CH465598A

CH465598A - Verfahren zur Herstellung von Dihydrodibenzocyclohepten-Verbindungen

Info

Publication number: CH465598A
Application number: CH526768A
Authority: CH
Inventors: Albrecht Dr Edenhofer; Hans Dr Spiegelberg
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1965-01-08
Filing date: 1965-01-08
Publication date: 1968-11-30

Description

Verfahren zur Herstellung von Dihydrodibenzocyclohepten-Verbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Dihydrodibenzocycloheptenverbindungen der Formel
EMI1.1
in der Hal Halogen, R1 eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe oder eine über ein N-Atom verbundene heterocyclische Gruppe und R2 und R3 Wasserstoff oder einen oder mehrere der Substituenten Halogen, Alkyl, Trifluormethyl, Alkoxy, Alkylmercapto oder Acyl darstellen, sowie von Ketalen dieser Verbindungen und/oder Säureadditionssalzen solcher Verbindungen mit basischen Eigenschaften.

Als bevorzugte Halogenatome für den Rest Hal können Brom und insbesondere Chlor genannt werden.

Als Substituenten der Aminogruppe Rt können beispielsweise genannt werden: Niedere Alkylgruppen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl usw.; niedere Cycloalkylgruppen, wie z. B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclohexyl usw.; Aralkylgruppen, insbesondere Phenylniederalkylgruppen, wie Benzyl, Phenäthyl, oder Acylgruppen, die sich z. B. von niederen Alkancarbonsäuren mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure usw., von Cycloalkancarbonsäuren, wie Cyclopropylcarbonsäure, oder von aromatischen Carbonsäuren, wie von Benzoesäure, ableiten. Die vorstehend genannten Gruppen können substituiert sein, beispielsweise durch Hydroxylgruppen oder durch Halogenatome, wie Chlor oder Brom.

Ferner kann der Rest R3 ein heterocyclischer, Stickstoff enthaltender Rest sein, zweckmässig ein 5oder 6-gliedriger Rest, der neben Stickstoff gegebenenfalls als weitere Heteroatome Sauerstoff oder Schwefel enthalten kann und z. B. durch niederes Alkyl substituiert sein kann, wie Piperazino, Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino oder Methylpiperazino. Der Substituent R, kann auch ein Aminorest sein, dessen N-Atom direkt mit einem anderen Stickstoffatom verknüpft, einen Hydrazinrest darstellt, z. B. Methylhydrazino, Äthylhydrazino, Isopropyl-hydrazino.

Zur weiteren Illustration werden nachstehend einige bevorzugte Vertreter für R, angeführt:
Acetamido, N-Methyl-N-3-chlorpropionamido, Piperidino und Piperazino.

Die aromatischen Ringe der Dihydrodibenzocycloheptenverbindungen der Formel I können wie gesagt, durch ein oder mehrere Halogenatome, insbesondere durch Chlor oder Brom; durch Alkylgruppen, insbesondere niedere Alkylgruppen mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, wie Methyl oder Äthyl; durch Alkoxygruppen, insbesondere niedere Alkoxygruppen mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy oder Athoxy ; durch Alkylmercaptogruppen, insbesondere niedere Alkylmercaptogruppen mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, wie Methylmercapto; durch Acylgruppen, insbesondere durch niederes Alkanoyl, wie Acetyl, ALkylsul- fonyl mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, wie Methylsulfonyl, Sulfamoyl oder Niederalkylsulfamoyl, insbesondere Methylsulfamoyl, substituiert sein.

Die Oxogruppe der Verbindungen der Formel I kann durch niedere Alkanole oder Glykole, wie z. B. durch Methylalkohol oder Äthylenglykol ketalisiert sein.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine gegebenenfalls ketalisierte Verbindung der allgemeinen Formel
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in der RX, R2 und R3 die oben gegebene Bedeutung haben, oder ein Säureadditionssalz einer solchen basische Eigenschaften aufweisenden Verbindung, mit einem Halogenierungsmittel behandelt, wonach man, in beliebiger Reihenfolge, gegebenenfalls ein erhaltenes Keton der Formel I mit einem Ketalisierungsmittel umsetzt und gegebenenfalls eine erhaltene Base in ein Säureadditionssalz überführt.

