CH468349A - Verfahren zur Herstellung von L-a-Niederalkyl-3,4-dioxyphenylalaninen - Google Patents

Description

  



  Verfahren zur Herstellung von   L-a-Niederalkyl-3, 4-dioxyphenylalaninen   
Die vorliegende   Erfindung bettrifft    ein Verfahren zur   Herstellung Von L-α-Niederalkyl-3,4-dioxyphenylalani-    nen aus 3, 4-Dioxybenzyl-niederalkylketonen.



   Der Befund, dass   α-Methyl-3,4-dioxy-phenylamainin    ein   kräftiges antihypertensives    Mittel ist, bildet einen   grossen Fortschritt bei der Behandlung von    hohem   Blut-      druok.    Diese Verbindung wurde bis jetzt aus 3, 4-Dime  thoxybenzyl- (oder einem Oxymethoxybenzyl)-methyl-    keton mit Hilfe eines der folgenden zwei Verfahren hergestellt :
Ein Verfahren erfolgt durch ein   HydantoinmZwi-      schenprodukt und    das andere durch ein Aminonitril, wobei beide aber   α-Methyl-3,4-dimethoxyphenylalanin    er  zeugen, welches Idann    in das Endprodukt hydrolysiert wird.   iBeide Verfahren fiihren    zu einem racemischen Gemisch.

   Die   blutdruckerniedrigende Wirksamkeit    aber liegt allein in der   L-Form,wobeidieD-Formnicht    nur therapeutisch unbrauchbar, sondern auch toxisch ist. Es ist bis jetzt bei der Herstellung wichtig gewesen, dass mindestens eine Alkoxygruppe während der Herstellung   anwesend s'ei,    und zwar wegen einer Zersetzungstendenz der freien phenolischen Verbindungen, durch   Luftoxyda-      tion.    Bis jetzt somit zwang die Gefahr der Zersetzung und/od'er der Nebenreaktionen sämtliche Fachleute Dioxyphenylalanine mit mindestens einer Alkoxygruppe zu synthetisieren.



   Es wurde gefunden, dass die   Dioxyphenylalanine    direkt aus dem Keton über das Hydantoin ohne Not  wendigkeit    eines   solchen Schwtzes    hergestellt werden können. Gemäss diesem Verfahren kann das   Dioxyben-      zylketon    mit wässrigem Ammoniumcarbonat und einem wasserlöslichen Cyanid geschüttelt werden, wobei ein Hydantoin-Derivat gebildet wird. Dieses   Hydantoin-      Zwisohenpro ; dukt    ist in das Alanin, durch Erhitzen über 140 C, unter einer einerten Atmosphäre mit einer Halogenwasserstoffsäure, vorteilhafterweise bei mindestens 4N und vorzugsweise HCl oder HBr, überführbar.



   Das oben angeführte chemische Herstellungsverfahren führt zu   racemiachen Gemischen. Zwecks    Erzeu  guag      der D-Form-frcien L-Form,    wie dies durch die   Aufgabestellung    gefordert wird, ist es   natwendig, das    racemische Gemisch in einer Stufe der Herstellung, oder nach der Herstellung zu trennen.

   Es wurde durch Vergleich der Rotationsdispersionskurve mit einer   authenti-      schen Probe    von   D      (+)-Dioxyphenylalanin und,    der be  kannten    Kurve für das   L-Isomer    festgestellt, dass die optisch aktive linksdrehende Form der D-Linie vom a Methyl-ss-(3,4-dioxyphenyl)-alanin, das ist jene Form, welche die   gasamte    therapeutische Wirksamkeit besitzt, zu der L-oder links-Raum-Konfigurationsfamilie ge  hört.    Eine solche Raumanordnung kann wie folgt beschrieben werden :
EMI1.1     
 in welcher das Tetrahedron den asymmetrischen a-Kohlenstoff darstellt.

   Dies wird oft auf folgende Weise geschrieben :
EMI1.2     
  Versuche an andern Gliedern dieser Klasse bestätigen, dass die Aktivität in der L-Form, in analoger Weise zur oben angeführten Formel, liegt.



