Verfahren zur Flerstellung von 4'-Demethyl-podophyllinsäure-äthylhydrazid
Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von 4'-Demethyl-podophyllinsäure-äthylhydrazid (Formel I). Erfindungsgemäss gelangt man zu 4'-Demethylpodophyllinsäure-äthylhydrazid, indem man 4'-Demethyl-podophyllinsäure-äthylidenhydrazid (Formel II) mit komplexen Metallhydriden reduziert.
Es ist bekannt, dass das Dodecylhydrazid der 4' Demethyl-podophyllinsäure durch Umsetzung mit Laurinaldehyd und anschliessender Reduktion des entstandenen Ilydrazons erhalten wird. Diese Verbindung ist jedoch nur schwer vom anhaftenden Laurinaldehyd zu reinigen und ist im Gegensatz zum 4'-Demethyl-podophyllinsäure-äthylhydrazid im Wasser nur schwer löslich.
Erfindungsgemäss kann das angeführten Verfahren so ausgeführt werden, dass man 4'-Demethyl-podophyllinsäureäthylidenhydrazid unter Verwendung von komplexen Metallhydriden, wie z. B. Natriumborhydrid, bei Temperaturen, die zwischen -10" und 30 liegen, reduziert.
Bei der Reduktion werden als Lösungsmittel zweckmässigerweise Wasser-Alkoholgemische oder Wasser-cyclische Athergemische verwendet.
Das nach dem angegebenen Verfahren erhaltene 4'-Demethyl-podophyllinsäure-äthylhydrazid wird z. B. durch Chromatographie gereinigt.
Das als Ausgangsmaterial verwendete, bisher unbekannte 4'-Demethyl-po dophyllins äure-äthylidenhydra- zid kann durch Reaktion von 4'-Demethyl-podophyllinsäurehydrazid mit Acetaldehyd hergestellt werden.
4'-Demethyl-podophyllinsäure-äthylhydrazid stellt bei Raumtemperatur eine feste amorphe Verbindung dar. Es besitzt eine starke und selektive Hemmwirkung auf die Teilungsvorgänge im Zellkern und kann in den Fällen nutzbringend angewandt werden, in denen aus medizinischen oder anderen Gründen die Zellteilung bzw. die Zellvermehrung verlangsamt oder verhindert werden soll. Im Gegensatz zu den bekannten Podophyllin-Derivaten zeichnet es sich insbesondere durch das Fehlen einer allgemein cytotoxischen Wirkung und von Nebenwirkungen wie Nausea, Erbrechen und Durchfall aus.
Die neue Verbindung kann als Arzneimittel allein oder ein entsprechenden Arzneiformen für enterale oder parenterale Verabreichung verwendet werden.
Zwecks Herstellung geeigneter Arzneiformen wird diese mit anorganischen oder organischen, pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verarbeitet. Als Hilfsstoffe werden verwendet z. B. für Tabletten und Dragees : Milchzucker, Stärke, Talk,
Stearinsäure usw. für Sirupe: Rohrzucker-, Invett- zucker-, Glucoselösungen u. a. für Injektionspräparate : Wasser, Alkohole, Gly cerin, pflanzliche Öle unddergl. für Suppositorien: natürliche oder gehärtete Öle, Wachse u. a. mehr
Zudem können die Zubereitungen geeignete Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel, Lösungsvermittler, Süss- und Farbstoffe, Aromantien usw. enthalten. Die täglich zu verabreichende Dosis soll vorzugsweise 200-300 mg betragen.
In dem nachfolgenden Beispiel, welches die Ausführung des Verfahrens erläutert, den Umfang der Erfindung aber m keiner Weise einschränken soll, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden. Die Schmelz- bzw. Zersetzungspunkte sind auf dem Kofler Block bestimmt.
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Beispiel: 4'-Demethyl-podophyllinsäure-äthylhydrazid a) 4'-Demethyl-podophyllinsäure-äthylidenhydrazid
2 g 4'-Demethyl-podophyllinsäurehydrazid werden in 12 ml Methanol gelöst, auf 55" erhitzt und mit 1,3 ml Acetaldehyd versetzt. Die Lösung wird hierauf am Vakuum zur Trockne eingedampft. Aus absolutem Äthanol wird 4'-Demethyl-podophyllinsäure-äthylidenhydrazid in farblosen Nadeln erhalten. Smp. 195 199 C, [a] D=-284 (c=0,56 in Äthanol). b) 4'-Demethyl-podophyllinsäure-äthylhydrazid
720 mg 4'-Demethyl-podophyllinsäure-äthylidenhydrazid werden in 62 ml Dioxan gelöst und mit 18 ml einer 2-proz. wässrigen Natriumborhydridlösung während 16 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen.
Hierauf neutralisiert man mit Schwefelsäure. Danach wird die Lösung vom gebildeten Niederschlag abdekantiert und im Vakuum fast bis zur Trockne eingeengt. Anschliessend werden der Niederschlag und der Eindampfungsrückstand zusammen 5 mal zwischen 60 ml Chloroform-Äthanol (3:2) und 20 ml Wasser verteilt, die organische Phase jeweils mit 20 ml Wasser nachgewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und am Vakuum zur Trockne eingedampft. Die vereinigten Extrakte werden hierauf an 20 g Kieselgel chromatographiert.
Es werden 8 Fraktionen (Fraktionsgrösse 65 ml) mit Chloroform +5 O/o Methanol und 9 Fraktionen mit Chloroform $8 ovo Methanol durchgelassen. Die Fraktionen 1-7 enthalten 4'-Demethylpodophyllotoxin und andere Nebenprodukte. Die Fraktionen 9-15 enthalten 4'-Demethyl-podophyllinsäure-äthylhydrazid, mit Spuren einer etwas weniger polaren Substanz verunreinigt.
Aus den vereinigten Fraktionen 9-15 wird 4'-Demethyl-podophyllinsäure-äthylhydrazid mit n-Butanol Benzol gefällt. Die Kontrolle der Eluate erfolgt dünnschichtchromatographisch auf Kieselgel-Platten mit den Fliessmitteln Chloroform-Methanol (2:1) (zum Nachweis von weniger polaren Nebenprodukten und 4' Dem ethyl-podophyllotoxin) und Dimethylsulfoxyd Chloroform-Eisessig 1:4:1/H,O ges. (zur Unterscheidung des Äthylidenhydrazides vom Äthylhydrazid).
Amorphes, schwach gelbliches Pulver, [a] D=-183 (c=0,47 in Äthanol).