CH472428A

CH472428A - Verfahren zur Herstellung von Cumarinderivaten

Info

Publication number: CH472428A
Application number: CH1833368A
Authority: CH
Inventors: David Batcho Andrew; Berger Julius; Furlenmeier Andre; Keller Oscar; Pecherer Benjamin; Johannes Schocher Arno; Spiegelberg Hans; Peter Vaterlaus Bruno
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1965-05-25
Filing date: 1965-05-25
Publication date: 1969-05-15
Also published as: CH467799A

Description

Verfahren zur Herstellung von Cumarinderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Gumarinderivaten und zwar von 3-Amino-4-hydroxy-7 -[2-0-acyl-3-0- (5'-methyl -2'- pyrroyl) - a-noviosyloxy] - 8-methyleumarinen der Formel VI. Dabei bedeutet acyl bevorzugt eine Gruppe
EMI1.1
in der R Alkyl, Aralkyl, Phenyl, alkyl-substituiertes Phenyl oder halogen-substituiertes Phenyl darstellt.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man a) 4-Benzyloxy-7- (2,3-0-carbonyl-a-noviosyloxy) -8- methyl-cumarin (I) mit einem 2-Methyl-pyrrolmagnesiumhalogenid, insbesondere mit dem Bromid umsetzt, das erhaltene Reaktionsprodukt in wässrigem, saurem Milieu, z. B. in einer wässrigen Mineralsäurelösung, wie z. B..verdünnter Salzsäure, zerlegt, das gebildete b) 4-Benzyloxy-7- [3-0-(5'-methyl - 2'-pyrroyl) - noviosyloxy] - 8-methyl-cumarin (mit mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, z. B.

Palladiumkohle usw., behandelt, das gebildete c) 4-Hydroxy-7- [3-0- (5'-methyl-2'- pyrroyl) - a-noviosyloxy] - 8-methyl-cumarin (II) mit diazotiertem Anilin behandelt, das gebildete d) 3-Phenylazo-4-hydroxy-7 -[3-0- (5'-methyl-2' pvrroyl)- a-noviosyloxyl- s-methyl-cumarin (IV) mit einem Acylierungsmittel, das z. B. die Gruppe
EMI1.2
enthält, worin R die obige Bedeutung hat, z. B. mit einem Säureanhydrid, wie Acetanhydrid in Pyridin oder mit einem Säurehalogenid, wie Acetylchlorid umsetzt, und das gebildete e) 3-Phenylazo-4-hydroxy-7 -[2-0-acyl-3-0- (5' methyl - 2'-pyrroyl) - a-noviosyloxy] - 8-methyl-cumarin (V) mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, z. B. Palladiumkohle, reduziert.

Das erfindungsgemässe Verfahren wird durch das folgende Reaktionsschema veranschaulicht:
EMI2.1

Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Cumarin- derivate sind wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von Antibiotika. Z. B. erhält man durch Umsetzen mit einem 2,4-Dihalogen-carbonyl-3 -methyl-pyrrol das N,N'-bis- (4-Hydroxy-7- [3-0-(5'-methyl-2'- pyrroyl)-a-noviosyloxy] - 8-methyl-cumaryl-(3)) -3-me thyl-2, 4-pyrrol-dicarboxamid, das gegen zahlreiche grampositive und gramnegative Bakterien, insbesondere gegen Staphylococcus aureus wirksam ist.

Beispiel
In eine Lösung von Methylmagnesiumjodid (hergestellt aus 1,25 g Magnesium und 3 ml Methyljodid in 50 ml abs. Äther) tropft man 8 g 2-Methylpyrrol in 30 ml abs. Äther zu. Die Lösung wird 10 Minuten unter Rückflussbedingungen erhitzt und dann in eine Lösung von 4,8 g von 4-B enzyloxy-7-(2,3 -O-carbonyl-a-novisoyloxy- 8-methyl-cumarin in 200 ml abs. Benzol eingetropft, wobei sich sofort ein Niederschlag abscheidet. Das Ge misch wird 30 Minuten gerührt und anschliessend vorsichtig mit verdünnter Salzsäure versetzt. Nach Zugabe von Äthylacetat wird die organische Phase nacheinander mit Wasser, verdünnter Kaliumbicarbonatlösung und erneut mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.

Das zurückbleibende 4 -Benzyloxy-7 - [3-0- (5'-me- thyl- l'-pyrroyl)- a-noviosyloxyl- 8-methyl-cumann wird aus Benzol kristallisiert. Die Verbindung schmilzt nach erneuter Kristallisation aus Acetonitril bei 131 132" C unter Zersetzung.

4 g 4-Benzyloxy-7-[3-0-(5'-methyl-2'-pyrroyl)-a-no- viosyloxy]-8-methyl-cumarin werden in 200 ml Athyl- acetat gelöst und nach Zugabe von 2 g Palladium Kohle hydriert. Es werden 170 ml Wasserstoff aufgenommen (die theoretische Menge beträgt 150 ml). Die Lösung wird filtriert und zur Trockne eingedampft.

