CH418327A - Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylsemicarbaziden - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylsemicarbaziden

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CH418327A
CH418327A CH1151862A CH1151862A CH418327A CH 418327 A CH418327 A CH 418327A CH 1151862 A CH1151862 A CH 1151862A CH 1151862 A CH1151862 A CH 1151862A CH 418327 A CH418327 A CH 418327A
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methyl
benzenesulfonyl
semicarbazide
acid amide
methoxy
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CH1151862A
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Aumueller Walter
Weyer Rudi
Weber Helmut
Haack Erich
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Hoechst Ag
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Description


  



  Verfahren zur Herstellung von   Benzolsulfonylsemicarbaziden   
Es ist bekannt,   d'ass    gewisse   Benzolsulfonylharn-    stoff-Derivate   blutzuckersenkende    Eigenschaften aufweisen und als per os verabreichbare   Antidiabetika    geeignet sind (vgl. z. B.   Arzneimittelforschung,    Band 8   [1958],    Seiten   444-454).   



   Es wurde nun gefunden, dass   Benzolsulfonyl-      semicarbazide    der Formel
EMI1.1     
 worin X und Y gleiche oder verschiedene Halogenatome, 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltende Alkyloder   Alkoxyreste und Z-Z'-eine    3 bis 7   Kohlen-      stoffatome    enthaltende Alkylenkette, die gegebenenfalls durch weitere niedrigmolekulare Alkylreste   sub ;    stituiert sein kann, bedeuten, und deren Salze   blut-    zuckersenkende Eigenschaften besitzen.



   Diese werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man Verbindungen der Formel
EMI1.2     
 mit Verbindungen der Formel
EMI1.3     
 umsetzt, in welchen A und B Reste bedeuten, die durch Anlagerung oder Kondensation die   Harnstoff-    brücke bilden.



   Man kann beispielsweise entsprechend substituierte   Benzolsulfonylisocyanate    mit   N, N-Alkylen-hy-    drazinen zur Reaktion bringen. Anstelle der Benzol  sulfonylisocyanate    können allgemein auch solche Verbindungen Verwendung finden, die im Verlauf der Reaktion derartige Isocyanate bilden oder wie derartige Isocyanate reagieren.

   Man kann auch entsprechend substituierte   Benzolsulfonyll-carbamin-    säureester bzw.   entsprechende-monothiocarbamin-    säureester, die in der Esterkomponente einen   niedrig-    molekularen   Alkylreist    oder Arylrest enthalten, mit N,   N-Alkylen-hydrazinen oder    in umgekehrter Weise N,   N-Alkylen-hydrazino-N'-kohlensäureester,    die in der Esterkomponente einen   niedrignolekularen Alkyl-    rest oder Phenylrest enthalten, bzw. entsprechende   Hydrazinomonothiokohlensäureester    mit   Benzolsul-    fonamiden zur Umsetzung bringen.

   Auch kann man die gewünschten   Verfahrenserzeugnisse    aus entspre  chendt substituierten    Benzolsulfonyl-carbaminsäurehalogeniden und N,   N-Alkylen-hydrazinen    erhalten.



  Weiterhin lassen sich auch entsprechende, an der der Sulfonylgruppe abgewandten Seite des Harnstoffmoleküls unsubstituierte oder durch   niedrigrnoleku-    lare Alkylreste oder Arylreste ein-oder zweifach substituierte   Benzolsulfonylharnstoffe    durch Umsetzung mit N, N-Alkylen-hydrazinen, gegebenenfalls in Form von deren Salzen, in die gewünschten Ver  fahrensprodukte    überführen. Anstelle der genannten   Benzolsulfonylharnstoffe    sind auch entsprechende N Benzolsulfonyl-N'-acyl-harnstoffe bzw. auch Bis- (ben  zolsulfonyl)-harnstoffe    als Ausgangsstoffe für die Umsetzung mit geeigneten   N, N-Alkylen-hydrazinen    verwendbar.

   Weiterhin ist es möglich, von   N1, N'-A1-      kylen-   emicarbaziden,    die gegebenenfalls an dem N4  Sticksto, ffatom    durch einen vorzugsweise   niedrig-    molekularen aliphatischen oder aromatischen Säurerest substituiert sein können, auszugehen und diese mit   entsprechend substituierten Benzolsulfonamiden    umzusetzen.



