CH464901A - Verfahren zur Herstellung von Dihydrodibenzo-cycloheptenverbindungen - Google Patents

Description

  



  Verfahren zur Herstellung von   Dihydrodibenzo-cycloheptenverbindungen   
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von   Dihydrodibenzocyclohepten-ver-    bindungen der Formel
EMI1.1     
 in der   R,    eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe oder einen über ein N-Atom verbundenen heterocyclischen Rest und   R2    und Rs Wasserstoff oder einen oder mehrere der Substituenten Halogen, Alkyl, Trifluormethyl,   Alkoxy,    Alkylmercapto oder Acyl darstellen, sowie von   Ketalen    dieser Verbindungen und/ oder Säureadditionssalzen solcher Verbindungen mit basischen Eigenschaften.



   Als Substituenten der Aminogruppe Ri können beispielsweise genannt werden : Niedere Alkylgruppen, wie Methyl,   Athyl,    Propyl, Isopropyl, Butyl usw. ; niedere Cycloalkylgruppen, wie z. B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclohexyl usw. ; Aralkylgruppen, insbesondere Phenyl ; nieder Alkylgruppen, wie Benzyl,   Phenäthyl,    oder Acylgruppen, die sich z. B. von niederen Alkancarbonsäuren mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure usw., von Cycloalkancarbonsäuren, wie   Cyclopropyl-    carbonsäure, oder von aromatischen Carbonsäuren, wie von Benzoesäure, ableiten. Die vorstehend genannten Gruppen können substituiert sein, beispielsweise durch Hydroxylgruppen oder durch Halogenatome, wie Chlor oder Brom.

   Ferner kann der Rest   Ri    ein hetero  cyclischer, Stickstoff enthaltender    Rest sein, zweckmässig ein 5-oder 6-gliedriger Rest, der neben Stickstoff gegebenenfalls als weitere Heteroatome Sauerstoff oder Schwefel enthalten kann und z. B. durch niederes Alkyl substituiert sein kann, wie Piperazino, Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino oder   Methylpiperazino.   



  Der Substituent   Ri    kann auch ein Aminorest sein, dessen N-Atom direkt mit einem anderen Stickstoffatom verknüpft einen Hydrazinrest darstellt, z. B. Methylhy  drazino, Athyl-hydrazino, Isopropyl-hydrazino.   



   Zur weiteren Illustration werden nachstehend einige bevorzugte Vertreter   für R. i angeführt    :   Aceta-    mido,   N-Methyl-N-3-chlorpropionamido,    Piperidino und Piperazino.



   Die aromatischen Ringe der Dihydrodibenzocyclo  heptenverbindungen    der Formel I können wie gesagt, durch ein oder mehrere Halogenatome, insbesondere durch Chlor oder Brom ; durch Alkylgruppen, insbesondere niedere Alkylgruppen mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, wie Methyl oder Athyl ; durch Alkoxygruppen, insbesondere niedere Alkoxygruppen mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy oder Athoxy ; durch   Alkylmercaptogruppen,    insbesondere niedere Alkylmercaptogruppen mit bis zu 7   Kohlenstoffato-    men, wie   Methylmercapto    ;

   durch Acylgruppen,   insbe-    sondere durch niederes Alkanoyl, wie Acetyl, Alkylsulfonyl mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, wie   Methylsulfo-    nyl, Sulfamoyl oder Niederalkylsulfamoyl, insbesondere Methylsulfamoyl, substituiert sein.



   Die Oxogruppe der Verbindungen der Formel I kann durch niedere Alkanole oder Glykole, wie z. B. durch Methylalkohol oder Athylenglykol   ketalisiert    sein.



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine gegebenenfalls ketalisierte Verbindung der allgemeinen Formel
EMI1.2     
 in der Ri, R2 und   R3    die oben gegebene Bedeutung haben und Hal Halogen darstellt, oder ein Säureadditionssalz einer solcher Verbindung, die basische Eigenschaften besitzt, reduktiv   enthalogeniert,    wonach man, in beliebiger Reihenfolge, gegebenenfalls ein erhaltenes Keton der Formel I mit einem Ketalisierungsmittel umsetzt und gegebenenfalls eine erhaltene Base in ein Säureadditionssalz überführt.



