CH466280A - Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonyl-semicarbaziden - Google Patents

Description

  



  Verfahren zur Herstellung von   Benzolsulfonyl-semicarbaziden   
Es ist bekannt, dass gewisse Benzolsulfonylharn  stoff-Derivate    blutzuckersenkende Eigenschaften aufweisen und als per os verabreichbare Antidiabetika geeignet sind (vgl. z. B.   Arzneimittelforschung,    Band 8 (1958), Seiten   444-454).   



   Es wurde nun gefunden, dass Benzolsulfonyl-semicarbazide der Formel
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 worin X und Y gleiche oder verschiedene Halogenatome,   1    bis 6 Kohlenstoffatome enthaltende Alkyloder Alkoxyreste und   Z-Z'-eine    3 bis 7 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylenkette, die gegebenenfalls durch weitere niedrigmolekulare Alkylreste substituiert sein kann, bedeuten, und deren Salze blutzuckersenkende Eigenschaften besitzen.



   Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung derartiger Benzolsulfonylsemicarbazide.



   Man erhält die Verfahrensprodukte   gemäss    der Erfindung, indem man entsprechend substituierte   l-Benzolsulfonyl-3-alkyleniminoparabansäuren    zu den gewünschten Verfahrensprodukten hydrolytisch spaltet.



   Als Substituenten des   Benzolkerns,    die gleich oder voneinander verschieden sein können, können Halo  genatome,    wie Fluor, Chlor, Brom und Jod sowie Alkyl-und Alkoxyreste mit   1    bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl-,   Äthyl-,    Propyl-, Butyl-, Pentylund Hexylgruppen sowie Methoxy-,   Äthoxy-,    Propoxy-, Butyloxy-, Pentyloxy-und Hexyloxygruppen in beliebigen Stellungen vorhanden sein.



   Beispielsweise seien folgende Substituenten genannt :
3, 4-Dimethyl, 2, 4-Dimethyl, 3, 5-Dimethyl, 2, 6 Dimethyl, 2, 5-Dimethyl, 2, 3-Dimethyl, 3, 4-Dimethoxy, 2, 4-Dimethoxy, 2, 5-Dimethoxy, 2, 6-Dimethoxy 3, 4 Dichlor, 2,   4-Dichlor,    2, 6-Dichlor, 2,   5-Dichlor,    2, 3 Dichlor, 3,   5-Dichlor,    4-Methyl-3-chlor, 4-Chlor-3methyl, 2-Methyl-6-chlor,   2-Methyl-5-chlor,    2-chlor5-methyl, 3-Methyl-5-chlor,   4-Chlor,    3-brom, 4-Brom3-chlor, 2, 5-Dibrom,   4-Methyl-3-methoxy,    3-Methyl4-methoxy,   2-Methyl-4-methoxy,    2-Methoxy-5-methyl, 2-Methyl-5-methoxy, 4-Methoxy-3-chlor, 3-Methoxy4-chlor, 2-Methoxy-5-chlor, 4-Methoxy-3-fluor, 4 Methyl-3-fluor,   4-Methyl-3-brom,    4-Methoxy-3-brom, 4-Methyl-3-jod,

     4-Methyl-3-äthoxy,      3-Methyl-4-äth-    oxy,   2-Methyl-5-äthoxy,      3-Methyl-4-äthoxy,    2-Methyl  5-äthoxy, 4-Methyl-3- (n)-propoxy, 4- (n)-Butoxy-3-    methyl, 2-Methyl-5-isopropyl, 2-Methyl-5-tert.-butyl, 2-Methyl-5-tert.-amyl, 2-Methyl-5-hexyl.



   Der Substituent-Z-Z'-kann beispielsweise folgende Bedeutung haben :
Trimethylen,   a-Methyl-trimethylen,    a, a-Dimethyltrimethylen, a,   a'-Dimethyltrimethylen, Tetramethylen,    a  Methyl-tetramethylen, ss-Methyl-tetramethylen,    a, a' Dimethyl-tetramethylen, Pentamethylen,   a-Methyl-pen-    tamethylen,   ss-Methyl-pentamethylen, y-Methyl-penta-    methylen, a,   a'-Dimethyl-pentamethylen,    Hexamethylen, Heptamethylen,   a-Methyl-hexamethylen.   



   Die   Ausführungeform    des Verfahrens   gemäss    der Erfindung sind hinsichtlich der Reaktionsbedingungen in weiten Grenzen variierbar. Beispielsweise können die Umsetzungen unter Verwendung von   Lösungsmit-    teln bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden.



   Die nach dem Verfahren   gemäss    der Erfindung erhältlichen Benzolsulfonyl-semicarbazide stellen wertvolle Arzneimittel dar, die sich insbesondere durch eine gute blutzuckersenkende Wirksamkeit bei geringer Toxizität auszeichnen. 



