AT285061B - Verfahren zur herstellung von neuem 4'-demethyl-epipodophyllotoxin - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuem   4'-Demethyl-epipodophyllotoxin   
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuem 41-Demethyl-epipodophyllotoxin der Formel 
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Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man   4'-Demethylpodophyllotoxin   in einem Ge-   misch   von Wasser und einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, das mit   4'-Demethyl-   - podophyllotoxin keine Reaktion eingeht, z. B. Aceton, in Gegenwart von starken Säuren, vorzugsweise Sulfonsäuren,   Trifluoressigsäure   oder Mineralsäuren, bei einer Reaktionstemperatur zwischen 20 und   800C   epimerisiert. 



     4'-Demethyl-epipodophyllotoxin   kann in an sich bekannter Weise isoliert und anschliessend gereinigt werden, z. B. durch Kristallisation oder Chromatographie. 



     4'-Demethyl-epipodophyllotoxin   stellt bei Raumtemperatur eine feste, kristalline Verbindung dar. 



  Sie besitzt eine starke und selektive Hemmwirkung auf die Teilungsvorgänge im Zellkern und kann in den Fällen nutzbringend angewendet werden, in denen aus medizinischen oder andern Gründen die Zellteilung bzw. die Zellvermehrung verlangsamt oder verhindert werden soll. 



   Im Gegensatz zu den bereits bekannten Podophyllin-Derivaten zeichnet sich die genannte Verbindung insbesondere durch das Fehlen einer allgemein cytotoxischen Wirkung und von Nebenwirkungen, wie Nausea, Erbrechen und Durchfall aus.   4'-Demethyl-epipodophyllotoxin   kann aber auch als Zwischenprodukt zu Synthesen weiterer Cytostatica vom Lignantypus Verwendung finden. 



   Die neue Verbindung kann als Arzneimittel allein oder in entsprechenden Arzneiformen für enterale 

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 oder parenterale Verabreichung verwendet werden. Zwecks Herstellung geeigneter Arzneiformen wird diese mit anorganischen oder organischen, pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verarbeitet, Als Hilfsstoffe werden verwendet z.

   B. 
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<tb> für <SEP> Tabletten <SEP> und <SEP> Dragees <SEP> : <SEP> Milchzucker, <SEP> Stärke, <SEP> Talk, <SEP> Stearinsäure <SEP> usw.
<tb> für <SEP> Sirupe <SEP> : <SEP> Rohrzucker-, <SEP> Invertzucker-, <SEP> Glucoselösungen <SEP> u. <SEP> a.
<tb> für <SEP> Injektionspräparate <SEP> : <SEP> Wasser, <SEP> Alkohole, <SEP> Glycerin, <SEP> pflanzliche <SEP> Öle <SEP> u. <SEP> dgl.
<tb> für <SEP> Suppositorien <SEP> : <SEP> natürliche <SEP> oder <SEP> gehärtete <SEP> Öle, <SEP> Wachse
<tb> u. <SEP> a. <SEP> m. <SEP> 
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   Zudem können die Zubereitungen geeignete Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel, Lösungsvermittler, Süss- und Farbstoffe, Aromantien usw. enthalten. 



   In dem nachfolgenden Beispiel, welches die Ausführung des Verfahrens erläutert, den Umfang der Erfindung aber in keiner Weise einschränken soll, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden. 



  Die Schmelz- bzw. Zersetzungspunkte wurden auf dem Kofler-Block bestimmt. 



    Beispiel : 4'-Demethyl-epipodophyllotoxin    
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 Säure neutralisiert, filtriert und das Filtrat im Vakuum bei 400 vom Aceton befreit. Das Gemisch der Reaktionsprodukte wird mit Chloroform + 5% Aceton aufgenommen und nach Trocknen über Natriumsulfat im Vakuum eingedampft. Zur Trennung der Reaktionsprodukte wird an Kieselgel chromatographiert. 



     Chloroform + 10/0   Methanol eluiert zuerst geringe Mengen Verunreinigungen, dann reines 4'-De-   methyl-epipodophyllotoxin ; später   folgt mit dem gleichen Elutionsmittel Ausgangsmaterial. 



   Kristallisation der reinen Fraktionen aus Chloroform und aus Methanol   ergibt 4"-Demethyl-epi-   podophyllotoxin vom Smp. 228 bis   230 ; [&alpha;]D = -69,8  (c = 0,630   in Chloroform).

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : EMI2.3 EMI2.4 EMI2.5 <Desc/Clms Page number 3> ser und einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, das mit 41-Demethyl-podophyllotoxin keine Reaktion eingeht, in Gegenwart von starken Säuren, vorzugsweise Sulfonsäuren, Trifluoressigsäure oder Mineralsäuren, bei einer Reaktionstemperatur zwischen 20 und 800C epimerisiert.