   Die als Ausgangsverbindungen eingesetzten, gege  benenfalls      ringsubstituierten    Dihydrodibenzocyclohep  tenverbindungen    der Formel II können aus den entsprechend substituierten 10, 11-Epoxy-10,   11-dihydro-      5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-onen    (A) oder 10 Hydroxy-11-halogen-10, 11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cy  clohepten-5-onen    (B) hergestellt werden.



   Die 10, 11-Epoxy-Derivate (A) können z. B. aus den entsprechenden   Dibenzocycloheptenonen,    wie im   Bull.    Soc. Chim. France (1960), S. 404 beschrieben, hergestellt werden. Eine andere Herstellungsmethode wird nachstehend in den Beispielen beschrieben.



   Die 10-Hydroxy-11-halogen-Derivate (B) können z. B. aus den entsprechenden Dibenzocycloheptenonen durch Behandeln mit einem   unterhalogenige    Säure abgebenden Mittel, insbesondere   N-Bromacetamid,    in Gegenwart von Wasser hergestellt werden. Die gleichen Ausgangsverbindungen sind auch ausgehend von den entsprechenden   Epoxidihydrodibenzocyclohepto-    nonen durch Behandeln mit einem   Magnesiumhaloge-    nid, insbesondere   mit Magnesiumbromid, zugänglich.   



   Näheres zur Herstellung der erwähnten Verbindunge ist dem experimentellen Teil zu entnehmen.



   Die Verbindungen (A) und (B) können in Gegenwart oder Abwesenheit von Lösungsmitteln aminiert werden.



   Die   10-Hydroxy-11-halogen-Derivate    (B) werden vorzugsweise in Abwesenheit eines Lösungsmittels aminiert. Die Reaktionspartner werden zweckmässig in etwa molgleichen Mengen eingesetzt. Vorzugsweise führt man die Aminierung unter leichtem Erwärmen bis auf etwa   80  durch.    Bei flüchtigen Aminen arbeitet man   tunlich    in einem geschlossenen System.



   Die Aminierung von 10,   11-Epoxy-Derivaten    (A) wird vorzugsweise unter energischen Bedingungen durchgeführt. Die beiden Komponenten werden vorteilhaft bei einer Temperatur zwischen 100 und 150  zur Reaktion gebracht. Es ist ferner zweckmässig, dem Reaktionsgemisch ein Lösungsmittel, z. B. einen Alkohol, wie Äthylalkohol oder Ather wie Dioxan zuzusetzen. Auch Wasser kann als Reaktionsmedium verwendet werden. Bei flüchtigen Aminen arbeitet man zweckmässig in einem geschlossenen System unter Druck.



   Durch   Aminieren    der Verbindungen (A) oder (B) entstehen die entsprechend substituierten 10-Hydroxy11-amino-10,   11-dihydro-5H-dibenzoLa, d] cyclohepten-    5-one (C), welche in an sich bekannter Weise halogeniert und gegebenenfalls auch acyliert werden können, wobei Ausgangsverbindungen der Formel II erhalten werden. Die Hydroxylgruppe in 10-Stellung einer Verbindung (C) kann beispielsweise mittels Thionylchlorid durch Chlor ersetzt werden. Das erhaltene 10-Chlor11-amino-Derivat der Formel II kann, sofern   Ri    eine mono-oder unsubstituierte Aminogruppe darstellt, zu einer   10-Chlor-11-acylamino-Ausgangsverbindung    der Formel II acyliert werden.



   Bei der Acylierung eines   10-Hydroxy-11-amino-    Derivats (C), in dem die 11-Aminogruppe eine primäre oder sekundäre Aminogruppe bedeutet, wird unter milden Bedingungen ein   10-Hydroxy-11-acylaminoderivat    (D) erhalten.



   Die Hydroxylgruppe dieser Verbindung kann unter Erhaltung der Konfiguration durch Behandeln mit einem Halogenierungsmittel, wie Thionylchlorid, gegen Halogen ausgetauscht werden.



