CH466310A

CH466310A - Verfahren zur Herstellung von Sulfamylanthranilsäuren

Info

Publication number: CH466310A
Application number: CH1015968A
Authority: CH
Inventors: Karl Dr Sturm; Helmut Dr Nahm; Siedel Walter Dr Prof
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1968-07-08
Filing date: 1968-07-08
Publication date: 1968-12-15
Also published as: AT306693B

Description

Verfahren zur Herstellung von Sulfamylanthranilsäuren C4egenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Sulfamylanthranilsäuren der Formel
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worin R den Benzyl-, Furfuryl- oder Thenylrest und Hal Chlor oder Brom bedeuten, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man Nitrile der Formel
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alkalisch v, erseift.

Die Nitrile der Formel II können in verschiedener Weise hergestellt werden. So kann man beispielswe/ise von Nitrilen der Formel III
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ausgehen, die mit Aminen der Formel IV
NH2R IV umsetzt werden. Di, e Nitrile der Formel III können aus den entsprechenden Amiden durch Wasserabspaltung mit üblichen wasserabspaltenden Mitteln wie Phos- phorverbindungen, z. B. Phosphorpentachlorid, Phosphoroxychlorid oder Phosphorpentoxyd, hergestellt werden. Die hierzu eingesetzten Benzoesäureamide werden in üblicher Weise hergestellt. So erhält man das 3-Sulfamyl-4-chlor-6-fluorbenzoesäureamid gemäss der deutschen Patentschrift Nr. 1 220 436 aus dem entsprechenden Carbonsäurechlorid durch Umsetzung mit Ammoniak.

Die Nitrile der Formel II können auch durch Umsetzung von 3-Sulfamyl-4-halogen-6-nitro-benzoesäurenitril der Formel V
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mit Aminen der Formel IV
NH2R hergestellt werden. Diese Nitrile der Formel V lassen sich ebenfalls durch Wasserabspaltung der entsprechenden Benzoesäureamide, die analog dem Verfahren der deutschen Patentschrift Nr. 1 220 436 aus dem 3-Sulf amyl-4-halogen-6-nitro-benzoesäurechlond mit Ammoniak erhalten sind, herstellen. Die Wasserabspaltung kann in der für die entsprechende 6-Fluorverbindung erwähnten Welise durchgeführt werden.

Die so erhaltenen Nitrile der Formel III oder V werden mit Aminen der Formel IV umgesetzt, um zu den Ausgangsnitrilen der Formel II zu gelangen.

Diese Umsetzung mit den Aminen kann mit oder ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Als solche Lösungsmittel eignen sich beispielswleise niedere Alkohole wie Methanol, Äthanol oder Propanol; man kann auch Äther verwenden, z. B. Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan; ferner werden auch Aceton und Dimethylformamid verwendet. Man kann als Lösungsmittel auch schwache organische tertiäre Basen beispielsweise Pyri din, Picolin oder Chinolin verwenden. Diese baslischen Lösungsmittel sind insofern vorteilhaft, als sie gleichzeitig die bei der Umsetzung freiwerdende Säure binden.

Zur Bindung der Säure kann man auch mit einem grösseren Überschuss an Amin, also mindestens 2 Mol Amin, arbeiten, was besonders im Falle des billigen Benzylamins von Vorteil ist. Beim Arbeiten mit äquivalenten Mengen Amin ist die Gegenwart eines säurebindenden Lösungsmittels, insbesondere Pyridin, erforderlich. Zur Säurebindung kommen weiterhin auch fein gepulverte Alkalicarbonate wie Natriumbicarbonat oder Kaliumcarbonat in Gegenwart eines organischen Lö sungsmittels wie Methanol oder Äthanol in Frage, wobei man dann in Suspension arbeitet.

Die Aufarbeitung nach erfolgter Umsetzung mit den Aminen der Formel IV ist sehr einfach. Man giesst in Wasser oder schwache Säuren, wobei sich das Nitril der Formel II kristallin abscheidet.

Die alkalische Verseifung des erhaltenen Nitrils zur Carbonsäure nach dem erfindungsgemässen Verfahren wird in üblicher Weise durchgeführt. Als Alkalien können z. B. wässrige verdünnte Natron- oder Kalilauge gegebenenfalls unter Zusatz von Tetrahydrofuran od, Dioxan verwendet werden. Die Verseifungstemperaturen liegen etwa im Bereich zwischen 60 und 1000 C. Die Verseifungsdauer beträgt etwa 1-4 Stunden. Das Endprodukt der allgemeinwn Formel I wird nach erfolgter Verseifung nach Verdünnen mit Wasser bei einem pH-Wert zwischen 2,5 und 3,5 knistallin abgeschieden.

Die bei der Verseifung intermediär gebildeten Carbonsäureamide können gewünschtenfalls isoliert werden, jedoch bringt es für das erfindungsgemässe Verfahren keinen Vorteil, die Verseifung zu den Carbonsäuren stufenweise durchzuführen.

Die erfindungsgemässe Verseifung der Nitrile kann auch in einem Arbeitsgang mit der Herstellung dieser Nitrile durchgeführt werden, indem im Anschluss an die Umsetzung der Nitrile der Formeln III bzw. V mit den Aminen, vorteilhaft in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel wie Dioxan, überschüssige Mengen der Alkatilauge zum Reaktionsgemisch zugegeben werden und in der oben geschilderten Weise verseift wird.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist ein besonders einfaches Verfahren, da es apparativ nur minimalen Aufwand benötigt, wobei auch zu berücksichtigen ist, dass die Herstellung der Ausgangsnitrile der Formel II durch Umsetzung der entspnechend substituierten 6-Fluor- oder 6-Nitrobenzoesäurenitrile mit den Aminen ohne Wärmezufuhr verläuft. Das erfindungsgemässe Verfahren wird noch in besonderem Masse vereinfacht, wenn ohne Isolierung der als Ausgangsstoffe verwendeten 6-Aminobenzoesäurenitrile der Formel II gearbeitet wird. Die hohen Ausbeuten stellen einen wieiteren Vorteil dieses Verfahrens dar.