   Als Ausgangsstoffe kommen für das Verfahren gemäss der Erfindung im   Benzolkem    zweifach . sub  stituierte Benzolsulfonsäure- Derivate,    wie entsprechende Amide, Carbaminsäureester, Harnstoffe und Isocyanate, in Betracht. Als Substituenten des   Benzolkerns,    die gleich oder voneinander verschieden sein können, können Halogenatome, wie Fluor, Chlor, Brom und Jod sowie   Alkyl-und    Alkoxyreste   milt      1    bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere   Methyl-,      Äthyl-,      Propyl-,    Butyl-,   Pentyl-und    Hexylgruppen sowie   Methoxy-,      Äthoxy-,      Propoxy-,    Butyloxy-,

   Pentyloxy-und Hexyloxygruppen in beliebigen Stellungen vorhanden sein.



   Beispielsweise seien folgende   Umsetzungskompo-    nenten genannt :
3,   4-Dimethyl-benzolsulfonsäureamid,   
2,   4-Dimethyl-benzolsulfonsäureamid,   
3,   5-Dimethyl-benzolsulfonsäureamid,   
2, 6-Dimethyl-benzolsulfonsäureamid,
2, 5-Dimethyl-benzolsulfonsäureamid,
2,   3-Dimethyl-benzolsulfonsäureamid,   
3,   4-Dimethoxy-benzolsulfonsäureamidi,   
2,   4-Dimethoxy-benzolsulfonsäureamid',   
2,   5-Dimethoxy-benzolsulfonsäureamid,   
2, 6-Dimethoxy-benzolsulfonsäureamid,
3, 4-Dichlor-benzolsulfonsäureamid,
2,   4-Dichlor-benzolsulfonsäureamid,   
2,   6-Dichlor-benzolsulfonsäureamid,   
2, 5-Dichlorbenzolsulfonsäureamid,
2, 3-Dichlor-benzolsulfonsäureamid,

  
3,   5-Dichlor-benzolsulfonsäureamid,      
4-Methyl-3-chlor-benzolsulfonsäureamid,
4-Chlor-3-methyl-benzolsulfonsäureamid,
2-Methyl 6-chlor-benzolsulfonsäureamid,   
2-Methyl-5-chlor-benzolsulfonsäureamid,    2-Chlor-5-methyl-benzolsulfonsäureamid,   
3-Methyl-5-chlor-benzolsulfonsäureamid,   
4-Chlor-3-brom-benzalsulfonsäureamid,
4-Brom-3-chlor-benzolsulfonsäureamid,   
2, 5-Dibrombenzolusulfonsäureamid,
4-Methyl-3-methoxy-benzolsulfonsäureamid,
3-Methyl-4-methoxy-benzolsulfonsäureamid,    2-Methyl-4-methoxy-benzolBulfonsäureamid,
2-Methoxy-5-methyl-benzoll'sulfonsäureamid,
2-Methyl-5-methoxy-benzolsulfonsäureamid,
4-Methoxy-3-chlor-benzolsulfonsäureamid,
3-Methoxy-4-chlor-benzolsulfonsäureamid,   
2-Methoxy-5-chlor-benzolsulfonsäureamid,

  
4-Methoxy-3-fluor-benzolsulfonsäureamid,   
4-Methyl-3-fluor-benzolsulfonsäureamid,
4-Methyl-3-brom-benzolsulfonsäureamid,   
4-Methoxy-3-brom-benzolsulfonsäureamid,
4-Methyl-3-jod-benzolsulfonsäureamid,
4-Methyl-3-äthoxy-benzolsulfonsäureamid,    3-Methyl-4-äthoxy-benzolsulfonsäureamid,
2-Methyl-5-äthoxy-benzolsulfonsäureamid,
4-Methyl-3- (n)-propoxy-benzolsulfonsäureamid,
4- (n)-Butoxy-3-methyl-benzolsulfonsäureamid,   
2-Methyl-5-isopropyl-benzolsulfonsäureamid,
2-methyl-5-tert.-butyl-benzolsulfonsäureamid,    2-Methyl-5-tert.-amyl-benzolsulfonsäureamid,   
2-Methyl-5-hexylbenzolsulfonsäureamid, sowie die diesen Sulfonamiden entsprechenden N
Benzolsulfonylcarbaminsäureester,
Benzolsulfonyl-isocyanate,
Benzolsulfonylharnstoffe,    N-Benzolsulfonyl*N'-acyl-harnstoffe.   