     Ausgangsketone    der Formel II können in an sich bekannter Weise, z. B. durch Einwirken niederer Alkanole der Glycole, insbesondere durch Methylalkohol oder   Athylenglycole,      ketalisiert    werden.



   Die Ausgangsprodukte können in zwei epimeren Formen auftreten, die sich in der Konfiguration der   Substituen, ten    am Kohlen & toffatom 10 unterscheiden.



   Die 10-Hydroxy-11-halogen-Derivate (B) liegen in der trans-Form vor. Bei der Aminierung dieser Verbindung bleibt die   trans-Form    erhalten.



   Die auf diese Weise erhaltenen trans-10-Hydroxy11-amino-Derivate (C) können, sofern   R,    eine freie Aminogruppe darstellt, in an sich bekannter Weise, z. B. über eine einen   Oxazolring      enhaltende      Zwischen-    verbindung in die entsprechenden   cis-10-Hydroxy-11-      amino-Derivate    (C) umgewandelt werden. Die intermediär auftretende Oxazolinverbindung wird aus dem   trans-10-Hydroxy-11-amino-Derivat    (C) durch N-Ben  zoylierung und    nachfolgende Cyclisierung unter Inversion der Substituenten am Kohlenstoffatom 10 gebildet.

   Durch saure Hydrolyse wird der   Oxazolinring    unter Bildung des entsprechenden   cis-10-Hydroxy-11-    amino-Derivats (C) aufgespalten.   Lässt    man Thionylchlorid auf eine trans-10-Hydroxy-11-amino-Verbindung (C), in der die Aminogruppe nicht acyliert ist, einwirken, so wird die Hydroxylgruppe unter Inversion durch Chlor ersetzt. Auf diese Weise erhält man z. B. aus den   trans-10-Hydroxy-11-amino-Verbindungen    (C) die entsprechenden cis-10-Chlor-11-amino-Ausgangsverbindungen der Formel II.



   Die reduktive Entfernung des   10-Halogenatoms    von den Ausgangsverbindungen der Formel II kann z. B. durch Behandeln mit Wasserstoff und einem Katalysator, wie   Palladiumkohle,    durchgeführt werden.



   Die erhaltenen Ketone der Formel I können in an sich bekannter Weise, z. B. durch Einwirken niederer Alkanole oder Glycole, insbesondere durch Methylalkohol oder Äthylenglycol, ketalisiert werden.



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Basen der Formel I bilden Salze sowohl mit anorganischen als auch mit organischen Säuren, z. B. mit Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, mit anderen Mineralsäuren, wie Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure und mit organischen Säuren, wie Weinsäure, Zitronensäure,   Oxalsäure, Kampfersulfosäure, Athansulfosäure,      Toluolsulfosäure, Salicylsäure, Ascorbinsäure,    Maleinsäure, Mandelsäure, usw. Bevorzugte Salze sind die Hydrohalogenide, insbesondere Hydrochloride. Die Säureadditionssalze werden vorzugsweise in einem in  erten Lösungsmittel    durch Behandeln der freien Base mit der   entsprechendlen Säure    hergestellt.



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel   I,    deren   Ketale    und Säureadditionssalze zeichnen sich durch vielseitige Wirkungen auf das Ner  vensystem    aus. Die   anticholinergische Nebenwirkung    ist auffallend gering. Sie können als Heilmittel in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten phar   mazeutischen,    organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial enthalten. Die pharmazeutischen   Präpa-    rate können in fester Form oder in flüssiger Form,   z. B.    als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.

   Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.



   Beispiel 1
In einem 6 Liter Erlenmeyerkolben werden 13, 0 d,   l-cis-10-ChlorS amino-10, 11-dihydro-5H-diben-    zo [a,   d] cyclohepten-5-on    in 3600 ml ca.   95 /o-igem    Äthanol unter Erwärmen gelöst. Die Lösung wird filtriert und nach Zugabe von 1, 5 g   5 /o-iger    Palladium Kohle unter Schütteln bei Raumtemperatur hydriert.