   Die racemischen Gemische können in jeder Stufe des Herstellungsverfahrens getrennt werden. Somit sobald das Ausgangsketon kondensiert worden ist, unter Bildung des   Hydantoins,    hat sich ein asymmetrischer Kohlenstoff gebildet, und infolgedessen kann eine Tren  nung des racenüschen Gemisches    in jener Stufe schon, oder unter Verwendung des Endproduktes, durchgeführt werden. Die Trennung in einer früheren Stufe des Verfahrens besitzt den   Vorteil, dass    sie die Recyclierung der Zwischenprodukte, durch Regenerierung des   Ausgangs-    ketons aus der abgeschiedenen   D-Form,    erlaubt.



   Das   erfindungsjgemässe Verfahren    zur Herstellung von L-a-Niederalkyl-3, 4-dioxyphenylalaninen ist somit dadurch gekennzeichnet, dass man a) ein 3, 4-Dioxybenzyl-niederalkylketon mit Ammo niumcarbonat und einem wasserlöslichen   Cyanidsalz    in wässriger Lösung schüttelt, wobei sich ein a-Nie   deralkyl-α-(3,4-dioxybenzyl)-hydantoin hildet,    b) das Hydantoin unter einer inerten Atmosphäre bei    über 140  C mit wässriger Halogenwasserstoffsäure    erhitzt, c) die Trennung der bei Stufe a) oder Stufe b)   erhalte-    nen Verbindungen in ihre optisch aktiven Kompo nenten durchführt, wobei im Fall der Hydantoine die Synthese der L-Form der   α

  -Niederalkyl-3,4-di-    oxyphenylalanine unter Verwendung der Hydantoine der L-Form erfolgt.



   'Die Trennung soloher   Enanthiomorphe    kann mit Hilfe einer grossen Anzahl bekannter Verfahren   durch-    geführt werden. So können   einige racemischc Gemische    in Form von Eutektika, statt als gemischte Kristalle, abgeschieden werden und können dann rasch separiert und in solchen Fällen können sie auch manchmal selektiv ausgefällt werden.



   Das übliche Verfahren der chemischen Trennung aber wird meistens bevorzugt. Mit Hilfe dieses Verfahrens werden Diastereomere aus   Idem    racemischen Ge  misch,    durch Reaktion mit einem optisch aktiven Tren  nungsmittel,    gebildet. So z. B. kann eine optisch aktive Base mit, der Carboxylgruppe, mit oder ohne   Blockie-    rung der Aminogruppen, mit Hilfe von   Blockierungsme-      thoden,    wie z. B. Acylierung, zur Umsetzung gebracht werden. In ähnlicher Weise kann eine optisch aktive Säure mit der Aminogruppe umgesetzt werden, und dies mit oder ohne Blockierung der Carboxygru, ppe, wie z.

   B. durch Veresterung,   Amidbildung.    Der Unterschied in der Löslichkeit zwischen den gebildeten Diastereomeren erlaubt die selektive Kristallisation der einen Form und die Regenerierung der optisch aktiven Aminosäure aus dam Gemisch.



   Es gibt aber auch ein drittes Trennungsverfahren, das vielversprechend ist. Dieses beruht auf einen oder den anderen biochemischen Verfahrensformen unter Verwendung einer selektiven enzymatischen Reaktion.



  So kann z. B. racemische Aminosäure einer asymmetrischen   Oxydase oder    Decarboxylase unterworfen werden, welche, durch Oxydation oder Decarboxylierung, die eine Form, gewöhnlich die L-Form, zerstört, und dabei die andere Form unberührt zurücklässt. Noch vorteilhafter ist die Verwendung einer Hydrolase bei einem Derivat des racemischen Gemisches, unter vorzugsweiser Bildung der leinen Form der Aminosäure. So z. B. können die Carboxyester oder Carboxamide der Aminosäuren einer   Esterase    unterworfen werden, welche das eine   Enantiomorph      selektiv verseift und das andere um-    verändert lässt.

   In ähnlicher Weise können die Acylver  bindüngen hydrolysiert werden,    welche das   eine Enantio-      morph selektiv entacylieren    wird und das enantiomorphe Amid unverändert   lässt.   



     In,    der Praxis aber wird   bevorzugt die Trennung    Trennung der racemischen Endaminosäure, gewöhnlich in Form des   N-Acyl-Derivates, durchgeführt.    Die freie racemische Oxyphenylaminosäure wird dabei per-acyliert und ergibt eine Acyloxy-phenyl-N-acylaminosäure, worauf   dese, der Trennung    unterworfen wird. Die Trennung erfolgt auf dem Wege der Bildung von Salzen mit optisch aktiven Basen. Solche Basen sind z. B. Verbindungen, wie Chinin, Brucin, Cinchonidin, Cinchonin, Oxyhydrindamin, Methylamin,   Morphin,    a-Phenyläthylamin,   Phenyloxynaphthylmetthylamin, Quinidin, 1-Fenchyl-    amin, Strychnin, basische Aminosäuren, wie Lysin, Arginin, Aminosäurenester und ähnliche.



