CH464948A - Procédé de préparation de dérivés de N-substitués benzamides - Google Patents
Procédé de préparation de dérivés de N-substitués benzamidesInfo
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Description
Procédé de préparation de dérivés de N-substitués benzamides
La présente invention a trait à un procédé d'obtention de dérivés de N-substitués benzamides qui consiste à faire réagir sur un benzaldéhyde substitué de formule générale (I) une amine primaire de formule générale (II) ou ses sels, de façon à obtenir une benzylidènimine substituée de formule générale (III). Par action d'un oxydant, cette benzylidènimine substituée donne le benzamide correspondant de formule générale (IV).
Le schéma suivant résume le principe de l'invention : CH=N-R-R'
CHO
H2N-R-R' (II) R5-#-R1
R5-#-R1
ou ses sels R4-#-R2
R4-#-R2
(I) R3
R3 agent oxydant
#
Dans ces formules : CONH-R-R' - R1, R2, R3, R4, R5 sont soit l'hydrogène ; soit un
radical alcoxy de faible poids moléculaire ramifié ou 20 R5-#-R1
non tel que méthoxy, éthoxy, propoxy, butoxy, iso- R4-#-R2
butoxy et pentoxy ; soit un radical notro ; soit un
radical alcanoylamino ; soit un halogène tel que fluro,
chlore, brome. R3 (IV) - R est un groupement alkylène de faible poids molé- 25
culaire ramifié ou non tel que méthylène, éthylène,
propylène, 2-méthylpropylène, butylène et pentylène.
Le benzaldéhyde substitué est mis à réagir avec - R' est un radical mono- ou diaikylamino de faible l'amine primaire désirée ou un de ses sels en présence poids moléculaire dans lequel les groupements alkyles peuvent être liés ensemble pour former un cycle avec 30 ou sans azote, oxygène ou soufre. Quand le cycle contient un atome d'azolte, l'atome d'azote peut être
d'un solvant inerte tel que l'eau ou un alcool aliphatique
de faible poids moléculaire tel que le méthanol ou l'étha nol. On peut également opérer sans solvant, mais l'opéra
tion est moins facilement résalisable. Comme sels d'amines
lié à un groupement alkyle de faible poids molécu- primaires, on utilise par exemple le chlorhydrate, le sul
laire. fate, l'acétate, etc.
Les cycles ainsi formés sont par exemple : pyrro- 35 lidinyle, pipéridyle, imidazolidinyle, pipérazino, morpholino ou thiazolidinyle.
Quand on utilise un sel d'amine, il est préférabel de dissoudre au préalable le sel dans une solution alcaline ou en présence d'une base telle que la soude.
La réaction est menée en général à la température ordinaire ou même en refroidissant et aucun chauffage n'est nécessaire.
Les benzylidènimines substituées (III) ainsi obtenues sont mises en solution dans un solvant organique et traitées avec un agent oxydant tel que l'eau oxygénée, le permanganate de potassium, un peracide organique ou un composé qui, dissous dans l'eau, donne naissance à de l'eau oxygénée. Comme peracides, on utilise l'acide performique, l'acide peracétique, l'acide trifluoroperacétique, l'acide perbenzoïque, l'acide monoperphtalique, l'acide perpropionique, l'acide perbutyrique, l'acide monopersuccinique, l'acide diperphtalique. Comme composés qui donnent naissance à de l'eau oxygénée par dissolution dans l'eau, on emploie de préférence des peroxydes de métaux alcalins, de terres rares, un peroxoborate alcalin, l'acide de Caro, l'acide persuifurique et le persulfate d'ammonium.
Les permanganates alcalins ou les peroxydes sont utilisés en milieu aqueux ou en solution aqueuse faiblement acide.
Les peroxoborates, l'acide de Caro, l'acide persulfurique, le persulfate, d'ammonium et le permanganate de potassium sont utilisés dissous dans l'eau. La réaction d'oxydation peut se faire en milieu acide, mais il est préférable d'opérer en milieu faiblement alcalin par addition d'un hydroxyde alcalin, d'un carbonate alcalin, d'un acétate alcalin, etc.