Die Verfahrensprodukte sind wertvolle Diuretika und Saluretika.

Beispiel 1 3-Sulfamyl-4-chlor-6-furfurylamino-benzoesäure
9,4 g 3 -Sulfamyl-4-chlor-6-furfurylamino-benzonitril (0,03 Mol) werden qn einer Mischung von 100 cm5 2n NaOH und 20 cm3 Dioxan 2 Std. unter Rückfluss erhitzt. Nachfolgend giesst man die Reaktionslösung in 0,2 1 10prozentige Eissgsäure ein, stellt den pH-Wert der Mischung mit HC1 auf 3,0 und saugt das kristallin ausgefallene Verseifungsprodukt ab. Rohausbeute 9,1 g (91 d. Th.), Zersetzungspunkt 200-203 C. Nach Umkristallisation aus Nlitromethan liegt der Zersetzungspunkt bei 205-206 C.

Die Herstellung des Nitnils kann in der Weise erfolgen, dass man a) in die Lösung von 23,5 g 3-Sulfamyl-4-chlor-6- fluorbenzonitril (0,1 Mol) in 50 cm3 Dimethylformamid 21,4 g frisch destilliertes Furfurylamin (0,22 Mol) unter Rühren bei Raumtemperatur tropfenweise ein trägt. Die stark exotherme Reaktion setzt sofort ein.

Durch Eiskühlung hält man die Reaktionstemperatur während des Zutropfens bei 28-300C, rührt nach beendeter Zugabe noch 15 Min. bei 300 C nach und giesst die Reaktionslösung dann in 0,5 1 1 10prozentige Essigsäure ein, wobei sich das Reaktionsprodukt kristallin abscheidet. Es wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und auf dem Dampfbad getrocknet.

Ausbeute 30,5 g 3 -Sulfamyl-4-chlor-6-furturylamino- benzonitril (97 % d. Th.), Schmelzpunkt 234-235,50 C und Zersetzung. Nach Umkristallisieren aus Nitromethan liegt der Zersetzungspunkt bei 2370 C. b) 23,5 g 3-Sulfamyl-4-chlor-6-fluor-benzonitril (0,1 Mol) werden mit der Lösung von 10,7 g frisch destilliertem Furfurylamin (0,11 Mol) in 50 cm3 Pyridin versetzt und die Mischung 1 Std. bei 800 C gerührt.

Nachfolgend gibt man zu der Reaktionslösung 0,3 1 2n NaOH, kocht 1,5 Std. unter Rückfluss und giesst dann in 0,5 1 10prozentige Essigsäure ein. Nach Bin- stellen von pH 2,5 mit 2n HCI und kurzem Kühlen in Eiswasser saugt man die kristallin ausgefallene 3 -Sulfamyl-4-chlor-6-furfurylamino-benzoesäure ab, wäscht gut mit Wasser und trocknet auf dem Dampfbad. Ausbeute 30,6 g (92 % d. Th.), Zersetzungspunkt 200-2020 C.

Beispiel 2 3-Sulfamyl-4-chlor-6-benzylamino-benzoesäure
9,7 g 3-Sulfamyl-4-chlor-6-benzylaminobenzonitril (0,03 Mol) werden in einer Mischung von 100 cm3 2n NaOH und 20 cm Dioxan 2 Std. unter Rückfluss erhitzt. Nachfolgend giesst man die Reaktionslösung in 0,21 10prozentige Essigsäure ein, stellt den pH-Wert der Mischung mit HCI auf 3,0 ein und saugt das kristallin ausgefallene Verseifungsprodukt ab. Rohausbeute 9,5 g (93 y d. Th.), Zersetzungspunkt 243-244,50 C.

Beispiel 3 3-Sulfamyl-4-chlor-6-(2-thenylamino)-benzoesäure
9,8 g 3-Sulfamyl-4-chlor-6-(2-thenylamino)-benzonitril (0,03 Mol) werden in einer Mischung von 100 cm3 2n NaOH und 20 cm3 Dioxan 2 Std. unter Rückfluss erhitzt. Nachfolgend giesst man die Reaktionslösung in 0,2 1 10prozentige Essigsäure ein, stellt den pH-Wert der Mischung mit HC1 auf 3,0 ein und saugt das kristallin ausgefallene Verseifungsprodukt ab. Ausbeute 9,4 g (89% d. Th.), Zersetzungspunkt 2010 C.

Beispiel 4 3-Sulfamyl-4-chlor-6-furfurylamino-benzoesäure
1,0 g 3 -Sulfamyl-4-chlor- 6-furfurylamino-benzoni- tril (0,03 Mol) werden in einer Mischung von 100 cm3 2n NaOH und 20 cm3 Dioxan 2 Std. unter Rückfluss erhitzt. Nachfolgend giesst man die Reaktionslösung in 0,2 1 lOprozentige Essigsäure ein, stellt den pH-Wert der Mischung mit HCl auf 3,0 ein und saugt das kristallin ausgefallene Verseifungsprodukt ab. Rohaus b,eute: 0,9 g 3-Sulfamyl-4-chlor-6-furfurylamino-benzoesäure (85 % d. Th.).

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Sulfamylanthranilsäuren der Formel EMI3.1 worin R den Benzyl-, Furfuryl- oder Thenylrest und Hal Chlor oder Brom bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man Nitrile der Formel EMI3.2 alkalisch verseift.