CH501000A - Procédé de préparation de nouvelles amines hétérocycliques - Google Patents

Procédé de préparation de nouvelles amines hétérocycliques

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CH501000A
CH501000A CH434070A CH434070A CH501000A CH 501000 A CH501000 A CH 501000A CH 434070 A CH434070 A CH 434070A CH 434070 A CH434070 A CH 434070A CH 501000 A CH501000 A CH 501000A
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pyrimidine
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CH434070A
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Parke Davis & Co
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Description


  Procédé de     préparation    de nouvelles     amines        hétérocycliques       La présente     invention    a pour objet un     procédé    de  préparation de nouvelles 2,7-diamino-6-arylpyrido[2,3-d]-    pyrimidines qui, sous forme de bases libres, sont repré  sentées par la formule  
EMI0001.0005     
    dans laquelle R1 et R2 représentent chacun un atome  d'hydrogène, ou un     groupe     R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydro  gène, un groupe alcoyle, alcoxy (alcoyle)thio, un atome  d'halogène, un groupe hydroxy, ou di (alcoyle)  amino.

   Les groupes alcoyle, alcoxy et (alcoyle)thio sont    ceux qui ne     contiennent    pas plus de 4 atomes de car  bone et sont de préférence les groupes méthyle, méthoxy  et méthylthio.  



       Conformément    au procédé selon l'invention, on pré  pare les composés de formule ci-dessus et leurs sels par  réaction d'un composé de formule  
EMI0001.0009     
      ou un sel de     celui-ci    avec un agent réducteur. Pour  éviter des réactions secondaires qui entrent en compé  tition, on préfère généralement qu'aucun des     substi-          tuants    R3 et R4 ne représente un groupe (alcoyle)thio  ou un atome d'halogène. Des exemples d'agents réduc  teurs appropriés sont le fer dans l'acide acétique ; le fer,  l'étain ou le chlorure stanneux dans l'acide chlorhydri  que, le zinc dans l'hydroxyde de sodium aqueux; et le  zinc ou l'amalgame d'aluminium dans l'éthanol.

   D'autres  agents réducteurs appropriés sont l'hydrogène en pré  sence de nickel   Raney   ou d'un métal noble comme  catalyseur. Un ou plusieurs solvants additionnels peuvent  être présents, tels que l'eau, un alcanol inférieur, le  diéthylèneglycol, le dioxane, le tétrahydrofuranne, le     di-          méthylformamide    ou l'acide acétique. Le temps et la  température de la réaction dépendent sensiblement des  réactifs particuliers choisis. En général, on conduit la  réaction à une température de 0 à     150o    C pendant 10  minutes à 4 heures.

   Dans le cas d'hydrogénation cataly  tique, les conditions réactionnelles usuelles sont 15 à       601,    C et 1 à 5 atmosphères de pression d'hydrogène  pendant un temps pouvant atteindre plusieurs heures, ou  jusqu'à ce que la quantité     calculée    d'hydrogène ait  été absorbée. Dans le cas du fer dans l'acide acétique,  qui est un     cas-type    des systèmes réducteurs chimiques,  les conditions réactionnelles usuelles sont de     501,    C à la  température du reflux, pendant 10 minutes à 4 heures,  de     préférence    de 75 à     100o    C pendant 1/2 à 2 heures.

    De préférence on utilise l'agent réducteur en excès, sauf  que, dans les cas où la matière de     départ    contient d'au  tres groupes     réductibles,    on limite la quantité d'agent  réducteur à la quantité calculée et choisit les condi  tions réactionnelles relativement douces. On isole le  produit du mélange réactionnel comme base     libre,    comme  phénolate, ou comme sel d'addition d'acide après ajus  tage du pH selon les besoins.  



  Les bases libres préparées conformément à l'inven  tion forment des sels d'addition d'acide avec divers  acides organiques et inorganiques. On forme des sels  d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables avec  des acides tels que l'acide chlorhydrique, bromhydrique,  sulfurique, nitrique, phosphorique, acétique, citrique,  tartrique, succinique, benzoïque, salicylique, maléique,  malique, gluconique, ascorbique et pamoïque. Les phé  nols préparés selon l'invention, c'est-à-dire les composés  dans lesquels un des substituants     R3    et     R4    représente  un groupe hydroxy, forment aussi des phénolates avec  diverses bases telles que l'hydroxyde de sodium,  l'hydroxyde de potassium et     la    choline.

   Les bases     libres       et leurs sels se convertissent l'un dans l'autre par ajus  tage du pH. Ils diffèrent par leurs propriétés de solubi  lité mais en général sont équivalents par ailleurs.  



  Les composés préparés selon l'invention sont utiles  comme agents pharmacologiques et particulièrement  comme agents diurétiques.     Ils    produisent une excrétion  accrue de l'eau et du sodium avec peu ou pas d'effet  sur l'excrétion du potassium. Les composés préparés  selon l'invention sont actifs après administration par  voie orale mais peuvent aussi être donnés par voie  parentérale si on le désire. On peut mesurer leur activité  diurétique par des essais diurétiques standard. Par  exemple, on administre un composé préparé selon l'in  vention par voie orale (par gavage) avec une solution  saline à des rats qui ont été soumis à une diète de 18  heures, sans nourriture et sans eau.

   On mesure le volume  d'urine, l'excrétion du sodium et l'excrétion du potas  sium pendant la période de 5 heures qui suit l'admi  nistration du remède et compare à des valeurs-témoins  correspondantes pour des rats ayant reçu seulement la  solution saline, sans composé d'essai.  



  Un avantage additionnel des composés préparés  selon l'invention est qu'ils ne possèdent qu'un ordre  faible d'activité antifolique.  



  L'exemple suivant illustre l'invention.  <I>Exemple</I>  On agite un mélange de 2,2g de     2,7-diamino-6-(p-          nitrophényl)pyrido[2,3-d]pyrimidine,    30 ml d'acide acé  tique glacial et 0,2 g de catalyseur<B>:</B> 10     0/o    de palladium  sur du charbon, en contact avec de l'hydrogène sous  une pression d'une atmosphère à 200 C, puis à 600 C jus  qu'à ce que l'absorption d'hydrogène cesse. On filtre le  mélange et concentre le filtrat jusqu'à un volume de  4 ml, dilue avec 100 ml d'éthanol bouillant, chauffe pour  obtenir une solution     limpide,    puis alcalinise avec de  l'ammoniac aqueux additionnel, puis filtre.

   Le produit  récolté sur le filtre est la 2,7-diamino-6-(p-aminophényl)  pyrido[2,3-d]pyrimidine qui se décompose à 319  3200 C après plusieurs cristallisations dans de l'éthanol  aqueux.  



  On obtient le chlorhydrate et le citrate par réaction  de la base libre avec l'acide chlorhydrique dans l'éther  et l'acide citrique dans le     méthanol.

Claims (1)

  1. REVENDICATION Procédé de préparation de 2,7-diamino-6-arylpyrido [2,3-d]pyrimidines de formule EMI0002.0028 et de leurs sels, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule EMI0003.0000 ou un sel de celui-ci, avec un agent réducteur, et isole le produit comme base libre ou sel ;dans lesquelles for mules R1 et R2 représentent chacun un atome d'hydro gène ou un groupe alcoyle C1-C4, R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle C1-C4, alcoxy C1-C4, (alcoyle C1-C4)thio, un atome d'halogène, un groupe hydroxy, ou di(alcoyle C1-C4)amino.
CH434070A 1967-11-09 1968-11-08 Procédé de préparation de nouvelles amines hétérocycliques CH501000A (fr)

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