   Zur Herstellung dieser Ausgangsstoffe stehen verschiedene aus der Literatur bekannte Methoden zur Verfügung.



   Zur Umsetzung mit den vorerwähnten Ausgangsstoffen kommen nach dem Verfahren gemäss der Erfindung Hydrazine der allgemeinen Formel
EMI2.1     
 in Beracht,   wobei-Z-Z'-eine    3 bis 7   Kohlenstoff-    atome enthaltende Alkylenkette, die gegebenenfalls weitere niedrigmolekulare Alkylreste tragen kann, bedeutet.

   Vorzugsweise werden herangezogen :
N, N-Trimethylen-hydrazin,
N,   N-a-Methyl-trimethyllen-hydrazin,   
N, N-a,   α;-Dimethyl-trimethylen-hydrazin,       N, N-a, a'-Dimethyl-trimethylen-hydtazin,   
N,   N-Tetramethylen-hydrazin,   
N,   N-c-Methyl-tetramethylen-hydrazin,   
N, N-ss-Methyl-tetramethylen-hydrzaïn,
N, N-a,   a'-Dimethyl-tetramethylen-hydrazin,   
N, N-Pentamethylen-hydrazin
N,   N-α-Methyl-pentamethylen-hydrazin,   
N, $N-ss-Methyl-pentamethylen-hydrazin,
N,   N-y-Methyl-pentamethylen-hydrazin,   
N, N-a, a'-Dimethyl-pentamethylen-hydrazin,
N, N-Hexamethylen-hydrazin,
N, N-Heptamethylen-hydrazin und
N,   N-a-Methyl-hexamethylen-hydrazin.   



   Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäss der Erfindung sind hinsichtlich der   Reaktionsbedin-    gungen in weiten Grenzen variierbar. Beispielsweise können die Umsetzungen unter Verwendung von   Löslungsmitteln    bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden.



   Um die Verfahrensprodukte in möglichst reiner Form zu erhalten, ist eine möglichst vollständige Abtrennung von den als Ausgangsstoffe eingesetzten oder im Verlauf der Reaktion entstehenden Benzol sulfonamiden notwendig, die vorteilhaft dadurch erreicht werden kann, dass man die Verfahrensprodukte in stark verdünntem Ammoniak aufnimmt, von ungelösten Bestandteilen abfiltriert und durch Ansäuern, vorzugsweise mit Hilfe organischer Säuren, wie verdünnter Essigsäure, die gewünschten Verfahrenserzeugnisse   wiedergewinnt.   



   Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung erhältlichen   Benzolsulfonyl-semicarbazide    stellen wertvole Arzneimittel dar, die sich insbesondere durch eine gute blutzuckersenkende Wirksamkeit bei geringer Toxizität auszeichnen.



   Wie aus der folgenden Tabelle ersichtlich ist,   tri'tut    bereits nach peroraler Verabreichung von    4- (3', 4'-Dichlor-benzolsulfonyl)-1, 1-       hexamethylen-semicarbazid    bzw.



      4-(2-Methoxy-5'-Chlor-benzolsulfonyl)-l, 1- hexamethylen-semicarbazid    in Mengen von   100 mg/kg beim    Kaninchen eine Blutzuckersenkung auf, die sich nicht nur durch ihre Höhe sondern insbesondere auch noch durch ihre lange Dauer auszeichnet. Der Blutzuckerwert wurde in der üblichen Weise nach Hagedorn/Jensen bestimmt.



      4-(3'4'-Dichlor-benzolsulfonyl) 4-(2'-Methoxy-5'-chlorbenzolsulfonyl)-       1,    1-hexamethylensemicarbazid 1,1-hexamethylensemicarbazid
Zeit Blutzuckersenkung Zeit Blutzuckersenkung in Stunden in % in Stunden   in %       1-14 1-26   
2-25 2-31
3-28 3-33   
4-364-37
5-39 5-31
6-40 6-26
24-30   
Die   erfindungsgemäss erhälitlichen    Produkte wurden in Form der Natriumsalze verabreicht.