   Wie aus der folgenden Tabelle ersichtlich ist, tritt bereits nach peroraler Verabreichung von   4- (3',    4'  Dichlor-benzolsulfonyl)-1, 1-hexamethylen-semicarbazid    in Mengen von 100   mg/Kg    beim Kaninchen eine Blutzuckersenkung auf, die sich nicht nur durch ihre Höhe, sondern insbesondere auch noch durch ihre lange Dauer auszeichnet. Der Blutzuckerwert wurde in der üblichen Weise nach   Hagedorn-Jensen    bestimmt.



  4- (3', 4'-Dichlor-benzol- 4- (2'-Methoxy-5'-Chlorsulfonyl)-1,   1-hexa- benzolsulfonyl)-1, l-hexa-      methylensemicarbazid    methylensemicarbazid     ,   O  , o N v : X z gg Zeit in senkun Zeit in Blutzu@    senkun
1 -14 1 -26
2-25 2-31
3-28 3-33
4-36 4-37
5-39 5-31
6-40 6-26    24-30
Die erfindungsgemässen Produkte wurden in Form    der Natriumsalze verabreicht. Auf Grund ihrer gerin  gen Toxizität-die peroral an der Maus ermittelte LD50 beträgt für 4-(3, 4'-Dichlor-benzolsulfonyl)-1, 1hexamethylen-semicarbazid 7 g/kg, für 4- (2'-Methoxy- 5'-Chlorbenzolsulfonyl)-1, 1-hexamethylen-semicarbazid 10 g/kg-besitzen die erfindungsgemäss dargestellten Benzolsulfonylsemicarbazide eine sehr gute Verträglich-    keit.   



   Die Verfahrenserzeugnisse sollen daher vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit hypoglykämischer Wirkung zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen, wobei die Sulfonylsemicarbazide sowohl als solche oder in Form ihrer    Salze mit Basen oder Säuren oder in Gegenwart von   Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, verwendet werden können. Zur Salzbildung können beispielsweise herangezogen werden : Alkalische Mittel, wie Alkalioder Erdalkalihydroxyde,-carbonate,-bicarbonate sowie physiologisch verträgliche organische Basen ; ferner Säuren wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasser-      stoffsäure,    Schwefelsäure und Amidosulfonsäure.



   Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den in Mengen von 0. 05 bis 0. 5 g pro Verabreichungseinheit enthaltenen Verfahrenserzeugnissen die üblichen Hilfs-und   Träger-    stoffe, wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Traganth, Magnesiumstearat, enthalten.



   Beispiel :    4- (3, 4-Dimethyl-benzolsulfonyl-1, 1-pentamethylen-    semicarbazid
19, 7 g   Pentamethylen-iminoparabansäure    (hergestellt aus 1, 1-Pentamethylen-semicarbazid und Oxalylchlorid, Schmelzpunkt   191-193  C)    werden in 250 ml Benzol suspendiert. Man setzt 10 g Triäthylamin zu, wobei Lösung eintritt. Nun gibt man 20, 5 g 3, 4-Dime  thyl-benzolsulfonsäurechlorid    zu und erhitzt 2 Stunden unter   Rückfluss    zum Sieden.

   Man saugt vom ausgefalle  nen      Triäthylaminhydrochlorid    ab, engt ein und erhitzt den erhaltenen Rückstand von   1- (3, 4-Dimethylben-      zolsulfonyl)-3-pentamethylenimino-parabansäure (eine    Probe schmilzt nach dem   Umlösen    aus Benzol bei   192-193  C)    mit verdünnter Natronlauge auf dem Dampfbad. Die erhaltene Lösung wird mit Kohle ge  klärt    und angesäuert. Der ausgefallene Niederschlag wird mit Ammoniak gelöst und durch Ansäuern mit Essigsäure wieder ausgefällt.

   Man erhält so in einer Ausbeute von rund   45 O/o    das   4- (3,    4-Dimethyl-benzol  sulfonyl)-I,      1-pentamethylen-semicarbazid,    das nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei   168-171     C schmilzt.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylsemicarbaziden der Formel EMI2.1 worin X und Y gleiche oder voneinander verschiedene Halogenatome oder 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltende Alkyl-oder Alkoxyreste und-Z-Z'-eine 3 bis 7 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylenkette, die gegebenenfalls durch weitere niedrigmolekulare Alkylreste substituiert sein kann, bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechend substituierte 1-Benzol-sul- fonyl-3-alkylenimino-parabansäuren hydrolysiert.

   UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verfahrenserzeugnisse mit physiologisch verträglichen Säuren oder Basen behandelt.