Les solvants organiques utilisés doivent être inertes par rapport à l'oxydant; par exemple, le méthanol, 1'éthanol, le chloroforme, l'acétone. Lorsque l'agent d'oxydation est l'eau oxygénée, un peroxyde alcalin, l'acide de Caro, l'acide persulfurique, le persulfate d'ammonium ou un perborate, on préfère utiliser le méthanol, Méthanol, le dioxane, l'acétone, etc. Quand l'agent d'oxydation est un peracide organique, on utilise de préférence le chloroforme, l'éther, le benzène, l'acétone, le dioxane. Quand on emploie le permanganate de potassium dans l'acétone, il convient de maintenir le mélange réactionnel neutre par addition, par exemple, de sulfate d'aluminium ou de magnésium.
La réaction d'oxydation se fait en général à la température ordinaire ou par un léger chauffage et parfois, suivant l'oxydant utilisé, sous refroidissement.
Les benzamidines substituées de formule générale (III) sont des composés nouveaux.
Les beuzamides obtenus (IV) sont utilisés comme médicaments ayant des activités pharmacologiques diverses comme analgésiques, spasmolytiques, sédatives, narcotiques et antiémétiques.
Les exemples suivants sont donnés pour illustrer l'invention sans limiter en rien cette dernière.
Exemple J :
N-(2-diéthylaminoéthyl)-4-nitrobenzamide
A une suspension de 3,2 g de 4-nitro-benzaldéhyde dans 30 ml d'eau, on ajoute goutte à goutte une solution de 2, 32 g de 2-diéthylaminoéthylamiine dans 25 ml d'éthanol et sous agitation. Le mélange est agité pendant 15 heures. L'alcool, l'eau et l'excès de 2-diéthylaminoéthylamine sont chassés sous pression réduite. On obtient ainsi la N-(2-diéthlaminoéthyl)-4-nitro-benzyli- dèmmine, sous la forme d'une huile rouge foncé. Cette huile est distillée sous une pression très réduite de manière à séparer la 4-nitro-benzaldéhyde qui n'a pas réagi.
On obtient ainsi à l'état pur la N-(2-diéthylaminoéthyl)-4-nitrobenzlidènimine (ébullition sous 0,3 mm de mercure 131-134 ). Rdt : 3,73 g (70,6%).
Spectre d'absorption infrarouge : 1646 cm-1 (C"" N).
Analyse calculée pour Ct3Hi902N,
Calculé /o : C 62,62 H 7,68 N 16,86
Trouvé /o : C 62,26 H 7,61 N 16,85.
A une solution de 2,5 g de N-(2-diéthylaminoéthyl)-4 nitrobenzyiidènimine dans 30 ml d'éthanol, on ajoute 1,23 g d'acétate de sodium et le mélange résultant est chauffé entre 45 et 460 C. On ajoute goutte à goutte 1,74 g d'eau oxygénée à 30 /o. Le mélange réactionnel est agité pendant 12 heures pour compléter la réaction.
Le mélange est concentré sous pression réduite pour chasser le solvant. Le résidu est dissous dans 30 ml d'eau saturée de chlorure de sodium et extrait plusieurs fois avec chaque fois 50 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques sont séchés sur sulfate de magnésium anhydre et concentrés. On obtient 1,9 g (Rdt 71,8 /o) de
N-(2-diéthylaminoéthyl)-4-nitrobenzamide. Cette substance est dissoute dans le mélange à égale partie d'éthanol et d'éther.
On fait passer dans ce mélange de l'acide chlofhydri- que gazeux sous refroidissement et on laisse reposer à froid. On obtient ainsi 1,25 g de chlorhydrate de N-(2-diéthylaminoéthyl)-4-nitrobenzamide (F : 162-162,5 ).