   Auf Grund ihrer geringen Toxizität-die peroral an der Maus ermittelte   LDÏo    beträgt für    4-(3', 4'-Dicilor-benzolsulfonyl)-1, 1-       hexamethylen-semicarbazid    7   g/kNg, für      
4- (2'-Methoxy-5'-Chlorbenzolsulfonyl)-1, 1- hexamethylen-semicarbazid    10   g/kg-besitzen    die erfindungsgemäss dargestellten   Benzolsulfonylsemicarbazide    eine sehr gute   Verträg-    lichkeit.



   Die   Verfahrenserzeugnisse sollen    vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit   hypoglykämischer    Wirkung zur Behandlung des   Diabetes    mellitus dienen, wobei die   Sulfonylsemicarb-    azide   sowohil    als solche oder in Form ihrer Salze mit Basen oder Säuren oder in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen,   verwendelt    werden können.

   Zur   Salzbildüng    können beispielsweise herangezogen werden : Alkalische Mittel, wie    Alka4i-oder Erd'alkalihydroxyde,-carbonate,-hicar-      bonate    sowie physiologisch   verträgtichei    organische Basen ; ferner Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und   Amido-    sulfonsäure.



   Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den in Mengen von 0, 05 bis 0, 5 g pro Verabreichungseinheit enthaltenen   Verfahrenserzeugnissen    die üblichen Hilfsund Trägerstoffen, wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Tragant, Magnesiumstearat, enthalten.



   Beispiel   1       4- (2'-Methyl-5'-Chlor-benzolsulfonyl)-   
1, 1-pentamethylen-semicarbazid
20, 5 g   2-Methyl-5-chlor-benzolsulfonyl-    carbaminsäuremethylester werden mit   10 g N-Amino-piperidin innig vermischt    ; die Mischung wird anschliessend auf   100  C erhitzt,    wird klar und entwickelt Methanol. Nach 10-bis 15  minutigem    Erhitzen ist die Reaktion beendet. Die klare Schmelze wird bei etwa 50 bis   60  C    mit 250   ml    lprozentigem Ammoniak behandelt, die Lösung wird 'mit Kohle geklärt, und das Filtrat wird nach dem Abkühlen mit verdünnter Essigsäure angesäuert.

   Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt und aus einem Gemisch aus   Dimethylformami    und Wasser umkristallisiert. Man erhält    4-(2'-Methyl-5'-chlor-benzolsulfonyl)-1, 1-    pentamethylen-semicarbazid vom Schmelzpunkt 192 bis   193  C.   



   In analoger Weise erhält man unter Verwendung von    2-Methoxy-5-chlor-benzolsulfonyl-    carbaminsäuremethylester das
4-(2'-Methoxy-5'-chlor-benzolsulfonyl)
1,   1-pentamethylen-semicarbazid    vom Schmelzpunkt 194 bis   195  C    (aus Methanol). 



   Beispiel 2    4-(3'-Chlor-4'-methyl-benzolsulfonyl)-1, 1-    pentamethylen-semicarbazid    26, 3    g   3-Chlor-4-methyl-benzolsulfonyl-    carbaminsäuremethylester werden mit 13 g   N-Amino-piperidin    vermischt, die Reaktionsmischung wird 20 Minuten auf 100 bis   110  C erhitzt.    Man löst die Schmelze in der Wärme in 250 ml   lprozentiger    Ammoniaklösung, klärt mit Kohle und säuert nach dem Erkalten mit Eisessig an. Das ausgefällte    4- (3'-Chlor-4'-methyl-benzolsulfonyl)-1, 1-    pentamethylen-semicarbazid wird nach dem Absaugen aus einem Gemisch aus Dimethylformamid und Wasser umkristallisiert ; der Schmelzpunkt beträgt 161 bis 162  C.



