<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Herstellung von neuen Antibiotika Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Antibiotika der allgemeinen Formel :
EMI1.1
worin R entweder Wasserstoff oder die Methylgruppe bedeutet.
Die neuen Antibiotika werden als Sugordomycine bezeichnet. Sie werden erfindungsgemäss in der Weise hergestellt, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI1.2
in der R die obige Bedeutung hat und R Alkyl, Aralkyl-, Phenyl, Alkyl-substituiertes Phenyl oder Halogen-substituiertes Phenyl darstellt, mit einer Verbindung der Formel
EMI1.3
<Desc/Clms Page number 2>
in der X entweder Chlor oder Brom darstellt, umsetzt und erwünschtenfalls das erhaltene Produkt in ein Salz, z. B. in das Natriumsalz oder das Kaliumsalz, überführt.
Die als Ausgangsmaterial eingesetzten Verbindungen der Formel III können auf folgendem Wege erhalten werden :
EMI2.1
In diesem Reaktionsschema haben Rund 1) die oben gegebene Bedeutung.
Der in den obigen Reaktionsschema gezeige Prozess kann z. B. wie folgt durchgeführt werden :
EMI2.2
mit dem Bromid, umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsprodukt wird in wässerigem, saurem Milieu, z. B. in einer wässerigen Mineralsäurelösung, wie z. B. verdünnter Salzsäure, zerlegt. b) Dasgebildete4-BenzyIoxy-7- [3-0- (5'-methyl-2'-pyrrol)-a-noviosyloxy]-8-methyl-cumarin (V)
<Desc/Clms Page number 3>
wird mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, z. B.
Palladiumkohle usw. behandelt. c) Das gebildete 4-Hydroxy-7- [3-0- (5'-methyl-2'-pyrroyl)-noviosyloxy]-8-methyl-cumarin (VI) wird mit diazotiertem Anilin behandelt.
EMI3.1
EMI3.2
e) Das auf diese Weise gebildete3-Phenylazo-4-hydroxy-7- [2-0-axyl-3-0- (5'-methyl-2'-pyrroyl)- -ix-noviosyll-8-methyl-cumarin (VIII) wird anschliessend mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungs-
EMI3.3
EMI3.4
EMI3.5
Die erfindungsgemäss erhältlichen Antibiotika sind dadurch charakterisiert, dass sie gegen Staphylococcus aureus hochaktiv sind. Ausserdem sind die Antibiotika gegen eine grosse Klasse von gram-positiven und gram-negativen Bakterien, z. B. gegen Aerobacter aerogenes, Mycobacterium phlei, Proteus vulgaris, Sarcina lutea PCI-1001 usw. wirksam.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Antibiotika sind deshalb geeignet, bakterielle Infektionen, wie sie z. B. von Staphylococcus aureus ausgelöst werden, zu bekämpfen. Wahlweise kann auch das gereinigte antibiotische Gemisch als Therapeuticum verwendet werden.
Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parentale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B.
Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Beispiele pharmazeutischer Präparate sind : Tabletten zu 320 mg enthaltend 100 mg N, N'-bis-
EMI3.6
ziumphosphat, 157 mg Maisstärke und 3 mg Magnesiumstearat, des weiteren Trockenampullen enthaltend 500 mg von Wirkstoff A, ferner Kapseln zu 310mg enthaltend 100g von Wirkstoff A, 200 mg Maisstärke und 10 mg Talk.
B eisp i e I : 5, 3 g 3 -Amino-4-hydroxy-7-[2-0-acetyl-3-o- (5t-methyl-2t-pyrroyl) -a-noviosyl- oxy]-8-methyl-cumarin werden in 50 ml abs. Pyridin gelöst, mit einer Lösung von 700 mg 2, 4-Dichlorocarbonyl-3-methyl-pyrrol in 20 ml abs. Tetrahydrofuran unter Rühren und Kühlen tropfenweise versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 12 h bei Zimmertemperatur gehalten. Die dunkel gefärbte Lösung wird anschliessend mit Äthylacetat verdünnt, nacheinander mit 1 n-Schwefelsäure und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der zurückbleibende, braune Schaum (5, 6 g) wird in zirka 80 ml flüssigem Ammoniak gelöst. Der Ammoniak wird langsam abgedampft. Der Rückstand wird in Wasser und in einer kleinen Menge Alkohol gelöst. Die Lösung wird mit Äthylacetat gewaschen.