Analyse calculée pour C13H20O3N3Cl
Calculé /o : C 51,74 H 6,68 N 13,92 Cl 11,75
Trouvé 0/o: C 51,55 H 6,77 N 13,68 Cl 11,55
Exemple Il:
N-(2-diéthylaminoéthyl)-2-chlorobenzamide
Dans une suspension de 1,4 g de 2-chlorobenzaldéhyde dans 10 ml de méthanol à 38% et sous refroidissement, on ajoute une solution de 1,6 g de 2-diéthylaminoéthyl dans 5 ml d'eau. Le mélange réactionnel est agité à la température ambiante pendant 39 heures. On opère ensuite comme dans l'exemple I. Le résidu est distillé sous pression hautement réduite. On obtient ainsi 1,7 g de N-(2-diéthylaminoéthyl)-2-chlorobenzylidènimine (ébullition sous 0,3mm de mercure 110-1130). Rdt: 710/o.
Indice de réfraction (à 250)1,52417.
Spectre d'absorption infrarouge: 1635 cm-1 (C=N).
Analyse calculée pour C13H19N2Cl
Calculé 0/o: C 65,39 H 8,02 N 11,73 Cl 14,85
Trouvé O/o: C 65,01 H 7,94 N 11,42 Cl 15,02
A une solution de 1,5 g de N-(2-diéthylaminoethyl)-2- chlorobenzylidènimine dans 20 ml de méthanol, on ajoute 0,58 g d'acétate de sodium anhydre et 0,63 g d'eau oxygénée à 308/o. Le mélange réactionnel est chauffé au bain d'eau pendant 8 h à 38-400 C sous agitation. Lors- que la réaction est terminée, le solvant est chassé sous vide, le résidu est dissous dans 20 ml d'eau saturée de chlorure de sodium et extrait 3 fois avec chaque fois
100 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits d'acétate d'éthyle sont séchés et concentrés. On obtient ainsi 0,8 g d'une huile jaune.
Cette huile est distillée sous pression réduite.
Le N-(2-diéthylaminoéthyl)-2-chlorobenzamide passe à
147-148 C sous 0,35 mm de mercure.
Indice de réfraction (à 25,70)1,5316.
Analyse calculée pour C13H19ON2Cl
Calculé /o : C 61,29 H 7,52 N 11,00 Cl 13,92
Trouvé O/o: C 61,41 H 7,58 N 11,12 Cl 13,69
Exemple 111 :
N-(2-diéthylaminoéthyl)-3-4-diméthoxybenzamide
A une suspension de 6,65 g de 3-4-diméthoxybenz- aldéhyde dans 30 ml d'éthanol à 99 % et refroidi entre 5 et 8 C, on ajoute sous agitation, goutte à goutte, une solution de 6,96 g de 2-diéthylaminoéthylamine dissoute dans 10 ml d'éthanol à 99 0/o. Lorsque l'addition est terminée, on continue encore l'agitation pendant 15 h à la température ambiante. Le mélange est ensuite traité comme décrit à l'exemple I.
Le résidu est distillé sous pression très rédnite. On obtient 8,93 g de N-(2-diéthylaminoéthyl)-3-4-diméthoxybenzylidènimine (ébullition 150-1520 C sous 0,5 mm de mercure). Rdt. 89,4 %.
Indice de réfraction (à 25,50)1,5438.
Spectre d'absorption infrarouge: 1640 cm-l (C=N).
Analyse calculée pour C15H24O2N2
Calculé % : C 68,15 H 9,15 N 10,36
Trouvé% : C 67,95 H 9,27 N 10,16
A une solution de 2,64 g de N-(2-diéthylaminoéthyl)- 3-4-diméthoxybenzylidènimine dans 30 m1 de méthanol, on ajoute 1,23 g d'acétate de sodium anhydre et le mélange résultant est chauffé au bain d'eau pendant 1 h à 43.450 C. On ajoute ensuite goutte à goutte 1, 74 g d'eau oxygénée à 30% sous agitation.
Le mélange réactionnel est soumis encore à une agitation pendant 15 h. On le dissout ensuite dans 30ml d'eau, on le sature au chlorure de sodium et on l'extrait 2 fois avec 50 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits d'acétate d'éthyle sont séchés et concentrés. On obtient ainsi 1,85 g d'un produit gommeux que l'on distille. On obtient ainsi le N-(2-diéthylaminoéthyl)-3-4-diméthoxybenz- amide (ébullituion sous 1,3 mm de mercure 190-1930 C).
