CH464178A

CH464178A - Verfahren zur Herstellung eines neuen Amins

Info

Publication number: CH464178A
Application number: CH1213567A
Authority: CH
Inventors: Max Dr Wilhelm; Karl Dr Schenker; Paul Dr Schmidt; Ulrich Dr Daeniker Hans
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1964-09-10
Filing date: 1964-09-10
Publication date: 1968-10-31

Description

Verfahren zur Herstellung eines neuen Amins
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung des 1 -Isopropylamino-2-hydroxy-3 -(0-allyl oxy-phenoxy)-propans der Formel
EMI1.1
und seiner Salze.

Die neue Vebindung besitzt wertvolle pharmakologsiche Eigenschaften. Insbesondere bewirkt sie eine Hemmung adrenergischer 8 Rezeptoren. Sie kann dem- entsprechend bei Herz- und Kreislauferkrankungen als Medikament angewendet werden.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man in die Aminogruppe des 1-Amino2-hydroxy-3-(o-allyloxy-phenoxy)- propans oder einem Salz davon den Isopropylrest einführt.

Dies kann in üblicher Weise geschehen, zweckmässig durch Umsetzung mit einem reaktionsfähigen Ester des Isopnopanols.

Ein reaktionsfähiger Ester ist dabei z. B. derjenige einer starken organischen oder anorganischen Säure, wie vor allem einer Halogenwasserstoffsäure, z. B. der Chlor-, Brom oder Jodwasserstoffsäure, oder einer Sulfonsäure, wie einer Arylsulfonsäure, z. B. der p-Toluolsulfonsäure. Bei dieser Reaktion verwendet man vorteilhaft ein basisches Kondensationsmittel oder einen Überschuss an Amin.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden. Sie können auch in Form ihrer Salze eingesetzt werden.

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen kann der Endstoff in freier Form oder in der eben- falls in der Erfindung inbegriffenen Form seiner Salze erhalten werden. Die Salze des Endstoffs können in an sich bekannter Weise, z. B. mit Alkalien oder Ionen austauschern in die freie Base übergeführt werden.

Von der letzteren lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind, Salze gewinnen. Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein ;, Glykol-, Milch¯, Sipfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure;

Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil p-Hydroxybenzoe, Sali- cyl- oder p-Aminosalicylsäune, Embonsäure, Methans sulfon-, Athansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Athylen- sulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naph thalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.

Diese oder andere Salze den neuen Verbindung, wie z. B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freie Base in Salze überführt, diese abbrennt und aus den Salzen wiederum die Base freimacht. Infolge der engen Beziehungen zwischen der neuen Verbindung in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter der freien Base sinn- und zweckmässig, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.

Die neue Verbindung kann als Racemat oder in Form der Antipoden vorliegen. Das Racemat kann in üblicher Weise in die Antipoden zerlegt werden.

Die neue Verbindung kann z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.

Im folgenden Beispiel werden die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel
Eine Lösung von 15,0 g 1-Amino-2-hydroxy-3 (o-allyloxy-phenoxy)-propan und 8,0 g Isopropylbromid in 150 ml Alkohol wird nach Zugabe von 5,0 g Pottasche während 4 Stunden zum Sieden erhitzt. Hierauf wird der ungelöste Anteil filtriert. Das Filtrat dampft man ein. Der Rückstand wird mit 100 mi 2n Salzsäune verseift und mit Äther extrahiert. Die wässrige Schicht stellt man mit lOn Natronlauge alkalisch und extrahiert die ausgeschiedene Base mit Äther. Der nach dem Trocknen und Eindampfen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wird mehrmals aus Hexan urnkristallisiert.

Man erhält das 1-Isopropylamino-2-hydroxy-3-(o- allyloxy-phenoxy) -prop an der Formel
EMI2.1
in Kristallen vom F. 76 bis 800. F. des Hydrochlorids -107 bis 1090.

Das als Ausgangsmaterial verwendete l-Amino-2 hydroxy-3-(o-allyloxy-phenoxy)-prop an lässt sich aute folgendem Wege herstellen:
Ein Gemisch von 200 g o-Benzyloxyphenol, 200 g Epichlorhydrin, 200 g Pottasche und 800 ml Aceton wird während 12 Stunden unter Rühren zum Sieden erhitzt. Die ungelösten Anteile filtriert man ab und gibt zum Filtrat 1000 ml Äther. Zur Entfernung phenolischer Anteile wird mit Natronlauge ausgeschüttelt. Die Äther- lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und dann im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Den Rückstand destilliert man im Hochvakuum.

