CH465619A

CH465619A - Procédé pour la préparation d'un sel d'acide d'un dérivé de l'acide barbiturique

Info

Publication number: CH465619A
Application number: CH232367A
Authority: CH
Inventors: Frederik Wiggins Leslie; William James John; Ward Gittos Maurice
Original assignee: Aspro Nicholas Ltd
Priority date: 1964-07-10
Filing date: 1964-07-10
Publication date: 1968-11-30

Description


  Procédé pour la préparation d'un     sel    d'acide d'un dérivé de l'acide barbiturique    La présente invention a pour objet un procédé de  production d'un sel de certains dérivés de l'acide barbitu  rique qui se sont révélés être utiles en tant qu'agents       chimiothérapeutiques    pour l'amélioration des symptômes  de la paralysie agitante (Maladie de Parkinson).  



  Les dérivés de     l'acide    barbiturique sont représentés  par la formule générale  
EMI0001.0004     
    dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou au  moins un atome d'halogène, un     hydroxy,    un substituant  alkyle inférieur (de préférence méthyle) ou     alkoxy    infé  rieur (de     préférence        méthoxy),    et     HY    l'acide dudit sel. De  préférence, X représente un atome d'hydrogène.  



  Les termes   alkyle inférieur   et       alkoxy    inférieur<B> </B>  sont utilisés comme signifiant respectivement des groupes  alkyle et     alcoxy    contenant 1 à 4 atomes de carbone.  



  Ces sels peuvent être préparés à partir des composés  selon formule I en les faisant réagir en présence d'un  acide approprié.  



  Les composés selon formule I sont préparés par ré  duction catalytique d'un sel d'acide d'un composé selon  la formule générale  
EMI0001.0012     
    dans laquelle X et     HY    ont la même     signification    que dans  la formule I.  



  Par exemple, la réduction catalytique des composés  selon formule II peut être effectuée à l'aide des cataly  seurs Adam à l'oxyde de platine et de l'hydrogène à  une pression de 1 à 5 atmosphères et à une température  comprise entre 10 et 600 C.  



  Les dérivés du     pipéridinylméthyle    selon formule I  peuvent, si on le désire, être     N-alkylés,    par exemple     N-          méthylés,    selon un processus connu, par exemple lors  que la     N-méthylation    est désirée, en chauffant en solution  aqueuse avec de l'acide formique et la     formaldéhyde,    de  préférence en présence d'un formate soluble, par exem  ple un formate de métal alcalin tel que le formate de so  dium.  



  Un composé particulièrement avantageux est le     chlor-          hydrate    de l'acide     5-phényl-5-(2'-pipéridinylméthyl)-bar-          biturique    qui s'est révélé fournir un soulagement symp  tomatique aux patients atteints de paralysie agitante ou  présentant des symptômes parkinsoniens provoqués par  l'administration d'un médicament de     phénothiazine.     



  Les bases libres de l'acide barbiturique selon for  mule I (dans laquelle l'atome d'azote basique du groupe  de     2-pipéridinyle    n'est pas substitué) sont instables et     cy-          clisent    rapidement, de telle sorte que ces composés de-           vraient    être préparés et manipulés sous la forme de leurs  sels d'acide.  



  Différentes méthodes peuvent être utilisées pour la  préparation des composés de base selon formule II. Une  de ces méthodes consiste à condenser de la     thiourée    avec  un ester     malonique    en solution dans un solvant mutuel  lement inerte et en présence d'un agent de condensation,  à une température allant jusqu'à 300 C, ledit ester     malo-          nique    ayant la formule générale suivante  
EMI0002.0006     
    dans laquelle X a la même signification que dans la for  mule I, pour former un dérivé de l'acide     2-thiobarbitu-          rique    ayant la formule générale  
EMI0002.0009     
    dans laquelle X a la même signification que dans la for  mule I,

   lequel est ensuite oxydé par réaction avec un  oxydant acide, par exemple de l'acide nitrique dilué, pour  former le composé de base selon formule II. Cette mé  thode fait l'objet du brevet No 448102.  



  Les esters     maloniques    selon formule III peuvent être  préparés en condensant du chlorure de     2-pyridylméthyle     avec un ester     malonique        monosubstitué    ayant la formule  générale  
EMI0002.0014     
    dans laquelle X a la même signification que dans la for  mule I, la condensation étant provoquée de préférence à  l'aide de l'hydrure de sodium dans du     dioxan.     