Die als Ausgangsverbindungen eingesetzten, gegebenenfalls ringssubstituierten Dihydrodibenzocycloheptenverbindungen der Formel II können aus den entsprechend substituierten 10, 11-Epoxy-10, 11-dihydro- SH-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-onen (A) oder 10 Hydroxy-1 1-halogen-10,1 11-dihydro-SH-dibenzo [a, d] cy- clohepten-5-onen (B) hergestellt werden.

Die 10, 11-Epoxy-Derivate (A) können z. B. aus den entsprechenden Dibenzocycloheptenonen, wie im Bull. Soc. Chim. France (1960), S. 404 beschrieben, hergestellt werden. Eine andere Herstellungsmethode wird nachstehend in den Beispielen beschrieben.

Die 1 0-Hydroxy-1 1 -halogen-Derivate (B) können z. B. aus den entsprechenden Dibenzocycloheptenonen durch Behandeln mit einem unterhalogenige Säure abgebenden Mittel, insbesondere N-Bromacetamid, in Gegenwart von Wasser hergestellt werden. Die gleichen Verbindungen sind auch ausgehend von den entsprechenden Epoxidihydrodibenzocycloheptenonen durch Behandeln mit einem Magnesiumhalogenid, insbesondere mit Magnesiumbromid, zugänglich.

Näheres zur Herstellung der erwähnten Verbindungen ist dem experimentellen Teil zu entnehmen.

Die Verbindungen (A) und (B) können in Gegenwart oder Abwesenheit von Lösungsmitteln aminiert werden.

Die 10-Hydroxy-11-halogen-Derivate (B) werden vorzugsweise in Abwesenheit eines Lösungsmittels aminiert. Die Reaktionspartner werden zweckmässig in etwa molgleichen Mengen eingesetzt. Vorzugsweise führt man die Aminierung unter leichtem Erwärmen bis auf etwa 80" durch. Bei flüchtigen Aminen arbeitet man tunlich in einem geschlossenen System.

Die Aminierung von 10,11-Epoxy-Derivaten (A) wird vorzugsweise unter energischen Bedingungen durchgeführt. Die beiden Komponenten werden vorteilhaft bei einer Temperatur zwischen 100 und 1500 zur Reaktion gebracht. Es ist ferner zweckmässig, dem Reaktionsgemisch ein Lösungsmittel, z. B. einen Alkohol, wie Äthyl alkohol oder Äther wie Dioxan zuzusetzen. Auch Wasser kann als Reaktionsmedium verwendet werden. Bei flüchtigen Aminen arbeitet man zweckmässig in einem geschlossenen System unter Druck.

Durch Aminieren der Verbindungen (A) oder (B) entstehen Ausgangsverbindungen der Formel II, d. h.

1 0-Hydroxy-1 1-amino-Derivate der Formel II.

Verbindungen der Formel II, in der Rt eine pri ärme oder sekundäre Aminogruppe darstellen, können unter milden Bedingungen in an sich bekannter Weise acyliert werden, wobei 10-Hydroxy-ll-acylamino-Aus- gangsverbindungen der Formel II erhalten werden.

Ausgangsketone der Formel II können in an sich bekannter Weise z. B. durch Einwirken niederer Alkanole oder Glycole, insbesondere durch Methylalkohol oder Äthylenglycol, ketalisiert werden.

Die Ausgangsverbindungen der Formel II können in zwei epimeren Formen auftreten, die sich in der Konfiguration des Substituenten am Kohlenstoffatom 10 unterscheiden.