Man erhält das 3-(o Benzyloxy-phenoxy)-1, ,2-epoxy-propan als öl, das bei
142 bis 1530/0,1 mm siedet.

30 g 3-(o-Benzyloxy-phenoxy)-1 2-epoxy-propan werden mit 30 g Benzylamin in 30 ml Äthanol während 4 Stunden zum Sieden erhitzt. Anschliessend dampft man im Wasserstrahlvakuum ein, löst den Rückstand in 200 ml 2n Salzsäure und extrahiert mit Äther. Die saure Lösung wird mit lOn Natronlauge alkalisch gestellt.

Man extrahiert die ausgeschiedene Base mit Äther, trocknet den Extrakt über Natriumsulfat und destilliert das Lösungsmittel ab. Es verbleibt das l-Benzylamino-2- hydroxy-3-(o-benzyloxy-phenoxy)-propan, das nach Umkristallisation aus Isopropanol bei 82 bis 830 schmilzt.

25 g 1 -B enzylamino-2-hydroxy-3 -(o-b enzyloxy- phenoxy)-propan werden in 250 ml Äthanol gelöst und nach Zugabe von 3,0 g Palladiumkohle bei Zimmertemperatur und Normaldruck hydriert. Nach Beendigung der Wasserstoff-Aufnahme filtriert man den Katalysator ab und dampft im Vakuum ein. Man erhält das 1 -Amino-2-hydroxy-3 -(o-hydroxy-phenoxy)- propan, dessen Hydrochlorid bei 175 bis 1770 schmilzt.

Zu einer Lösung von 5,4 g Natriummethylat in 200 ml Äthanol gibt man 22 g 1-Amino-2-hydroxy-3 (o-hydroxy-phenoxy)-propan und lässt langsam 12,0 g Allylbromid zutropfen. Man rührt 4 Stunden bei Zimmertemperatur und filtriert dann ab. Das Filtrat dampft man in Vakuum ein. Man erhält das l-Amino 2-hydroxy-3-(o-allyloxy-phenoxy)-propan als Ö1, das direkt weiterverarbeitet wird.

26 g racemisches l-lsopropylamino-2-hydroxy-3- (o-allyloxy-phenoxy)-propan und 14,8 g L-(+)-Glutaminsäure werden in 50 ml Wasser bei 60 bis 700 gelöst.

Nachdem die Lösung filtriert und auf Zimmertemperatur abgekühlt worden ist gibt man 200 ml absolutes Äthanol zu. Es scheidet sich ein kristalliner Niederschlag aus, den man aus Methanol umkristallisiert. Das so erhaltene Glutaminat des (+)-l-Isopropylamino-2-hydroxy-3-(o- allyloxy-phenoxy)-propans wird in Wasser gelöst und die Lösung durch Zugabe von 1 von Natronlauge alkalisch gestellt. Es scheidet sich das (+)-1-Isopropylamino-2- hydroxy-3-(o-allyloxy-phenoxy)-propan aus, das nach Umkristallisation aus Petroläther r bei 60 bis 620 schmilzt und eine spezifische Drehung von [a] D = +6,2 + 050 (Äthanol, c = 2 S) zeigt.

In analoger Weise kann aus racemischem 1-Isopropylamino-2-hydroxy-3-(o-allyloxy- phenoxy)-propan mit D-(-)-Glutaminsäure der linksdrehende Antipode abgetrennt werden.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung des neuen l-Isopropylamino-2-hydroxy-3 -(o-allyloxy-phenoxy) -propan s der Formel EMI2.2 und seiner Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man in die Aminogruppe des 1 -Amino-2-hydroxy-3-(o-allyloxy phenoxy)-propans oder einem Salz davon den Isopropylrest einführt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach dem Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man l-Amino-2-hydroxy-3-(o-allyloxy-phenoxy)-propan mit einem reaktionsfähigen Ester des Isopropanois umsetzt.

2. Verfahren nach dem Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man l-Amino-2-hydroxy-3-(o-allyl- oxy-phenoxy)-propan mit einem Isopropylhaiogenid umsetzt.

3. Verfahren nach dem Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Racemate aufspaltet.

4. Verfahren nach dem Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene freie Verbindung in ihre Salze umwandelt.

5. Verfahren nach dem Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Salze in die freie Verbindung umwandelt.