   Gemäss einem weniger bevorzugten Verfahren der Trennung der Aminoester, durch Salzbildung mit optisch aktiven Säuren, kann man Säuren,, wie z. B. a-Bromcampher-, -sulfonsäure, Camphersäure, Campher-10sulfonsäure, Helicin, Maleinsäure, Mandelsäure, Methoxyessigsäure, Oxymethylencampher,   Quininsäure,    Weinsäure, 2,   2'-Dinitrodicarbolsäure,    und Diacylwein  säure, Diacylgluitaminsäuren    und ähnliche, verwenden.



   Beispiele    a-Methyl-a- (3, 4-dihydroxybenzyl)-hydantoin       A.    Eine Lösung von 1, 7   g    3, 4-Dioxyphenylaceton und   1,    3   g    Natriumbisulfit in 10 ml Wasser wird mit Benzol, zwecks   Entfernung der nicht ketonischen Ver-    unreinigungen, extrahiert. Die wässrige Phase wird in einen   50-ml-3-Hals-Kolben umgefiillt und    zum, unter einer Kohlendioxyd-atmosphäre gehaltenen, gerührten
Gemisch werden 0,85 ml von 28%igem Ammoniumhydroxyd und 2,6 g Ammoniumbicarbonat zugegeben.



   Danach wird das Gemisch mit einer Lösung von 600 mg Natriumcyanid in 2,5 ml Wasser innerhalb von 30 Minuiten   tropPenweise    versetzt. Nach einer Stunde bei    50  C    wird   das.'Gemisch auf 25  C gekühlt.    Das   Hydan-      toinprodukt fällt    aus nach Kratzen und nach Kühlen auf
0    C,    es wird filtriert, mit kaltem Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet ; F = 232-235    C ;       #max.Nujol 2,9, 3,0, 3,15, 5,68, 5,90  .   



   DL-a-Methyl-3,   4-dioxyphenylalanin       B. Eine Suspension von 900 mg α-methyl-α-(3,4-    dioxybenzyl)-hydantoin in 10 ml 6N Chlorwasserstoffsäure wird unter Stickstoff in einem dickwandigen Glasrohr bei 170 C während 6 Stunden erhitzt. Danach wird das Rohr auf 0  C gekühlt, es wird geöffnet und das Re aktionsgemisch zur Trockene unter vermindertem Druck eingeengt. Der trockene Riiokstand wird mit   20    ml Ace ton zerrieben, der letztere Extrakt mit Holzkohle   behan-    delt und filtriert. Zum Acetonfiltrat werden 3 ml Pro pylenoxyd und 3 ml Wasser zugegeben.Das als Produkt   erhaltene DL-α-Methyl-3,4-dioxyphenylanin fällt aus    der Lösung aus.

   Nach   2    Stunden bei   0  C    wird es fil  . triert, mit Aceton gewaschen    und an der Luft getrock net und liefert ein   Material, das mit dem authentischen       DL-α-Methyl-3,      4-dioxyphenylalanin,    nachgewiesendurc    durch     Kennzeichen, wie Schmelzpunkt, Infrarotspektrum und   Papierchrommatographie,    identisch ist.



   C. 37 g an racemischem   a-Methyl-3, 4-dihydroxy-    phenylalanin werden bei 35  C in 100 ml von 1, ON Chlorwassenstoffsäure   ausgeschlämmt.      Der Uberschuss    an Feststoff wird filtriert und man erhält eine gesättigte Lösung von 34, 6 g an racemischer Aminosäure, von welcher etwa   61"/o als    Hydrochlorid anwesend ist. Die Lösung wird dann bei 35  C mit 7 g hydratisiertem La-Methyl-3, 4-dihydroyphenylalanin, d. i. 6, 2 g wasserfreiem Material, geimpft. Das Gemisch wird dann auf   20  C    in   ! dreissxg    Minuten gekühlt und während einer Stunde bei   20  C    altern gelassen. Das sich abgeschiedene Material wird durch Filtrieren isoliert, zweimal mit 10 ml kaltem Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet.