   In analoger Weise erhält man unter Verwendung von   
N-Amino-pyrrolidin-4- (3'-Chlor-4'-methyl- benzolsulfonyl)-1, 1-tetramethylen-semicarbazid    vom Schmelzpunkt 162 bis   163  C    nach   Umkriistaffli-    sieren aus wässrigem Methanol und unter Verwendung von
N-Amino-hexamethylenimin-4-(3'-Chlor-4' methyl-benzolsulfonyl)-1,   l-hexamethylen    semicarbazid, das nach dem Umkristallisieren aus   Dimethylform-      amid/Wasser    bei 145 bis   146  C    schmilzt.



   Beispiel 3
4-(2'-Methyl-5'-chlor-benzolsulfonyl)-1,1   tetramethylen-semicarbazid   
25 g   2-Methyl-5-chlor-benzolsulfonyl-    carbaminsäuremethylester und 8, 6 g   N-Amino-pyrrolidin    werden vermischt ; das Reaktionsgemi'sch wird 20 Minuten auf 120  C erhitzt. Nach Aufarbeitung entsprechend der in Beispiel 1 angegebenen Vorschrift erhält man
4-(2'-Methyl-5'-chlor-benzolsulfonyl)-1,1   tetramethylensemicarbazid    vom   Schmellzpunkt    161 bis   163  C.   



   In analoger Weiise erhält man unter Verwendung von    2-Methoxy-5-chlor-benzolsulfonyl-    carbaminsäuremethylester das
4-(2'-Methyl-5'-chlor-benzolsulfonyl)-1, 1   tetramethylen-semicarbazid    vom Schmelzpunkt 174 bis   176  C    (aus Methanol).



   Beispiel 4   
4- (3'-Fluor-4'-methyl-benzolsulfonyl)-1, 1- tetramethylen-semicarbazid   
24, 7 g   3-Fluor-4-methyl-benzolsulfonyl-    carbaminsäuremethylester werden mit 9, 5 g N-Amino-pyrrolidin vermischt ; das Reaktionsgemisch wird 10 Minuten auf   100     C erhitzt. Nach Aufarbeitung entsprechend der in Beispiel   1    angegebenen Vorschrift erhält man
4-(3'-Methyl-4'-methyl-benzolsulfonyl)-1,1   tetramethylen-semicarbazid    vom Schmelzpunkt   163  C    (nach Umkristallisieren aus Methanol).



   In analoger Weise erhält man unter Verwendung von    N-Amino-piperidin-4-(3'-Fluor-4'-methyl-       benzolsulfonyl)-1,    1-pentamethylen   semicarbazid    vom Schmelzpunkt 158 bis 159 C und bei   Verwen-      dung    von
N-Amino-hexamethylenimin-4-(3'-Fluor-4'0    methyl-benzolsulfonyl)-1,    1-hexamethylen   semicarbazid    vom Schmelzpunkt 150 bis   151   C.   



   Beispiel   5      
4- (3'-Chlor-4'-methoxy-benzolsulfonyl)-1, 1- tetramethylen-semicarbazid   
28 g   3-Chlor-4-methoxy-benzolsulfonyl-    carbaminsäuremethylester werden mit 9, 5 g   N-Amino-pyrrolidin    vermischt und 20 Minuten auf   120  C    erhitzt. Die Schmelze wird in der Wärme in verdünntem Ammoniak gelöst ; die Lösung wird mit Kohle geklärt, und das Filtrat wird nach dem Abkühlen mit Eisessig angesäuert. Das ausgefällte
4-(3'-Chlor-4'-methyoxy-benzolsulfonyl)-1,1   tetramethylen-semicarbazid    wird abgesaugt und aus wässrigem Methanol umkristallisiert ; Schmelzpunkt 144 bis 145  C.



   In analoger Weise erhält man unter Verwendung von   N-Amino-piperidin    das    4-(3'-Chlor-4'-methoxy-benzolsulfonyl)-1, 1-    pentamethylen-semicarbazid vom Schmelzpunkt 145, 5 bis   147  C    und unter Verwendung von   N-Amino-hexamethylenimitn    das
4-   (3'-Chlor-4'-methoxy-benzolsulfonyl)-1,    1 hexamethylen-semicarbaizd vom Schmelzpunkt 149 bis   150       C.   



