CH449646A

CH449646A - Verfahren zur Herstellung neuer Aminosäuren

Info

Publication number: CH449646A
Application number: CH655267A
Authority: CH
Inventors: Heinrich Dr Keberle; Werner Dr Faigle Johann; Max Dr Wilhelm
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1963-07-09
Filing date: 1963-07-09
Publication date: 1968-01-15
Also published as: NL6407755A; NL141379B

Description

Verfahren zur Herstellung neuer Aminosäuren
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Aminosäuren der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin R ein Halogenatom, z. B. ein Fluor-, Chloroder Bromatom, oder das Pseudohalogen Trifluormethyl bedeutet, und ihrer Salze.

Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pbar- makologische, insbesondere zentralhemmende Ei den schaften. So hemmen sie beispielsweise bei Versuchen an Mäusen, Katzen, Kaninchen und Hunden die Aktivität von Neuren, die an der Steuerung der Motorik beteiligt sind. Sie können dementsprechend als zentralhemmende Mittel verwendet werden. Die neuen Verbindungen sind aber auch als Zwischenprodukte, z. B. zur Herstellung von Heilmitteln, wertvoll.

Besonders hervorzuheben ist die ss-Amino-P(p- chlorphenyl)-butbersäure.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
EMI1.2
worin R die e angegebene Bedeutung hat und X einen durch Hydrolyse in die Carboxylgruppe überführbaren Rest bedeutet, hydrolysiert.

Ein durch Hydrolyse in die Carboxylgruppe überführbarer Rest ist z. B. eine funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, beispielsweise eine Carbamylgruppe, Nitrilgruppe oder eine veresterte Carboxylgruppe, wie z. B. eine Carbalkoxygruppe.

Die Hydrolyse der genannten Gruppen kann in üblicher Weise erfolgen, beispielsweise in Anwesenheit von wässrigen Säuren oder Alkalien und bei normaler oder erhöhter Temperatur.

Je nach den Verfabrensbedingungen und Ausgangs stoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der Form ihrer Salze. So können beispielsweise basi sche, neutrale, saure oder gemischte Salze, gegebenen falls auch Hemi-, Mono-, Sesqui- oder Polyhydrate davon erhalten werden. Die Salze der neuen Verbin dungen können in an sich bekannter Weise in die freien Verbindungen übergeführt wenden; Säureaddi tionssalze z. B. mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauscher, Salze mit Basen durch Reak tion mit sauren Mitteln, wie Säuren. Andrerseits kön nen erhaltene freie Aminosäuren mit Basen, insbeson- dere mit therapeutisch verwendbaren Basen, z. B.

Metallbydroxyden oder basischen Salzen, speziell Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxyden, wie Natrium-, Kalium- oder Calciumhydroxyd, Alkalimetallcarbona ten, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, Ammoniak oder organischen Aminen, oder mit organischen oder anorganischen Säuren, Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere thera peutisch verwendbare Säuren verwendet, z.

B Halogen wasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäuren, Sal petersäure, Perchlorsäure; aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon-oder Sulfon säuren, wie Ameisen-, Essig, Propion-, Bernstein-,
Glykol-, Milch-, ipfel-, Weine Zitronen-, Ascorbin-,
Malein-, Hydroxym alein- oder Brenztraubensäure;
Phenylessig-, Benwe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxy-benzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure,
Embonsäure, Methansulfon-, Athansulfon-, Hydroxy äthansulfon-, Athylensulfonsäure;

Halogenbenzolsulton-,
Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäuren oder Sulfanil säure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.

Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Verbindungen dienen, indem man die freien Verbindungen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die freien Verbindungen freimacht.

Die neuen Verbindungen können in Form von Racematen vorliegen, die sich in üblicher Weise in die optischen Antipoden zerlegen lassen.

Für die erfindungsgemässen Reaktionen werden vornehmlich solche Ausgangsstoffe verwendet, die die oben erwähnten bevorzugten Verbindungen ergeben.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden.

Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie in freier Form oder in Form ihrer Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.

Die neuen Verbindungen können auch in der Tiermedizin, z. B. in einer der oben genannten Formen oder in Form von Futtermitteln oder von Zusatzmitteln für Tierfutter verwendet werden.

Im folgenden Beispiel sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 10 g l-kmino-p- (phlorphenyl) - buttersäureäthyl- ester-hydrochlorid werden in 20 ml konzentrierter wäsr seriger Salzsäure 8 Stunden unter Rückfluss gekocht.

Anschliessend wird die Lösung im Wasserstrahlva kuum bei 40-50 zur Trockne eingedampft. Als Rückstand erhält man das kristallisierte, rohe Hydrochlorid der y-Amino-lJ-(p-chlorphenyl)-buttersäure. Zur Reinigung wird das Hydrochlorid inAceton suspendiert, abfiltriert und mit Aceton nachgewaschen. Man löst das gereinigte Hydrochlorid in 20 ml Wasser und stellt die Lösung durch Zusatz von 2-n. Natronlauge auf einen pH-Wert von 6-7. Dabei kristallisiert die freie y-Ami- no-ss-(p-chlorphenyl)-buttersäure aus. Zur Reinigung wird die Verbindung aus Wasser umkristallisiert, F.

206-208 .

Das als Ausgangsmaterial verwendete y-Amin*ss-( chlofphenyl)-buttersäureäthylester-hydrochlorid kann durch katalytische Reduktion von BCyano-pchlur- dihydrozimtsäureäthylester in Gegenwart von Palladium- kohle und 1 Mol Chlorwasserstoffsäure erhalten werden.

In analoger Weise kann man die y-Amino-ss-(p- bromophenyl)-buttersäure, F. 228-229 , erhalten.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Aminosäuren der allgemeinen Formel EMI2.1 worin R ein Halogenatom oder die Trifinoromethyl- gruppe bedeutet, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI2.2 worin R die angegebene Bedeutung hat und X einen durch Hydrolyse in die Carboxylgruppe überführbaren Rest bedeutet, oder ein Salz davon hydrolysiert.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ausgangsverbindung der Formel II, worin X eine funktionell abgewandelte Carboxylgruppe bedeutet, einsetzt.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ausgangsverbindung der Formel II, worin X eine veresterte Carboxylgruppe, eine Carbamylgruppe oder eine Cyanogruppe bedeutet, einsetzt.

3. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der Formel II ausgeht, worin R ein Chloratom bedeutet.

4. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der Formel II ausgeht, worin R ein Bromatom bedeutet.

5. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, das man von einer Verbindung der Formel II ausgeht, worin R ein Fluoratom oder eine Trifluoromethyle gruppe bedeutet.

6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene freie Verbindung in ihre Salze überführt.

7. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung überführt.