilmittel,    z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie in freier Form. oder in Form ihrer Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.



     Die    neuen Verbindungen können auch in der Tiermedizin,   z.B.    in einer der obengenannten Formen oder in Form von Futtermitteln   oder    von Zusatzmitteln für Tierfutter, verwendet werden.



   In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel I
1,2 g 3-Carbomethoxy-4-(p-chlorphenyl)-pyrrolidon-(2) werden mit 12 ml 6n Salzsäure 17 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dabei wird der Lactamring   geöffnet,    die veresterte Carboxylgruppe verseift und das so erhaltene Produkt decarboxyliert. Es entsteht eine klare Lösung, die im Wasserstrahlvakuum bei 50 bis 600 eingedampft wird. Der kristalline, farblose Trocken  rückstand    wird in 5 ml Aceton suspendiert und abfiltriert. Man löst das Kristallisat in 5   ml Wasser    und stellt mit in Natronlauge auf den pH-Wert 7 ein. Hierbei kristallisiert die   γ-Amino-ss-(p-chlorphenyl)-buttersäure    der Formel
EMI2.3     
 aus. Die Reinigung erfolgt durch Umkristallisation aus Wasser, F. 206 bis 2080.



   Das als Ausgangsmaterial   verwendete    3-Carbo- methox-4-(p-chlorphenyl)-pyrrolidon-(2) kann durch katalytische Reduktion des aus p-Chlor-ss-nitrostyrol und Malonsäuredimethylester erhältlichen   7-Nitro-ss-(pchlor-      phenyl)-α-(carbomethoxy)-buttertsäuremethylesters    hergestellt werden.



   Beispiel 2
0,5 g   γ-Amino-ss(p-chlorphenyl)-α-(carbomethoxy)-    buttersäuremethylester-hydrochlorid werden mit 5   mi    6n Salzsäure 6 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dabei werden die veresterten Carboxyigruppen verseift und die so erhaltene Dicarbonsäure wird decarboxyliert. Die entstandene Lösung wird mit   Norit    entfärbt und dann im Wasserstrahlvakuum bei 50 bis 600 eingedampft. Der kristalline, farblose Trockenrückstand wird in 2 ml Aceton   suspendiert    und abfiltriert. Man löst das Kristallisat in 2 ml Wasser und stellt mit in Natronlauge auf den pH-Wert 7 ein. Hierbei kristallisiert   y-Amino-ss-      (p-chlorphenyl)-buttersäure    aus, die zur Reinigung aus Wasser umkristallisiert wird, F. 206 bis 208.

   Sie ist   mit    dem in   Beispiel    1 beschriebenen Produkt identisch.



   Auf analoge Weise kann man die   γ-Amino-ss-(p-      bromphenyl)-buttersäure,    F. 228 bis 2290, erhalten.



   Das   als    Ausgangsmaterial verwendete   y-Aminss-(p       chlorphenyl)-α-(carbomethoxy)-buttersäuremethylester-    hydrochlorid kann durch katalytische Reduktion des aus   p-Chlor-ss-nitrostyrol.    und Malonsäuredimethylester erhältlichen   γ-Nitro-ss-(p-chlorphenyl)-α-(carbomethoxy)-    buttersäuremethylesters in Gegenwart von Salzsäure hergestellt werden.   

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Aminosäuren der allgemeinen Formel EMI2.4 worin R ein Halogenatont oder den TrifLuoromethylrest bedeutet, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel EMI2.5 worin R die angegebene Bedeutung hat, oder einem Salz davon eine der beiden Carboxylgruppen durch Decarboxylierung abspaltet.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Decarboxylierung unter gelindem Erwärmen oder unter Erhitzen vornrmmt.

   2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel II in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen Reaktionsgemischs einsetzt.

   3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel II in Form eines unter den Reaktionsbedingungen durch Hydrolyse einer Verbindung der Formel EMI3.1 worin R die angegebene Bedeutung hat und Z eine gegebenenfalls veresterte Carboxylgruppe bedeutet, oder von deren Salzen erhältlichen Reaktionsgemischs einsetzt.

   4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel II in Form eines unter den Reaktionsbedingungen durch Hydrolyse einer Verbindung der Formel EMI3.2 worin R die angegebene Bedeutung hat, und Z' und Z" für veresterte Cairlboxylgruppen stehen, oder von deren Salzen erhältlichen Reaktionsgemischs einsetzt.

   5. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen ausgeht, worin R ein Fluoratom oder die Trifluoromethyigruppe bedeutet.

   6. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen' ausgeht, worin R oil Chloratom bedeutet.

   7. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen ausgeht, worin R ein Bromatom bedeutet.

   8. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene freie Verbindung in ihre Salze überführt.

   9. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung überführt.