  Les exemples suivants illustrent l'invention.  <I>Exemple 1</I>  A) Préparation du composé de départ  On a agité 79 g de     2-phényldiéthylmalonate    avec 8,4  g d'hydrure de sodium dans 200 ml de     dioxan    sec jusqu'à  ce que     l'effervescence    ait cessé. La solution obtenue a  ensuite été     chauffée    à     801)    C en additionnant goutte à  goutte 43 g de chlorure de     2-pyridylméthyle    en agitant  constamment pendant une demi-heure. Après     cette    ad  dition, le mélange a été reflué pendant cinq heures puis  on l'a laissé reposer pendant la nuit. 200 ml d'eau furent  ajoutés et l'huile produite extraite à l'éther.

   L'addition  d'acide chlorhydrique éthéré à l'extrait éthéré séché a    précipité le chlorhydrate de     2-(2'-pyridylméthyl)-2-phé-          nyl-diéthylmalonate.    La cristallisation a été effectuée à       partir    d'éther de pétrole (40 à 600 C) ce qui donna des  aiguilles ayant un point de fusion de 166 à 168  C.  



  Une solution aqueuse de chlorhydrate de     2-(2'-pyri-          dyl-méthyl)-2-phényl-diéthyl-malonate    (préparée comme  indiqué ci-dessus) fut traitée avec un excédent de carbo  nate de potassium en solution aqueuse saturée et la base  libre extraite à l'éther, l'évaporation de l'éther laissa un  résidu de la base libre.  



  Une solution     méthalonique    de la base ainsi obtenue  (49,9 g) fut ajoutée lentement à 7 g d'une solution de  sodium et de     thiourée    (23 g), sous agitation, dans un  mélange de proportion 4 : 1 de méthanol sec (240 ml) et  d'éthanol sec (60 ml), à la température ambiante, et le  mélange fut ensuite agité à la température ambiante pen  dant une semaine. Le méthanol et l'éthanol furent en  suite évaporés sous pression réduite à la température am  biante et le résidu .dissous dans<B>150</B> ml d'eau glacée. La  petite quantité d'huile qui se sépara à ce stade fut enle  vée à l'aide d'éther et la solution aqueuse restante neutra  lisée à une valeur de pH de 7 par l'addition d'acide acé  tique dilué.

   Le précipité d'acide     5-(2'-pyridylméthyl)-5-          phényl-2-thiobarbiturique,    avec un point de fusion de  2680 C (après recristallisation à partir de     2-éthoxy-étha-          nol),    fut isolé par filtration.  



  L'acide     5-(2'-pyridylméthyl)-5-phényl-2-thiobarbitu-          rique    (42 g) fut ajouté lentement, en milieu agité, à une  solution diluée d'acide nitrique (2,5 N ; 420 ml) conte  nant 50 g de verre pilé. Après la cessation de la forma  tion de vapeurs nitreuses, le mélange fut filtré, refroidi et  un excès d'ammoniaque ajouté pour     précipiter    des cris  taux d'acide     5-(2'-pyridylméthyl)-5-phényl-barbiturique,     point de fusion 320  C (après recristallisation à partir de       2-éthoxyéthanol).     



       B)    Préparation du composé final de formule I  Un mélange d'acide     5-(2'-pyridylméthyl)-5-phényl-          barbiturique    (10 g), par exemple comme indiqué     ci-          dessus,    d'acide acétique glacé (120 ml), d'acide chlor  hydrique concentré (5 ml) et de catalyseur Adam à  l'oxyde de platine (0,5 g) fut hydrogéné à la température  ambiante et sous une pression de 5 atmosphères  jusqu'à la cessation du dégagement d'hydrogène  (3 moles).

   Le mélange fut filtré et le filtrat fut éva  poré jusqu'à     dessication.    Le résidu obtenu fut cristallisé  à partir d'eau contenant quelques gouttes d'acide chlor  hydrique dilué pour donner du chlorhydrate de l'acide       5-(2'-pipéridinylméthyl)-5-phényl-barbiturique,    lequel  cristallisa sous forme hydratée, point de fusion 197  1990 C.

    
EMI0002.0046     
  
    Trouvé <SEP> % <SEP> : <SEP> C <SEP> : <SEP> 53,96 <SEP> ; <SEP> H <SEP> : <SEP> 6,08 <SEP> ; <SEP> N <SEP> : <SEP> <B>11,9 <SEP> , <SEP> CI:</B> <SEP> 9,93
<tb>  CioH2<B>0</B>N30<B>8</B>Cl.<B>14</B>0
<tb>  Exigé <SEP> % <SEP> : <SEP> C <SEP> : <SEP> 54,0 <SEP> , <SEP> H <SEP> : <SEP> 6,22 <SEP> ; <SEP> N <SEP> : <SEP> <B>11,8</B> <SEP> ; <SEP> <B>CI:</B> <SEP> 10,0       <I>Exemple 2</I>    25 g d'acide     5-(2'-pyridylméthyl)-5-phényl-barbituri-          que    furent dissous dans un mélange d'acide acétique gla  cé chaud (30 ml) et d'acide chlorhydrique concentré  (10 ml).