Cette fraction est dissoute dans l'éthanol anhydre et on fait barboter dedans un courant d'acide chlorhydrique gazeux. I1 se forme un précipité cristallin, qui est recris- tallisé dans un mélange d'éthanol et d'éther. On obtient ainsi le N-(2-diéthlaminoéthyl)-3-4-diméthoxybenzamide sous forme d'aiguilles blanches fondant à 163-1640.
Analyse calculée pour C15H25O3N2Cl
Calculé O/o: C 56,86 H 7,95 N 8,84 Cl 11,19
Trouvé O/o: C 57,14 H 8,11 N 8,93 Cl 11,20
Exemple IV:
N-[2-(1-pipéridyl)-éthyl]-4-nitrobenzamide
A une suspension de 4,17 g de 4-nitrobenzaldéhyde dissous dans 50 ml d'éthanol anhydre et refroidi entre 8 et 100 C, on ajoute une solution, de 4,26 g de 2-pipéridino- éthylamine dissoute dans 20 mi d'éthanol anhydre. Le mélange réactionnel est agité pendant 1 h entre 8 et 100 C et ensuite pendant 15 h à la température ambiante.
Le mélange est ensuite traité comme décrit dans l'exemple I. On obtient ainsi 8,1 g d'un produit résineux rouge qui, distillé sous pression très réduite, donne la 1-(4 nitrobenzylidène-aminoéthyl) - pipéridine sous la forme d'une huile rouge (ébullition 179-1810 C sous 0,95 mm de mercure).
Spectre d'absorption infrarouge: 1645 cm - (C=N).
Analyse calculée pour C14H19O2N3
Calculé O/o: C 63,34 H 7,33 N 16,08
Trouvé o/o: C 63,11 H 7,41 N 15,82
A une solution de 6,6 g de 1-(4-nitrobenzylidène- aminoéthyl)-pipérdine dissous dans 80 ml de méthanol, on ajoute 2,92 g d'acétate de sodium anhydre et on verse 4,08 g d'eau oxygénée à 30 O/o. Le mélange réactionnel est chauffé à 45-460 pendant 1 1 h sous agitation. Lorsque la réaction est terminée, le mélange réactionnel est concentré et repris dans 20 mi d'eau et extrait 4 fois avec chaque fois 50ml d'acétate d'éthyle. Les extraits d'acétate d'éthyle sont séchés et le solvant est chassé sous vide.
On obtient ainsi 4,8 g (Rdt. 68,6 %) de N-[2 (1-pipéridyl)-éthyl]-4-nitrobenzamide sous la forme de cristaux jaunes. Ces cnistaux sont ensuite dissous dans l'éthanol anhydre et on fait barboter dans la solution obtenue du gaz chlorhydrique. On obtient ainsi le chlorhydrate de N-[2-(1-pipéridyl)-éthyl]-4-nitrobenzamide, sous la forme de cristaux blancs (F: 197-1990).
Analyse calculée pour C, C14H20O2N2Cl
Calculé O/o: C 53,59 H 6,42 N 13,39 C1 11,30
Trouvé O/o: C 53,79 H 6,61 N 13,35 C1 11,45
Exemple V:
A une solution de 2, 16 g de 2-méthoxy-4-nitro-5chlorobenzaldéhyde dans 40 mi d'éthanol anhydre et refroidi entre 6 et 100 C, on verse goutte à goutte une solution de 1,74 g de 2-diéthylaminoéthylamine dissoute dans 10 ml d'éthanol anhydre. L'agitation est maintenue à la température ambiante pendant 9 h, puis le mélange est laissé reposer toute une nuit. On concentre ensuite sous pression réduite le solvant et l'excès d'amine.
Le résidu distillé sous pression très réduite donne 0,83 g (Rdt. 26,3%) de N-(2-diéthylaminoéthyl)-2-méthoxy-4nitro-5-chlorobenzylidènimine (ébullition sous 0,7 mm de mercure : 169-172 ).