   Der Ertrag an Produkt beträgt 14, 1 g   L-a-Me-      Ithyl-3,      4-dihydroxypihenylalanin in Farm eines    Sesqui  hydratas    von 100 /oiger Reinheit, bestimmt durch Rotation des   Kupfer-Komplexsalzes.   



   Eine Portion von 45 ml der Mutterlaugen aus der vorangehenden Stufe enthält 3, 65 g an   Chlorwasserstoff-    säure und 10,   4      g      α-Methyl-3,   4-dihydroxyphenylanin, worin ein 61%iger Überschuss der D-Form anwesend ist. Die Mutterlauge wird aus 35  C erwärmt und mit 2, 4 g des Racemates   Igerührt.    Der   Uberschuss    an Feststoff wird durch Filtrieren entfernt, wobei eine Filtratlösung erhalten wird, die 12,12, g an   a-MethylDOPA    in Form eines 67%igen Hydrochloridsazles enthält. Das Filtrat wird bei 35  C mit 2,7 g an hydratisiertem   D-α-    Methyl-3,4-dihydroxyphenylalanin, d. i. 2,4 g Wasserfreiem, geimpft.

   Das Gemisch wird dann auf 20  C während 30 Minuben gekühlt und eine Stunde bei   20  C    altern   gelasse.    Das ausgeschiedene Material wird durch Filtrieren isoliert, zweimal mit 5 ml kaltem Wasser ! gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält im Ganzen 5,5 g an   D-α-methyl-3,4-dihydroxyphenylanin    la Form eines Sesquihydrates mit 100%iger reinheit.



  Die Mutterlaugen enthalten die racemische Aminosäure mit nur unwesentlichem Überschuss   an Ibeiden    Enanthiomorphen. Diese Mutterlaugen werden dann in obiges Verfahren recycliert und werden als Säurelösung, zur Aufbereitung des ursprünglich Reaktionsgemischè, verwendet.



   10 g von   DL-a-M^ethyl-3,    4-dihydroxyphenalanin [in kristalliner Form 2A charakterisiert durch Röntgen  Strahlen-maxima      (20    Kupfer Ka) bei   9 ,      11  und 23 ]    werden zu 50 ml einer   0,    5N   Chlorwassenstoffsäure-Lö-    sung bei 35  C zugefügt. Die so erhaltene Suspension wird während 30 Minuten bei 35  C gerührt. Die ungelösten   Fstoffe werden abfiltriert und, na#    Trocknen, erhält man 0, 22   g.    Die Temperatur des Filtrates unter Aufschlämmung werden bei 35  C während dem Filtrieren gehalten. Zum Filtrat bei noch 35  C werden 1, 5 g   L-α-Methyl-3,4-dihydroxyphenylalanin zugesetzt.

   Dieses      geimpfte Filtrat    wird dann auf   20  C    mit einer Ge  schwindigkeit    von 0,   5  C    per Minute gekühlt, während einer Stunde altern gelassen und filtriert. Der feuchte Kuchen hat ein Gewicht von 4,   11      g,      d.    i. 2, 93 g nach   @Trocknen    bei 40 C. Das Produit ist das sequaqhydrat won   L-α-Methyl-3,4-dihydroxyphenylalani und die spe-    zifische Rotation, bei einer L'ichtwellänge von 589 m , des Kopfersalzes ist +170 . Der Ertrag in Isomren war   26  /o.  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von L-a-Niederalkyl-3, 4 dioxyphenylalanmen, dadurch (gekennzeichnet, dass man a) ein 3, 4-Dioxybenzyl-niederalkylketon mit Ammo niumcarbonat und einem wasserlöslichen Cyanidsalz in wässiger :ösung schüttelt, wobei sich ein α-Nie- deralkyl-α- (3, 4-dioxybenzyl)-hydantoin bildet, b) das Hydantoin unter einer inerten Atmosphäre bei über 140 C mit wässiger Halogenwasserstoffsäure erhitzt, c) die Trennung Ider bei Stufe a) oder Stufe b) erhalte- nen Verbindungen in ihre optisch aktiven Kompo menten durchführt, wobei im Fall der Hydantoine die Synthese der L-Form der α

   -Niederalkyl-3,4-di- oxyphenylalanine unter Verwendung der Hydantoine der L-Form erfolgt.

   UNTERANSPRUCH Verfahren gemäss Patentanspruch zur Herstellung von L-a-Methyl-3, 4-dioxyphenylalanin.