   Après filtrage de la solution,<B>150</B> ml d'acétone  furent ajoutés, le précipité résultant fut filtré, lavé à l'acé  tone et séché pour obtenir 21 g de     chlorhydrate    d'acide       5-(2'-pyridylméthyl)-5-phényl-barbiturique.     



  Une solution dans 220 ml de méthanol anhydre du       chlorhydrate    d'acide     5-(2'-pyridylméthyl)-5-ph6nyl-bar-          biturique    (21 g) fut hydrogénée à la température ambiante  (250 C) et à la pression atmosphérique en utilisant de      l'oxyde de platine Adam (0,5 g). Après cessation des dé  gagements d'hydrogène (après l'addition de 5,55 litres), la  solution fut filtrée et le méthanol évaporé. Le résidu  (20,2 g) fut dissous dans de l'eau chaude (55 ml), de  l'acide chlorhydrique     concentré    fut ajouté et le mélange  refroidi.

   Les cristaux qui se précipitaient furent filtrés  pour obtenir<B>18,3</B> g de chlorhydrate d'acide     5-(2'-pipéri-          dinylméthyl)-5-phényl-barbiturique,    point de fusion 197  à 1990 C.  



  On peut alors     méthyler    ce composé, par exemple de  la manière suivante  Un mélange de 4,8 g du chlorhydrate de l'acide     5-(2'-          pipéridinylméthyl)-5-phényl-barbiturique,    de 7,5 ml d'eau,  de 1,3 ml d'acide formique, de 1,6 g de formate de so  dium et de formalise (1,9 ml<B>;</B> 37 à 41     @o/o    en rapport  poids/volume de     formaldéhyde)    fut reflué pendant six  heures. Le pH de la solution refroidie fut amené à 9 par  l'addition d'hydrate de sodium dilué et le mélange extrait  à l'aide de chloroforme.

   Le traitement de cet extrait chlo  roformé séché à l'acide chlorhydrique éthéré précipita le  chlorhydrate d'acide     5-(N-méthyl-2'-pipéridinylméthyl)-          5-phényl-barbiturique,    point de fusion 195 à 200  C, après  recristallisation à     partir    de l'éther chloroformé. Le pH  d'une solution de ce chlorhydrate dans de l'eau fut  amené à environ 9 en utilisant de l'ammoniaque dilué, à  partir duquel de l'acide     5-(M-méthyl-2'-pipéridinylmé-          thyl)-5-phényl-barbiturique,    point de fusion 242 à 244j C,  cristallisa.

Claims

REVENDICATION Procédé pour la préparation d'un sel d'acide accep table en pharmacie d'un dérivé de l'acide barbiturique représenté par la formule générale EMI0003.0014 dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou au moins un atome d'halogène, un hydroxy, un substituant alkyle inférieur ou alcoxy inférieur et HY l'acide dudit sel, caractérisé par le fait qu'un sel d'acide d'un composé suivant la formule générale EMI0003.0018 dans laquelle X et HY ont la même signification que ci- dessus, est réduit catalytiquement. SOUS-REVENDICATIONS 1.

Procédé suivant la revendication, caractérisé par le fait que le sel d'acide ainsi préparé est soumis à une réac tion de N-alkylation pour obtenir le dérivé correspon dant N-alkyle sous forme de sel. 2. Procédé suivant la revendication et la sous-reven- dication 1, caractérisé par le fait que ledit sel est soumis à une N-méthylation pour que soit obtenu un dérivé cor respondant N-méthylé, sous forme de sel. 3.

Procédé suivant la revendication et les sous-reven- dications 1 et 2, caractérisé par le fait que les sels des dérivés N-alkyles ainsi produits sont convertis en acides libres correspondants. 4. Procédé suivant la revendication, caractérisé par le fait que la réduction catalytique est effectuée avec un catalyseur Adam à l'oxyde de platine et de l'hydrogène à une pression de 1 à 5 atmosphères et à une température de 10 à 60o C. 5.

Procédé suivant la revendication et la sous-reven- dication 2, caractérisé par le fait que la N-méthylation est effectuée avec de l'acide formique et de la formal- déhyde en solution aqueuse. 6. Procédé suivant la revendication et les sous-reven- dications 2 et 5, caractérisé par le fait que la N-méthyla- tion est effectuée en présence de formate de sodium. 7. Procédé suivant la revendication, caractérisé par le fait que X représente de l'hydrogène.