   Beispiel 6   
N-(3', 4'-Dichlor-benzolsulfonyl)-N'-1, 1- pentamethylen-isemicarbazid   
34, 7 g 3,   4-Dichlor-benzol'sulfonyl-    carbaminsäuremethylester werden in einem   Erlenmeyer-Kolben    in ein auf   125  C vorgeheiztes Bad gegeben    ; 13, 5   cm8      N-Amino-      pipenidin    werden zugesetzt. Unter stetem Rühren hält man das Reaktionsgemisch 5 Minuten lang bei der angegebenen Temperatur. Nach kurzer Zeit scheide sich Kristalle aus, die aus viel Äthanol umkristallisiert werden und    N- (3'-4'-Dichlor-benzolsulfonyl)-N'-1, 1-    pentamethylen-semicarbazid vom Schmelzpunkt   178  C    darstellen. 



   Beispiel 7   
N-(3'-4'-Dichlor-benzolsulfonyl)-N'-l, 1- hexamethylen-semicarbazid'   
5, 66 g 3,   4-Dichlor-benzolsulfonyl-    carbamisäurementylester werden bei 110 C 12 Minuten entsprechend der in Beispiel 6 angegebenen Vorschrift mit 2, 28 g 1  Aminohexamethylenimin    behandelt. Die Rohsubstanz wird mit wenig Äthanol kristallin gerieben und anschliessend aus dem gleichen Lösungsmittel umkristallisiert. Das erhaltene   
N- (3', 4'-DichIor-benzolsulfonyl)-N'-l, l- hexamethylen-semicarbazid    schmilzt bei   166     C.



   In analoger Weise erhält man bei der Verwendung von    2-Methoxy-5-chlorbenzolsulfonyl-    carbaminsäuremethylester das   
4-(2'-Methoxy-5'-chlor-benzolsulfonyl)-1, 1- hexamethylen-semicarbazid    vom Schmelzpunkt 173 bis 175 C (aus   Dimethyll-      formamid/Methanol).   



   Beispiel 8   
4- (3'-Methyl-4'-methoxy-benzolsulfonyl)-1, 1- tetramethylen-semicarbazidl   
26 g 3-Methyl-4-methoxy-benzolsulfonyl carbaminsäuremethylester werden mit 8, 6 g   N-Amino-pyrrolidin    im Ölbad auf   115 C erhitzt. Unter    Methanol-Entwicklung erfolgt die Umsetzung. Man lässt nach etwa 30 Minuten erkalten und kristallisiert das Reaktionsprodukt aus   Äthanol/Wasser    um. Das erhaltene
4-(3'-Methyl-4'-methoxy-benzolsulfonyl)-1,1   tetramethylen-semicarbazid    schmilzt bei 153 bis   155     C.



   In analoger Weise erhält man unter Umsetzung von    3-Methyl-4-methoxy-benzolsulfonyl-    carbaminsäuremethylester mit   N-Amino-piperid'in   
4-(3'-Methyl-4'-methoxy-benzolsulfonyl)-1,1- 1 pentamethylen-semicarbazid vom Schmelzpunkt 158 bis   160  C    und durch Umsetzung von 26 g   
3-Methyl-4-methoxy-benzolsulfonyl- carbami'nsäuremethylester    mit 11, 5 g   N-Amino-hexamethylenimin   
4- (3'-Methyl-4'-methoxy-benzollsulfonyl)-1, 1 hexamethylen-semicarbazid vom Schmelzpunkt 158 bis   160  C.   



   Beispiel 9   
4-(3'-Methyl-4'-methoxy-benzolsulfonyl)-1, 1-  (a, a-dimethyl-trimethylen)-semicarbazid   
13 g   3-Methyl-4-methoxy-benzolsulfonylL    carbaminsäuremethylester werden mit   5    g   N-amino-α,α-dimethyl-acetidin    im Ölbad 20 Minuten auf   100     C erhitzt. Man lässt das
Reaktionsgemisch erkalten und kristallisiert das er   haltene
4-(3'-Methyl-4'-methoxy-benzolsulifonyl)-1, 1¯     (a,   a-dimethyl-trimethylen)-semicarbazid    aus   Äthanol/Wasser    um ; Schmelzpunkt 169 bis    171     C.



