CH465637A - Verfahren zur Herstellung von Peltatinsäurehydraziden - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Peltatinsäurehydraziden

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CH465637A
CH465637A CH888665A CH888665A CH465637A CH 465637 A CH465637 A CH 465637A CH 888665 A CH888665 A CH 888665A CH 888665 A CH888665 A CH 888665A CH 465637 A CH465637 A CH 465637A
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CH
Switzerland
Prior art keywords
peltatinic
acid
preparation
general formula
hydrazide
Prior art date
Application number
CH888665A
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English (en)
Inventor
Juerg Dr Rutschmann
Eva Dr Abisch-Frenkel
Emil Dr Angliker
Original Assignee
Sandoz Ag
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    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/70Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with ring systems containing two or more relevant rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description


  
 



  Verfahren zur Herstellung von Peltatinsäurehydraziden
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Hydraziden der allgemeinen Formel I (siehe   Formelbiatt),    worin R für den Rest einer der beiden Peltatinsäuren steht.



   Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin R obige Bedeutung hat, mit Hilfe von komplexen Metallhydriden reduziert.



   Es ist bekannt, dass die Dodecylhydrazide der beiden Peltatinsäuren durch Umsetzung von   oder      ss-Peltatinsäure    mit Laurinaldehyd und anschliessender Reduktion der entstandenen Hydrazone erhalten werden. Die Verbindungen liegen jedoch in amorpher Form vor und sind nur schwer vom anhaftenden Laurinaldehyd zu reinigen.



   Erfindungsgemäss kann das angeführte Verfahren so ausgeführt werden, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel II unter Verwendung von komplexen Metallhydriden, wie z. B. Natriumborhydrid, bei Temperaturen, die   zwischen -100    und 300 liegen, reduziert.



   Bei der Reduktion werden als Lösungsmittel zweckmässigerweise Wasser-Alkoholgemische oder Wasser-cyclische Athergemische verwendet.



   Die nach dem angegebenen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden auf an sich bekannte Weise isoliert und anschliessend gereinigt, z. B. durch Kristallisation oder Chromatographie.



   Die als Ausgangsmaterial verwendeten, bisher unbekannten Hydrazone der allgemeinen Formel II können durch Reaktion von a-Peltatinsäurehydrazid ss-Peltatinsäurehydrazid mit Acetaldehyd hergestellt werden.



   Die erfindungsgemäss hergestellten Äthylhydrazide stellen bei Raumtemperatur feste kristalline Verbindungen dar. Sie besitzen eine starke und selektive Hemmwirkung auf die Teilungsvorgänge im Zellkern und können in den   Fällen    nutzbringend angewendet werden, in denen aus medizinischen oder anderen Gründen die   Zellteilung    bzw. die Zellvermehrung verlangsamt oder verhindert werden soll. Im Gegensatz zu den bekannten Podophyllin-Derivaten zeichnen sie sich insbesondere durch das Fehlen einer allgemein cytotoxischen Wirkung und von Nebenwirkungen wie Nausea, Erbrechen und Durchfall aus.



   Die neuen Verbindungen können als Arzneimittel allein oder in entsprechenden Arzneiformen für enterale oder parenterale Verabreichung verwendet werden. Zwecks Herstellung geeigneter Arzneiformen werden diese mit anorganischen oder organischen, pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verarbeitet. Als Hilfsstoffe werden verwendet z. B für Tabletten und Dragees: Milchzucker, Stärke, Talk,
Stearinsäure usw. für Sirupe: Rohrzucker-, Invertzucker-,
Glucoselösungen u. a. für Injektionspräparate: Wasser, Alkohole, Glycerin, pflanzliche Öle und dergl. für Suppositorien: natürliche oder gehärtete  Öle und Wachse sowie u. a. mehr.



   Zudem können die Zubereitungen geeignete Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel, Lösungsvermittler, Süss- und Farbstoffe, Aromantien usw. enthalten.