  Nach etwa 2 Std. ist die theoretische Menge Wasserstoff   (1    Mol) absorbiert. Die Lösung wird vom Katalysator getrennt und unter vermindertem Druck zur Trockne verdampft. Der Rückstand wird in 40 ml Athanol unter Erwärmen gelöst. Die Lösung wird filtriert und mit 3 n Ammoniaklösung alkalisch gestellt.



  Das beim Abkühlen auskristallisierende d,   l-11-Amino-    10, 11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-on schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Athanol bei   146     C.



   Das als Ausgangsmaterial verwendete d, l-cis-10 Chlor-1 l-amino-10, 11-dihydro- 5H-dibenzo [a, d]   cyclo-    hepten-5-on kann wie folgt hergestellt werden :
300 ml Methanol, 8 g Kaliumcarbonat, 82, 4 g   5G-Dibenzo    [a,   d] cyclohepten-5-on,    41, 6 g Benzonitril und 50 ml   30"/tiges    Wasserstoffperoxid werden in einem 1000 ml Kolben 24 Std. bei Raumtemperatur intensiv gerührt. Nach erneuter Zugabe von 41, 6 g Benzonitril und 50 ml   30 /eigem    Wasserstoffperoxid in 100 ml Methanol wird das Reaktionsgemisch 120 Stunden weitergerührt, dann mit 500 ml Wasser versetzt, nach kurzem Durchrühren abfiltriert und mit 300 ml eines Gemisches von Methanol/Wasser 1 : 1 gewaschen.



  Der Filterrückstand wird in ca. 300 ml   40  /oiger    Na  triumbisulfitlösung    suspendiert. Die Suspension wird eine Stunde bei   50  C gerührt, gekühlt    und abfiltriert.



  Der Filterrückstand wird erneut mit einem Gemisch von Methanol/Wasser 1 : 1 gewaschen und unter vermindertem Druck bei   50     C getrocknet. Das gut getrocknete Rohprodukt wird in ca. 500 ml hochsiedendem Petrol äther digeriert, darauf abfiltriert und getrocknet. Das   10,      11-Epoxy-10, 11-dihydro-5H-dibenzqLa,    d]   cyclohep-    ten-5-on schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Essigester bei   127-130  C.   



   In einem 2 Liter   Schüttelautoklav    aus rostfreiem Stahl mit Einsatzgefäss werden 110 g 10, 11 Epoxy10,   11-dihydro-5H-dibenzo    [a, d] cyclohepten-5-on und 1000 ml wässriges Ammonik (etwa   28'Vo)    vorgelegt und   eine Stunde bei 110  C geschiittelt.    Nach dem Abkühlen wird das Rohprodukt abgenutscht, mit viel Wasser gewaschen und unter Kühlung in 3 n wässriger Salzsäure gelöst. Die Lösung wird mit 200 ml Chloroform extrahiert, über Aktivkohle filtriert und unter Eiskühlung mit 3 n wässrigem Ammoniak alkalisch gestellt.

   Das auskristallisierende d,   l-trans-10-Hydroxy-    11-amino-10,   11-dihydro-5H-dibenzo-[a, d] cyclohepten-    5-on wird abgenutscht und gründlich mit Wasser gewa  schen.    Die Base schmiltz nach dem Umkristallisieren aus Athanol bei   205-206  C.   



   In einem 1, 5 Liter   Sul'fierkolben    mit Rührer,   Rückflusskühler,      Gasableitungsrohr,    Thermometer und Tropfrichter werden 47, 9 g d,   l-trans-10-Hydroxy-11-    amino-10, 11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-on vorgelegt und in 900 ml Chloroform suspendiert.



  Danach wird unter Rühren eine Lösung von 108 g Thionylchlorid in 100 ml Chloroform bei   Raumtempe-    ratur zugetropft, wobei eine schwache Erwärmung auftritt. Es wird eine Stunde am   Rückfluss    erhitzt, wobei sich das eingesetzte Keton unter Braunfärbung löst.



  Diese Lösung wird gekühlt und auf 500 g Eis gegossen.