Der nach dem Ansäuern mit verdünnter Phosphorsäure ausfallende Niederschlag wird mit Äthylacetat extrahiert. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand, ein brauner Schaum, wird aus einer Mischung von Me- thanol/Benzol kristallisiert ; Schmelzpunkt 234-235 C. Nach erneuter Kristallisation aus Acetonitril/
EMI3.7
<Desc/Clms Page number 4>
Eine erneut aus einer Mischung von Acetessigester/Dimethylformamid/Wasser umkristallisierte
Probe schmilzt bei 2580C unter Zersetzung.
Das oben angegebene Antibiotikum hat einen Zersetzungspunkt, der nur schwer exakt bestimmt werden kann, da er stark von der Geschwindigkeit des Temperaturanstiegs und von der Schmelzpunkt- apparatur beeinflusst wird.
Das als Ausgangsprodukt eingesetzte 3-Amino-4-hydroxy-7- [2-0-acetyl-3-0- (5'-methyl-2'-pyr- royl) -a-noviosyloxy]-8-methyl-cumarin kann wie folgt hergestellt werden :
In eine Lösung von Methylmagnesiumjodid (hergestellt aus 1, 25 g Magnesium und 3 ml Methyljodid in 50 ml abs. Äther) tropft man 8 g 2-Methylpyrrol in 30 ml abs. Äther zu. Die Lösungwird10min un- iter Rückflussbedingungen erhitzt und dann in eine Lösung von 4, 8 g von 4-Benzyloxy-7- (2, 3-0-car- bonyl-a-noviosyloxy) -8-methyl-cumarin in 200 ml abs. Benzol eingetropft, wobei sich sofort ein Nie- derschlag abscheidet. DasGemischwird 30min gerührt und anschliessend vorsichtig mit verdünnter Salz- säure versetzt.
Nach Zugabe von Äthylacetat wird die organische Phase nacheinander mit Wasser, ver- dünnter Kaliumbicarbonatlösung und erneut mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende 4-Benzyloxy-7- [3-0- (5'-methyl-21-pyr- royl)-tx-noviosyloxy]-8-methyl-cumarin wirdaus Benzol kristallisiert. Die Verbindung schmilzt nach erneuter Kristallisation aus Acetonitril bei 131-132 C unter Zersetzung.
4 g 4-Benzyloxy-7- [3-0- (5'-methyl-2'-pyrroyl)-a-noviosyloxy]-8 - methyl-cumarin werden in
200 ml Äthylacetat gelöst und nach Zugabe von 2 g Palladium-Kohle hydriert. Es werden 170 ml Was- serstoff aufgenommen (die theoretische Menge beträgt 150ml). Die Lösung wird filtriert und zur Trock- ne eingedampft. Eine Probe der zurückbleibenden, gelblichen Verbindung (3, 2 g) wird zur Analyse aus
Acetonitril kristallisiert ; Schmelzpunkt 173 - 1750C (Zersetzung).
1, 6 g Anilin werden in 120 ml Wasser und 3, 2 ml konzentrierter Salzsäure aufgelöst und bei 50 mit einer Lösung von 1, 19 Natriumnitrit in 10ml Wasser diazotiert. 10 min nach beendeter Zugabe des Ni- trits wird eine Lösung von 6, 4 g Natriumacetat in 30 ml Wasser zugegeben. Nach 5 min wird eine Lö-
EMI4.1
Benzol bei 174-176 C.
6, 5 g 3-Phenylazo-4-hydroxy-7-[3-0- (5'-methyl-21-pyrroyl) -a-noviosyloxy]-8-methyl- cumarin werden in 40 ml Acetanhydrid und 20 ml Pyrridin gelöst und 18 h bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Der Überschuss an Essigsäureanhydrid wird anschliessend mit Wasser zerlegt. Die Lösung wird mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit 1 n- Salzsäure und mit Wasser gewaschen, über Natrium-
EMI4.2
Umkristallisieren aus Isopropanol bei 151 - 1530C (Zersetzung).
5, 6g 3-Phenylazo-4-hydroxy-7- [2-0-acetyl-3-0- (5'-methyl-2'-pyrroyl)-a-noviosyloxy]-8-me- thyl-cumarin werden in 250 ml abs. Alkohol aufgelöst und nach Zugabe von Palladium-Kohle hydriert. Es werden 410 ml Wasserstoff aufgenommen (die theoretische Menge beträgt 400 ml). Die Lösung wird filtriert und zur Trockne abgedampft. Der Rückstand wird in Äthylacetat aufgelöst. Die Lösung wird mit 0, 5 n-Salzsäure und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 5, 3 g3-Amino-4-hydroxy-7- [2-0-acetyl-3-0- (5'-methyl-2'-pyrroyl)- - a-noviosyloxy]-8-methyl-cumarin als gelbbrauner Schaum erhalten.
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.