   In den   nachfotgenden    Beispielen, welche die Ausführung des Verfahrens erläutern, den Umfang der Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden. Die   Schmelz- bzw.    Zersetzungspunkte sind auf dem Kofler Block bestimmt.  
EMI2.1     




     = H    a-Peltatinsäurerest
R'= CH3   ss-Peltatinsäurerest   
Beispiel 1    ss-Peltatinsäureäthylhydrazid    a) ss-Peltatinsäure-äthylidenhydrazid 10 g ss-Peltatinsäurehydrazid werden in 45 ml Methanol-Wasser (1:1) unter Rühren auf   50     erhitzt. Nach 5 Minuten gibt man unter fortwährendem Rühren 3 ml frisch destillierten Acetaldehyd hinzu. Es folgt für kurze Zeit Klärung der Suspension und anschliessend Kristallisation des gebildeten ss-Peltatinsäure-äthylidenhydrazids. Man lässt den Kristallbrei während 5 Minuten bei 500 stehen, kühlt und saugt ab.



   Nach der Umkristallisation aus Methanol-Äther wird   ss-Peltatinsäure-äthylidenhydrazid    erhalten.



     Smp. 182-185  C.      [a]D=-2760    (C=O, 25 - 0,3 in Äthanol). b) ss-Peltatinsäure-äthylhydrazid
1 g   ss-Peltatinsäure-äthylidenhydrazid    wird in 120 ml Dioxan in der Wärme gelöst, hierauf auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 25 ml einer   2 0/obigen    wässrigen Natriumborhydridlösung versetzt.



  Man lässt 16 Stunden bei Raumtemperatur stehen und neutralisiert hierauf mit Schwefelsäure. Danach wird die Lösung vom gebildeten Niederschlag abdekantiert und im Vakuum fast bis zur Trockne eingeengt. Dann werden der Niederschlag und der Eindampfrückstand zusammen mit 5 mal zwischen 75 ml Chloroform Äthanol (3:2) und   25 mol    Wasser verteilt, die organische Phase jeweils   mit 25      mi    Wasser nachgewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und am Vakuum zur Trockne eingedampft. Nach Umkristallisieren aus Methanol-Wasser erhält man reines ss-Peltatinsäure äthylhydrazid vom Smp.   188-1910    C   [] =-202       (Ca=0,4    in Äthanol).



   Beispiel2 a) a-Peltatinsäure-äthylidenhydrazid
Analog Beispiel la wird aus a-Peltatinsäure-hydrazid und Acetaldehyd a-Peltatinsäure-äthylidenhydrazid hergestellt. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol Smp.   153-158     C   [a]D=-283"    (C=0,4 in   Äthanol).    b) a-Peltatinsäure-äthylhydrazid
0,5 g a-Peltatinsäure-äthylidenhydrazid werden analog dem Beispiel   1b    reduziert und aufgearbeitet.



  Die vereinigten Extrakte werden hierauf an 14,5 g Kieselegel chromatographiert. Es werden 2 Fraktionen (Fraktionsgrösse   50 ml)    mit Chloroform und   1,8 0/0    Methanol, 11 Fraktionen mit Chloroform und   50/0    Methanol und 4 Fraktionen mit Chloroform und 10   Olo    Methanol   durohgelassen.    Die Fraktionen 2 und 3 enthalten a-Peltatin, die Fraktionen 5 bis 8 nicht näher untersuchte Reaktionsprodukte.



   Fraktion 9 enthält a-Peltatinsäurehydrazid, welches aber durch einen, im Dünnschichtchromatogramm dar über liegenden Fleck verunreinigt ist. Die Fraktionen 10 bis 16 enthalten   a-Peltatinsäure-äthylhydrazid.   



   Die Kontrolle der Eluate erfolgt dünnschichtchromatographisch auf   Kieselgel-Platten    mit den   Fliessr    mitteln Chloroform-Methanol   (2:1)    (zum Nachweis von weniger polaren Nebenprodukten und a-Peltatin) und Dimethylsulfoxyd-Chloroform-Eisessig   1:4:1/H,O    ges. (zur Unterscheidung des Äthylidenhydrazides vom Äthylhydrazid). Aus den Fraktionen 10 bis 16 wird mit n-Butanol-Benzol das a-Peltatinsäure-äthylhydrazid gefällt und aus Wasser kristallisiert. Farblose Kristalle   vom Smp. 134-1390 C. s alD = =-205  (c = 0,4 ALkohol).      

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Hydraziden der allgemeinen Formel I (siehe Formelblatt), worin R für den Rest einer der beiden Peltatinsäuren steht, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin R obige Bedeutung hat, mit Hilfe von komplexen Metallhydriden reduziert.
CH888665A 1965-06-24 1965-06-24 Verfahren zur Herstellung von Peltatinsäurehydraziden CH465637A (de)

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