Von den für die Herstellung der Ausgangssubstanzen der Formel II verwendbaren Verbindungen liegt die 1 0-Hydroxy-1 1-halogen-Verbindung (B) in der trans-Form vor. Bei der Aminierung dieser Verbindung bleibt die trans-Form erhalten.

Die auf diese Weise erhaltenen trans-10-Hydroxy11-amino-Ausgangsverbindungen der Formel II können, sofern R, eine freie Aminogruppe darstellt, in an sich bekannter Weise, z. B. über eine einen Oxazolring enthaltende Zwischenverbindung in die entsprechenden cis-10-Hydroxy-11-amino-Verbindungen umgewandelt werden. Die intermediär auftretende Oxazolinverbindung wird aus der trans-10-Hydroxy-11-amino-Verbindung durch N-Benzoylierung und nachfolgende Cyclisierung unter Inversion der Substituenten am Kohlenstoffatom 10 gebildet. Durch saure Hydrolyse wird der Oxazolring unter Bildung der entsprechenden cis-10 Hydroxy-1 1-amino-Verbindung aufgespalten.

Der Ersatz der 10-Hydroxygruppe in den Ausgangsverbindungen der Formel II durch Halogen kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden. Die Hydroxylgruppe in 10-Stellung kann beispielsweise mittels Thionylchlorid durch Chlor ersetzt werden.

Die erhaltenen Ketone der Formel I können in an sich bekannter Weise, z. B. durch Einwirken niederer Alkanole oder Glykole, insbesondere durch Methylalkohol oder Äthylenglykol ketalisiert werden.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Basen der Formel I bilden Salze sowohl mit anorganischen als auch mit organischen Säuren, z. B. mit Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, mit anderen Mineralsäuren, wie Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure und mit organischen Säuren, wie Weinsäure, Zitronensäure, Oxalsäure, Kampfersulfosäure, Äthansulfosäure, ToluoIsulfosäure, Salicylsäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Mandelsäure usw. Bevorzugte Salze sind die Hydrohalogenide, insbesondere Hydrochloride. Die Säureadditionssalze werden vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel durch Behandeln der freien Base mit der entsprechenden Säure hergestellt.

Die Verfahrensprodukte können in zwei epimeren Formen auftreten, die sich in der Konfiguration des Substituenten am Kohlenstoff 10 unterscheiden.

Lä st man ein Halogenierungsmittel, wie Thionylchlorid, auf eine trans-10-Hydroxy-11-amino-Aus- gangsverbindung der Formel II, in der die Aminogruppe nicht acyliert ist, einwirken, so wird die Hydroxylgruppe unter Inversion durch Halogen ersetzt. Auf diese Weise erhält man z. B. aus den trans-10-Hydro xy-ll-amino-Verbedungen die entsprechenden cis-10 Chlor-11-amino-Verbindungen der Formel I. Wird hingegen eine 1 0-Hydroxy-1 1-acylamino-Ausgangsverbin- dung der Formel II halogeniert, z. B. mit Thionylchlorid, so wird die Hydroxygruppe gegen Halogen unter Erhaltung der sterischen Konfiguration ausgetauscht.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel I, deren Ketale und Säureadditionssalze zeichnen sich durch vielseitige Wirkungen auf das Nervensystem aus. Die anticholinergische Nebenwirkung ist auffallend gering. Sie können als Heilmittel in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

Beispiel 1
In einem 1,5 Liter Sulfierkolben mit Rührer, Rückflusskühler, Gasableitungsrohr, Thermometer und Tropfrichter werden 47,9 g d,1-trans-10-Hydroxy-11amino-11,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptan-5-on vorgelegt und in 900ml Chloroform suspendiert.

