CH466281A - Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonyl-semicarbaziden - Google Patents

Description

  



  Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonyl-semicarbaziden
Es ist bekannt, dass gewisse   Benzolsulfonylharn-    stoff-Derivate blutzuckersenkende Eigenschaften aufweisen und als per os verabreichbare Antidiabetika geeignet sind   (vgl.    z. B. Arzneimittelforschung, Band 8 (1958), Seiten 444-454).



   Es wurde nun gefunden, dass Benzolsulfonyl-semicarbazide der Formel
EMI1.1     
 worin X und Y gleiche oder verschiedene Halogenatome,   1    bis 6 Kohlenstoffatome enthaltende Alkyloder Alkoxyreste und Z-Z'-eine 3 bis 7 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylenkette, die gegebenenfalls durch weitere niedrigmolekulare Alkylreste substituiert sein kann, bedeuten, und deren Salze blutzuckersenkende Eigenschaften besitzen.



   Man erhält die Verfahrensprodukte aus den entsprechenden   Benzolsulfonyl-thiosemicarbaziden    durch Entschwefelung, beispielsweise mit Hilfe von Oxyden oder Salzen von Schwermetallen oder auch durch Anwendung von Oxydationsmitteln, wie Wasserstoffperoxyd, Natriumperoxyd und salpetrige Säure.



   Als Ausgangsstoffe kommen für das Verfahren gemäss der Erfindung im Benzolkern zweifach substituierte   Benzolsulfonyl-thioharnstoffe    in Betracht. Als Substituenten des Benzolkerns, die gleich oder voneinander verschieden sein können, können Halogenatome, wie Fluor, Chlor, Brom, Jod sowie Alkyl-und Alkoxyreste mit l bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl-, Athyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-und Hexylgruppen sowie Methoxy-, Athoxy-, Propoxy-, Butyloxy-, Pentyloxy-und Hexyloxygruppen in beliebigen Stellungen vorhanden sein.



   Beispielsweise kann der Benzolkern durch folgende Gruppen substituiert sein :
3, 4-Dimethyl, 2, 4-Dimethyl, 3, 5-Dimethyl,   2,    6 Dimethyl, 2, 5-Dimethyl, 2, 3-Dimethyl, 3, 4-Dimethoxy, 2, 4-Dimethoxy, 2, 5-Dimethoxy, 2, 6-Dimethoxy, 3, 4-Dichlor, 2, 4-Dichlor, 2, 6-Dichlor, 2, 5-Dichlor, 2, 3-Dichlor, 3, 5-Dichlor, 4-Methyl-3-chlor, 4-Chlor-3-methyl,   2-Methyl-6-chlor,    2-Methyl-5-chlor, 2-Chlor-5-methyl, 3-Methyl-5-chlor, 4-Chlor-3-brom, 4-Brom-3-chlor, 2, 5-Dibrom,   4-Methyl-3-methoxy,    3-Methyl-4-methoxy, 2-Methyl-4-methoxy, 2-Methoxy-5-methyl, 2 Methyl-5-methoxy, 4-Methoxy-3-chlor, 3-Methoxy4-chlor, 2-Methoxy-5-chlor, 4-Methoxy-3-fluor, 4 Methyl-3-fluor, 4-Methyl-3-brom, 4-Methoxy-3-brom, 4-Methyl-3-jod, 4-Methyl-3-äthoxy,   3-Methyl-4-äth-    oxy,   2-Methyl-5-äthoxy,

        4-Methyl-3- (n)-propoxy,      4- (n)-Butoxy-3-methyl, 2-Methyl-5-isopropyl,    2 Methyl-5-tert.-butyl, 2-Methyl-5-tert. amyl, 2-Methyl  5-hexyl.   



   Die Gruppe-Z-Z'-kann beispielsweise folgende Bedeutung haben :
Trimethylen, a-Methyl-trimethylen, a, a-Dimethyl-trimethylen, a, a'-Dimethyl-trimethylen, Tetramethylen, a-Methyl-tetramethylen,   ss-Methyl-tetramethylen,    a, a'-Dimethyl-tetramethylen, Pentamethylen, a-Methylpentamethylen,   ss-Methyl-pentamethylen,    y-Methylpentamethylen, a,   a'-Dimethyl-pentamethylen,    Hexamethylen, Heptamethylen, a-Methyl-hexamethylen.



   Zur Herstellung der Ausgangsstoffe stehen verschiedene aus der Literatur bekannte Methoden zur Verfügung.



   Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäss der Erfindung sind hinsichtlich der Reaktionsbedingungen in weiten Grenzen variierbar. Beispielsweise können die Umsetzungen unter Verwendung von Lösungsmitteln bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden. 



   Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung erhältlichen Benzolsulfonyl-semicarbazide stellen wertvolle Arzneimittel dar, die sich insbesondere durch eine gute   blutzuckersenkende    Wirksamkeit bei geringer Toxizität auszeichnen.



   Wie aus der folgenden Tabelle ersichtlich ist, tritt bereits nach peroraler Verabreichung von   4- (3',    4' Dichlor-benzol-sulfonyl)-1,   1-hexamethylen-semicarba-    zid bzw.   4- (2-Methoxy-5'-Chlor-benzolsulfonyl)-1, 1-    hexamethylen-semicarbazid in Mengen von 100 mg/kg beim Kaninchen eine Blutzuckersenkung auf, die sich nicht nur durch ihre Höhe sondern insbesondere auch noch durch ihre lange Dauer auszeichnet. Der Blutzukkerwert wurde in   der iiblichen    Weise nach Hagedorn Jensen bestimmt.



     4- (3', 4'-Dichlor-benzol- 4- (2'-Methoxy-5'-Chlor-    sulfonyl)-l,   1-hexa-benzolsulfonyl)-l, 1-hexa-    methylensemicarbazid methylensemicarbazid    , a, o   
Zeit in Stunden   Blutzucker senkung in
Zeit in Stunden Blutzucker senkung in   
1-14   1-26   
2-25 2-31
3-28 3-33
4-36 4-37    5-39    5-31
6-40 6-26 24-30
Die erfindungsgemässen Produkte wurden in Form der Natriumsalze verabreicht.

   Auf Grund ihrer geringen   Toxizität-die    peroral an der Maus ermittelte   LDso    beträgt, für   4- (3', 4'-Dichlorbenzolsulfonyl)-l, l-hexame-    thylen-semicarbazid 7   g/kg,    für   4-(2'-Methoxy-5'-Chlor-      benzolsulfonyl)-l,      l-hexamethylen-semicarbazid    10 glkg -besitzen die erfindungsgemäss dargestellten Benzolsulfonylsemicarbazide eine sehr gute Verträglichkeit.



   Die Verfahrenserzeugnisse sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit   hypoglykamischer    Wirkung zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen, wobei die Sulfonylsemicarbazide sowohl als solche oder in Form ihrer Salze mit Basen oder Säuren oder in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, verwendet werden können.



  Zur Salzbildung können beispielsweise herangezogen werden : Alkalische Mittel, wie Alkali-oder Erdalkalihydroxyde,-carbonate,-bicarbonate sowie physiologisch verträgliche organische   Basen ; femer Säuren    wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwe  felsäure    und Amidosulfonsäure.



   Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den in Mengen von 0, 05 bis 0, 5 g pro Verabreichungseinheit enthaltenen Verfahrenserzeugnissen die üblichen   Hilfs-und      Träger-    stoffe, wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Traganth, Magnesiumstearat, enthalten.



   Beispiel    4-(3, 4-Dimethyl-benzolsulfonyl)-l, l-pentamethylen-    semicarbazid
8, 6 g Quecksilberchlorid werden in   60 ml    Wasser heiss gelöst. Unter Rühren tropft man 25 ml 2n Natronlauge zu. Man erhält eine feine Suspension 6, 6 g   4- (3, 4-Dimethyl-benzolsulfonyl)-1, 1-pentamethy-      len-thiosemicarbazid,    Schmelzpunkt 177-179  C unter Zers., das man in der berechneten Menge verdünnter Natronlauge gelöst hat. Man rührt 3 Stunden bei ca.



     50     C nach, saugt von dem gebildeten Quecksilbersulfid ab,   klärt    das Filtrat mit Kohle und säuert mit Essigsäure an. Man erhält 4, 8 g   4- (3, 4-Dimethyl-ben-      zolsulfonyl)-l,      l-pentamethylen-semicarbazid    vom Schmelzpunkt   168-171  C    nach Umkristallisieren aus Methanol.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Benzolsulfonyl-semicarbaziden der Formel EMI2.1 worin X und Y gleiche oder verschiedene Halogenatome, 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltende Alkyloder Alkoxyreste und-Z-Z'-eine 3 bis 7 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylenkette, die gegebenenfalls durch weitere niedrigmolekulare Alkylreste substituiert sein kann, bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man in Verbindungen der Formel EMI2.2 den Schwefel durch Sauerstoff ersetzt.

   UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verfahrenserzeugnisse mit physiologisch verträglichen Säuren oder Basen behandelt.