   Beispiel 10    4-(3', 4'-Dimethoxy-benzolsulfonyl)-1, 1-    pentamethylen-semicarbazid
27, 5 g 3,   4-Dimethoxy-benzolsulfonyl'-    carbaminsäuremethylester werden mit 10 g   N-Amino-piperidin    im Ölbad auf
115 C erhitzt ; nach etwa 25 Minuten ist die Reaktion beendet. Man lässt das Reaktionsgemisch erkalten und kristallisiert aus   Wasser/Äthanol    um. Das erhaltene    4-(3', 4'-Dimethoxy-benzolsulfonyl)-1,    1 pentamethylen-semicarbazid schmilzt bei 154 bis   156     C.



   In analoger Weise erhält man aus 27, 5 g
3,   4-Dimethoxy-benzolsulfonyl-    carbaminsäuremethylester und 8, 6 g N-Amino-pyrrolidin   
4- (3', 4'-Dimethoxy-benzolsulfonyl)-1, 1- tetramethylen-senucarbazid    vom Schmelzpunkt 172 bis   174  C.   



   Beispiel 11    4-    2'-Methyl-4'-methoxy-benzolsulfonyl)-1, 1   tetramethylen-semicarbazid   
Aus 26 g   2-Methyl-4-methoxy-benzolsulfonyl-    carbaminsäuremethylester   und 8,    6 g   N-Amino-pyrrolidin    erhält man entsprechend der in   Beispiel, 8    angegebenen Vorschrift
4-(3'-Methyl-4'-methoxy-benzolsulfonyl)-1,1   tetramethylen-semicarbazid    vom Schmelzpunkt 160 bis   162 C und unter    Verwendung von   10 g N-Amino-piperidin       4-(2'-Methyl-4'-methoxy-benzolsulfonyl)-1,    1 pentamethylen-semicarbazid vom Schmelzpunkt 161 bis   163  C.   



   Beispiel 12    4-(4-Methyl-3-chlor-benzolsulfonyl)-1, 1-     (a, a-dimethyl-pentamethylen)-semicarb azid
2, 63 g 3-Chlor-4-methyl-benzolsulfonyl carbaminsäuremethylester und 1, 28 g 2,   6-Dimethyl-N-amino-piperidin    werden gut gemischt ; das Gemisch wird im Ölbad auf   130  C    erhitzt Nach einigen Minuten tritt spontan   Kristalli-    sation ein. Man löst das Kristallisat in   1    % Ammoniak auf, filtriert und säuert das Filtrat mit Essigsäure an. Das erhaltene Produkt wird aus einem Gemisch von Methanol und Dimethylformamid umkristallisiert.



  Das erhaltene 
4-(4-Methyl-3-chlor-benzolsulfonyl)-1,1  (a,   a-dimethyl-pentamethylen)-semicarbazid    schmilzt bei 196 bis   198  C.   



   Beispiel 13   
4-(3, 4-Dimethyl-benzolsulfonyl)-1, 1-  (ss-methyl-pentamethylen)-semicarbazid   
2, 7 g   N- (3, 4-Dimethyl-benzolsulfonyl)-       N'-acetyl-harnstoff    und 1, 14 g   3-Methyl-N'-amino-piperidin    werden nach inniger Mischung 30 Minuten im Ölbad auf   130  C    erhitzt. Die klare Schmelze wird nach dem Erkalten in   1    % Ammoniak   galöst.    Man klärt mit Kohle, filtriert und säuert das Filtrat mit Essigsäure an. Der erhaltene Niederschlag von    4- (3, 4-Dimethyl-benzolsulfonyl)-1, 1-     (ss-methyl-pentamethylen)-semicarbazid wird abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert.



  Das Produkt schmilzt bei 151 bis   153  C.   



   Beispiel 14   
4-(3', 4'-Dimethyl-benzolsulfonyl)-1, 1- hexamethylen-semicarbazid   
Eine Lösung von   19 g    3,   4-Dimethyl-benzolsulfo-    nylisocyanat   in Ather wird    mit einer ätherischen Lösung von 10, 3 g N-Amiho-hexamethylenimin versetzt.