Danach wird unter Rühren eine Lösung von 108 g Thionylchlorid in 100 ml Chloroform bei Raumtemperatur zugetropft, wobei eine schwache Erwärmung auftritt. Es wird eine Stunde am Rückfluss erhitzt, wobei sich das eingesetzte Keton, unter Braunfärbung löst. Diese Lösung wird gekühlt und auf 500 g Eis gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt, zweimal mit je 200 ml Wasser gewaschen. Die vereinigten wässrigen Lösungen und Extrakte werden mit Aktivkohle geschüttelt, filtriert und unter Eiskühlung mit 3 n wässrigem Ammoniak alkalisch gestellt. Das auskristallisierende Rohprodukt wird nach einigen Stunden abfiltriert und mit Wasser neutral und chloridfrei gewaschen.

Das d,l-cis-10-Chlor-1 1-amino-10, 1 1-dihydro- SH-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-on schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Dioxan/Äthanol bei 155 C.

Das als Ausgangsmaterial eingesetzte d,1-trans-10 Hydroxy-11-amino-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cy clohepten-5-on kann wie folgt hergestellt werden:
300 ml Methanol, 8 g Kaliumcarbonat, 82,4 g 5H Dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on, 41, 6 g Benzonitril und 50ml 300/o-iges Wasserstoffperoxid werden in einem
1000 ml Kolben 24 Std. bei Raumtemperatur intensiv gerührt. Nach erneuter Zugabe von 41,6 g Benzonitril und 50 ml 30%igem Wasserstoffperoxid in 100 ml Methanol wird das Reaktiongemisch 120 Stunden weitergerührt, dann mit 500 ml Wasser versetzt, nach kurzem Durchrühren abfiltriert und mit 300 ml eines Gemisches von Methanol/Wasser 1:1 gewaschen. Der Filterrückstand wird in ca. 300 ml 40%iger Natriumbi sulfitlösung suspendiert.

Die Suspension wird eine Stunde bei 500 C gerührt, gekühlt und abfiltriert. Der Filterrückstand wird erneut mit einem Gemisch von Methanol/Wasser 1:1 gewaschen und unter vermindertem Druck bei 500 C getrocknet. Das gut getrocknete
Rohprodukt wird in ca. 500 ml hochsiedendem Petrol äther digeriert, darauf abfiltriert und getrocknet. Das 10,11-Epoxy-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on schmilzt nach dem Umkristallisieren aus
Essigester bei 127-130 C.

In einem 2 Liter Schüttelautoklav aus rostfreiem
Stahl mit Einsatzgefäss werden 110 g 10,11 Epoxy
10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on und
1000 ml wässriges Ammoniak (etwa 28%) vorgelegt und eine Stunde bei 1100 C geschüttelt. Nach dem Abkühlen wird das Rohprodukt abgenutscht, mit viel
Wasser gewaschen und unter Kühlung in 3 n wässriger
Salzsäure gelöst. Die Lösung wird mit 200 ml Chloro form extrahiert, über Aktivkkohle filtriert und unter
Eiskühlung mit 3 n wässrigem Ammoniak alkalisch gestellt. Das auskristallisierende d,1-trans-10-Hydroxy
11-aminio-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten5-on wird abgenutscht und gründlich mit Wasser gewa schen. Die Base schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 205-206 c.

Beispiel 2
Wie in Beispiel 1 beschrieben, erhält man in analoger Weise bei Einsatz von d,1-trans-10-Hydroxy-11-methylamino-10,11dihydro-5-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on d,1-cis-10-Chlor-11-methylamino-10,11-dihydro-5Hdibenzo[a,d]cyclohepten-5-on Fp. 165 C (Z.)
Das als Ausgangsmaterial eingesetzte d,1-trans-10 Hydroxy-11-methylamin-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a,d]cyclohepten-5-on kann wie folgt gewonnen werden:
In einem 0,3 Liter Autoklav aus rostfreiem Stahl mit Rührwerk werden 11, 1 g 10,11-Epoxy-10,11-dihy- dro-5H-dibenzo [a,d] cyclohepten-5-on, 50 Liter Dioxan und 15,5 g Methylamin vorgelegt und unter Rühren 8 Stunden auf 1100 C erhitzt. Nach dem Abkühlen werden die flüchtigen Anteile unter vermindertem Druck verdampft, der Rückstand in abs.