  Die organische Phase wird abgetrennt, zweimal mit je 200 ml Wasser gewaschen. Die vereinigten wässrigen Lösungen und Extrakte werden mit Aktivkohle geschüttelt, filtriert und unter Eiskühlung mit 3 n   wässri-    gem Ammoniak alkalisch gestellt. Das auskristallisierende Rohprodukt wird nach einigen Stunden abfiltriert und mit Wasser neutral und chloridfrei gewaschen. Das d,   l-cis-10-Chlor-11-amino-10,      11-dihydro-      5H-dibenzo    [a, d]   cyclohepten-5-on    schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Dioxan/Athanol bei   155     C.



   Beispiel 2
Wird in dem Verfahren von Beispiel 1 als Ausgangsmaterial das d, l-trans-10-Chlor-11-acetamido10,   11-dihydro-5H-dibenzo    [a, d] cyclohepten-5-on verwendet, so erhält man unter sonst gleichen Bedingungen das d,   l-11-Acetamido-10, 11-dihydro-SH-dibenzo-    [a, d] cyclohepten-5-on, das nach dem Umkristallisieren aus   Athanol    bei   209  C    schmilzt.



   Das als Ausgangsmaterial verwendbare   d,      l-trans-      10-Chlor-l l-acetamidbl0, 11-dihydro-SH-dibenzo    [a, d]   cyclohepten-5-on    kann wie folgt hergestellt werden :
12, 0 g d,   l-trans-10-Hydroxy-11-amino-10,      11-dihy-      dro-5H-dibenzo    [a,   d]    cyclohepten-5-on werden in 100 ml 3 n Essigsäure gelöst und filtriert. Das Filtrat wird mit   10g Acetanhydrid    versetzt und 10 Min. auf dem Dampfbad erwärmt. Das sich beim Abkühlen abscheidende d,   l-trans-10-Hydroxy-11-acetamido-10,    11  dihydro-5H-dibenzo    [a, d] cyclohepten-5-on wird nach 24 stündigem Stehen abfiltriert und mit Wasser neutral gewaschen.

   Die Base schmilzt nach dem   Umkristallisie-    ren aus wässrigem Athanol bei   217  C.  

Claims (1)

1. In einem 50 ml Rundkolben werden 6 ml destillier- tes Thionylchlorid vorgelegt und unter Rühren und Kühlen nach und nach mit 2, 8 g d, l-trans-10-Hydroxy 11-acetamido-10, 11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohep- ten-5-on versetzt. Nach jeder Eintragung wird gewartet, bis sich alles gelöst hat. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch 2, 5 Std. bei 50-55 C unter Rück- flussbedingungen erhitzt, dann gekühlt und in 150 ml abs. Äther eingegossen.

   Das sich kristallin abscheidende d, l-trans-10-Chlor-11-acetamido-10, 11-dihydro- 5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-on schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Athanol bei 205-206 C (Zers.) PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Dihydrodibenzocycloheptenverbindungen der Formel EMI3.1 in der Ri eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe oder einen über ein N-Atom verbundenen hete- rocyclischen Rest und R2 und Rg Wasserstoff oder einen oder mehrere der Substituenten Halogen, Alkyl, Trifluormethyl, Alkoxy, Alkylmercapto oder Acyl darstellen, sowie von Ketalen dieser Verbindungen und/ oder Säureadditionssalzen solcher Verbindungen mit basischen Eigenschaften,

   dadurch gekennzeichnet, dass man eine gegebenenfalls ketalisierte Verbindung der Formel EMI4.1 in der Hal Halogen darstellt, oder ein Säureadditionssalz einer solchen Verbindung, d, ie basische Eigenschaften besitzt, reduktiv enthalogeniert.

   UNTERANSPRUCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Keton der Formel I mit einem Ketalisierungsmittel umsetzt.

   2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man eine erhaltene Base in ein Säureadditionssalz überführt.

   3. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial d, l-cis-10-Chlor-11-amino- 10, 11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-on einsetzt.

   4. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial d, l-trans-10-Chlor-11-acetamido-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on einsetzt.

   5. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial d, l-cis-10-Chlor-11-methyl- amino-10, ll-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-on einsetzt.