Eine Probe der zurückbleibenden, gelblichen Verbindung (3,2 g) wird zur Analyse aus Acetonitril kristallisiert; Schmelzpunkt 173-175"C (Zersetzung).

1,6 g Anilin werden in 120 ml Wasser und 3,2 ml konzentrierter Salzsäure aufgelöst und bei 5 mit einer Lösung von 1,1 g Natriumnitrit in 10 ml Wasser diazotiert. 10 Minuten nach beendeter Zugabe des Nitrits wird eine Lösung von 6,4 g Natriumacetat in 30 ml Wassser gegeben. Nach 5 Minuten wird eine Lösung von 3,2 g 4-Hydroxy-7- [3-0- (5'-methyl-2'-pyrroyl) - a-noviosyloxy] - 8-methyl-cumarin in 40 ml Alkohol tropfenweise unter Rühren bei 5 eingetragen. Es bildet sich ein gelber Niederschlag. Das Reaktionsgemisch wird weitere 3 Stunden bei 5 C gerührt.

Anschliessend wird der Niederschlag mit Äthylacetat extrahiert, die so erhaltene Lösung nacheinander mit Wasser, 1 n Salzsäure und wieder mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende 3-Benzoldiazo-4-hydroxy 7-I3-0-(cj'-methyl -2'-pyrrol)- a-noviosyloxyl- 8-methyl-cumarin schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Benzol bei 174-176" C.

6,5 g 3-Phenylazo-4-hydroxy-7 - [3-0 - (5'-methyl- 2'-pyrrol) - a-noviosyloxy] - 8-methyl-cumarin werden in 40 ml Acetanhydrid und 20 ml Pyrridin gelöst und 18 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Der Überschuss an Essigsäureanhydrid wird anschliessend mit Wasser zerlegt. Die Lösung wird mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit 1 n Salzsäure und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende 3- Phenylazo-4-hydroxy-7 - [2-0-acetyl-3-0 - (5'-methyl-2'-pyrroy1) -cw-noviosyloxyl- 8-methyl-cu- marin schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol bei 151-1530 C (Zersetzung).

5,6 g 3-Phenylazo-4-hydroxy-7 - [2-0-acetyl-3-0 - (5'-methyl-2'-pyrroy1) - a-noviosyloxyl- s-methyl-cu- marin werden in 250 ml abs. Alkohol aufgelöst und nach Zugabe von Palladium-Kohle hydriert. Es werden 410 ml Wasserstoff aufgenommen (die theoretische Menge beträgt 400 ml). Die Lösung wird filtriert und zur Trockne abgedampft. Der Rückstand wird in Äthylacetat aufgelöst. Die Lösung wird mit 0,5 n Salzsäure und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.

Es werden 5,3 g 3-Amino-4-hydroxy-7 - [2-O-acetyl- 3-0- (5'-methyl-2'-pyrroyl) - a-noviosyloxyj - 8-methyl- cumarin als gelbbrauner Schaum erhalten. Nach dem Umlösen erhält man eine feste Verbindung, die bei 200 C unter Zersetzung schmilzt.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-4-hydroxy 7 - [2-0-acyl-3-0 - (5'-methyl-2'-pyrroyl) - - noviosyl- oxy] - 8- methyl - cumarinen, dadurch gekennzeichnet, dass man a) 4-Benzyloxy-7 - (2,3-0-carbonyl-noviosyloxy) - 8-methyl-cumarin mit einem 2-Methyl-pyrrolmagnesium halogenid umsetzt, das gebildete Reaktionsprodukt mit einer wässrigen Säure zerlegt, das gebildete b) 4-Benzyloxy-7 - [3-0 - (5'-methyl-2'-pyrroyl) - noviosyloxy] -8-methylcumarin mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators behandelt, das gebildete c) 4-Hydroxy-7- [3-0-(5'-methyl-2'-pyrroyl)

- noviosyloxy] - 8-methyl-cumarin mit diazotiertem Anilin behandelt, das gebildete d) 3- Phenylazo-4-hydroxy-7 - [3-0 - (5'-methyl-2' pyrroyl) - a-noviosyloxy] - 8-methylcumarin mit einem Acylierungsmittel umsetzt und das gebildete e) 3-Phenylazo-4-hydroxy-7 -[2-0-acyl-3-0- (5' methyl-2'-pyrroyl)-a-noviosyloxy]-8-methyl-cumarin mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators reduziert.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Acylgruppe eine Gruppe EMI3.1 in der R Alkyl, Aralkyl, Phenyl, alkyl-substituiertes Phenyl oder halogen-substituiertes Phenyl darstellt, bedeutet.

2. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R die Methylgruppe bedeutet.