Spectre d'absorption infrarouge : 1636 cm -1 (C=N)
A une solution de 0,82 g de N-(2-diéthylaminoéthyl)- 2-méthoxy-4-nitro-5-chlorobenzylidènimine dissoute dans 10 mi de méthanol, on ajoute 0,32 g d'acétate de sodium et 0,45 g d'eau oxygénée à 30 % et le mélange réactionnel est agité à 45-600 C pendant 10 h 30. Par distillation du solvant, on obtient 0,7 g de N(2.diéthylaminoéthyl)- 2-méthoxy-4-nitro-5-chlorobenzamide, sous la forme d'un résidu gommeux. Ce résidu est repris par un mélange éthanol-éther et à la solution obtenue on fait barboter dedans de l'acide chlorhydrique gazeux.
On obtient ainsi 0,26 g de chlorhydrate de N-(2-diéthylaminoéthyl)-2- méthoxy-4-nitro-5-chlorobenzamide (F: 184-1870 avec décomposition).
Claims (1)
- Analyse calculée pour Cl4H20NnClO4HCl Calculé /o : C 45,87 H 6,21 N 11,40 C1 19,31 Trouvé 0/o: C 45,93 H 5,84 N 11,39 C1 19,37 REVENDICATION Procédé d'obtention de dérivés de N-substitués benz EMI3.1 <tb> amides <SEP> de <SEP> formule <SEP> CONH-R-R' <tb> <SEP> Rs-t-R1 <tb> <SEP> R4-l <SEP> Il-R2 <tb> <SEP> 4-v <tb> <SEP> R3 <tb> dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5 sont l'hydrogène, un radical alcoxy de faible poids moléculaire ramifié ou non, un radical nitro, un radical alcanoylamino ou un halogène; R est un groupement alkylène de faible poids moléculaire ramifié ou non;R' est un radical mono- ou dialkylamino de faible poids moléculaire dans lequel les groupements alkyles peuvent être liés ensemble pour former un cycle avec ou sans azote, oxygène ou soufre, quand le cycle contient un atome d'azote, l'atome d'azote peut être lié à un groupement alkyle de faible poids moléculaire, caractérisé en ce que l'on fait réagir sur un benzaldéhyde substitué de formule: EMI4.1 une amine primaire de formule: H2N-R-R' ou ses sels, de façon à obtenir une benzylidènimine substituée de formule: EMI4.2 et en ce que l'on fait réagir sur cette benzylidènimine substituée un agent oxydant.SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que les cycles formés pour R' peuvent être pyrrolidinyle, pipéridyle, imidazolidinyle, pipérazino, morpholino ou thiazolidinyle.2. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que le benzaldéhyde substitué est mis à réagir avec l'amine primaire désirée ou un de ses sels en présence d'un solvant inerte choisi parmi l'eau ou un alcool aliphatique de faible poids moléculaire.3. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'on utilise comme sels d'amines primaires Je chlorhydrate, le sulfate ou l'acétate.4. Procédé selon la revendication et la sous-revendication 3, caractérisé en ce que l'on dissout au préala ble le sel dans une solution alcaline ou u en présence d'une base, telle que soude.5. Procédé selon la revendication et les sous-revendications 3 et 4, caractérisé en ce que l'on mène la réaction à la température ordinaire ou en refroidissant.6. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que les benzylidènimines substituées sont mises en solution dans un solvant organique et traitées avec un agent oxydant tel que l'eau oxygénée, le permanganate de potassium, un peracide organique ou un composé qui, dissous dans l'eau, donne naissance à de l'eau oxygénée.7. Procédé selon la sous-revendication 6, caractérisé en ce que, comme peracides, on utilise l'acide performique, l'acide peracétique, l'acide trifluoroperacétique, l'acide perbenzoïque, l'acide monoperphtalique, l'acide perpropionique, l'acide perbutyrique, l'acide monopersuccinique, l'acide diperphtalique.8. Procédé selon la sous-revendication 6, caractérisé en ce que, comme composés qui donnent naissance à l'eau oxygénée par dissolution dans l'eau, on emploie des peroxydes de métaux alcalins, de terres rares, un peroxoborate alcalin, l'acide de Caro, I'acide persulfurique et le persulfate d'ammonium.
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| CH368067A CH464948A (fr) | 1967-03-14 | 1967-03-14 | Procédé de préparation de dérivés de N-substitués benzamides |
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-
1967
- 1967-03-14 CH CH368067A patent/CH464948A/fr unknown
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