  Nach einstündigem Stehen wird noch zwei Stunden auf dem   Dampfbad    gekocht und anschliessend der Äther abdestilliert. Der verbleibende Rückstand wird in verdünntem Ammoniak aufgenommen ;   die Lö-    sung wird mit Kohle geklärt, und das Filtrat wird mit verdünnter Essigsäure angesäuert. Der   Nieder-    schlag wird ! abgesaugt und aus methanol umkristallisiert. Man erhält
4-(3',4'-Dimethyl-benzolsulfonyl)-1,1   hexamethylen-semicarbazid    vom Schmelzpunkt 145 bis   147  C.   



   In analoger Weise erhält man unter Verwendung von N-Amino-pieridin das
4-(3',4'-Dimethylbenzolsulfonyl)-1,1 pentamethylen-semicarbazid vom Schmelzpunkt 168 bis 171 C (aus Methanol).



   Beispiel 15   
4- (3', 4'-Dimethyl-benzolsulfonyl)-1, 1- hexamethylen-semicarbazid   
22, 8 g 3,   4-Dimethyl-benzolsulfonyl-harnstoff    werden mit 22, 8 g N-Amino-hexamethylenimin in 300   ml    Dioxan unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nachdem eine klare Lösung entstanden ist, dampft man d'as Dioxan unter vermindertem Druck ab, behandelt den Rückstand in der Wärme mit verdünntem Ammoniak, filtriert und säuert das Filtrat mit verdünnter Essigsäure an. Der ausgefallene Niedenschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Methanol   umkristaSlisiert.    Man erhält den   
4-(3', 4'-Dimethyl-benzolsulfonyl)-1, 1 hexamethylen-semicarbazid    vom Schmelzpunkt 145 bis   147  C.   



   Beispiel 16
4-(3'-Chlor-4'-methyl-benzolsulfonyl)-1,1   pentamethylen-. semicarbazid   
19, 6 g   4-Methyll-3-chlor-benzolsulfonamid-Na-    trium werden mit 14, 3 g   1,      1-Pentamethylen-semicarb-    azid gut vermischt und zwei Stunden auf 120 bis 130  C erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird in Essigsäure angesäuert. Der ausgefallene Niederschlag wird nochmals in verdünntem Ammoniak gelöst, filtriert und wiederum mit Essigsäure gefällt. Nach dem Umkristallisieren aus   Dimethylformamid/Wasser schmilzt    das   4- (3'-Chlbr-4'-methyl-benzolsulfonyl)-1, 1-    pentamethylen-semicarbazid bei 161 bis 162 C.



   Beispiel 17
4-(3'-Fluor-4'-methyl-benzolsulfonyl)-1,1   tetramethylen-semicarbazid   
20 g 2,   2-Tetramethylenhydrazin-l-kohlensäure-    methylester werden in 50 ml   Triglykoll    suspendiert und nach Zugabe von 33 g   3-Fluor-4-methyl-benzol-    sulfonamid   und 19    g gemahlenem Kaliumcarbonat unter vermindertem Druck und unter Rühren eine Stunde auf   90     C und anschliessend noch acht Stunden auf   110 C erhitzt.    Die entstandene Reaktionsmischung wird mit 200 ml Wasser versetzt, filtriert und das Filtrat mit verdünnter Essigsäure angesäuert.



  Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt und in 250 ml   lOprozentige Natriumbicarbonatlösung    unter Rühren   eingetragen. Mane saugt    vom ungelösten Rückstand ab und säuert das Filtrat wieder mit verdünnter Essigsäure an. Nach   zweimaligem    Umkristallisieren aus Methanol'schmilzt das   
4-(3'-Fluor-4'-methyl-benzolsulfonyD)-l, 1- tetramethylen-semicarbazid    bei 162 bis   163  C.

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  1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonyl- semicarbaziden der Formel EMI6.1 worin X und'Y gleiche oder verschiedene Halogen- atome, 1 bis 6 Kohllenstoffatome enthaltende Alkyl oder Alkoxyreste und !-Z-Z'-eine 3 bis 7 Kohlen- 'stoffatome enthaltende Alkylenkette, die gegebenen- falls durch weitere niedrigmolekulare Alkylreste substituiert seih kann, bedeuten, dadurch gekenn zeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI6.2
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