Alkohol gelöst, mit alkoholischer Salusäure kongosauer gestellt und das Hydrochlorid mit Äther gefällt. Zur Überführung in die freie Base wird das Hydrochlorid in Wasser gelöst und mit wässrigem Ammoniak alkalisch gestellt, wobei das d,l-trans-1 0-Hydroxy-11-methylamino-10, 1 1-dihy- dro-5H-dibenzo[a,d] cyclohepten-5-on auskristallisiert.

Die Base wird nach einigen Stunden abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Sie schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 198-199 C.

Beispiel 3
In einem 50 ml Rundkolben werden 6 ml destilliertes Thionylchlorid vorgelegt und unter Rühren und Kühlen nach und nach mit 2,8 g d,l-trans-10-Hydroxy- 11-acetamido-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on versetzt. Nach jeder Eintragung wird gewartet, bis sich alles gelöst hat. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch 2,5 Std. bei 50-55 C unter Rückflussbedingungen erhitzt, dann gekühlt und in 150 ml abs. Äther eingegosen. Das sich kristallin abscheidende d,1-trans-10-Chlor-11-acetamido-10,11-dihydro5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 205-206 C (Zers.).

Das als Ausgangsmaterial eingesetzte d,1-trans-10- Hydroxy-11-acetamido-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d] cyclohepten-5-on kann wie folgt hergestellt werden:
12,0g d,1-trans-10-Hydroxy-11-amino-10,11-dihydro5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on (erhalten nach Beispiel
1) werden in 100 ml 3 n Essigsäure gelöst und filtriert.

Das Filtrat wird mit 10 g Acetanhydrid versetzt und 10 Min. auf dem Dampfbad erwärmt. Das sich beim Abkühlen abscheidende d,1-trans-10-Hydroxy-11-acetamido-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on wird nach 24-stündigem Stehen abfiltriert und mit Wasser neutral gewaschen. Die Base schmilzt nach dem Umkristallisieren aus wässrigem Äthanol bei 2170 C.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Dihydrodibenzocycloheptenverbindungen der Formel EMI3.1 in der Hal Halogen, R1 eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe oder einen über ein N-Atom verbundenen heterocyclischen Rest und R2 und R3 Wasserstoff oder einen oder mehrere der Substituenten Halogen, Alkyl, Trifluormethyl, Alkoxy, Alkylmercapto oder Acyl darstellen, sowie von Ketalen dieser Verbindungen und/oder Säureadditionssalzen solcher Verbindungen mit basischen Eigenschaften, dadurch gekennzeichnet, dass man eine gegebenenfalls ketalisiebte Verbindung der Formel EMI4.1 oder ein Säureadditionssalz einer solchen Verbindung, die basische Eigenschaften besitzt, mit einem Halogenie- rungsmittel behandelt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Keton der Formel I mit einem Ketalisierungsmittel umsetzt.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Base in ein Säureadditionssalz überführt.

3. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 1 0-Hydroxy-1 1-acylamino-Derivat der Formel II halogeniert.

4. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man durch Chlorieren die Hydroxylgruppe des d,1-trans- 10-hydroxy-1 1-acetamido - 10,11 - dihydro 5H- dibenzo [a,d] cyclohepten-5-ons unter Erhaltung der sterischen Konfiguration gegen Chlor austauscht.

5. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man durch Chlorieren die Hydroxylgruppe des d,1-trans-10-Hydroxy-11-amino(oder methylamino) 10, 11-dihydro-SH-dibenzo [a, dlcyclohepten-5-ons unter Epimerisierung gegen Chlor austauscht.