CH469694A - Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Aminen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen AminenInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Aminen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstel lung neuer heterocyclischer Amine, die ss-adrenergische Blockierungsmittel darstellen und somit für die Behand lung oder Prophylaxe von Herzkrankheiten, z. B. An gina pectoris und Herzarrhythmien, und für die Be handlung von erhöhtem Blutdruck und Phäochromocy- tom brauchbar sind.
Gemäss der Erfindung werden Verbindungen der Formel:
EMI0001.0002
sowie deren pharmazeutisch verwendbare Säureaddi tionssalze hergestellt, wobei R1 Wasserstoff oder einen Alkylrest und R2 einen Alkylrest, der gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe oder einen Alkoxy-, Aryl-, Halogenaryl- oder Aryloxyrest oder durch eine Hy droxylgruppe und einen Arylrest substituiert ist, und n die Zahl 1 oder 2 bedeuten, wobei der Rest der Formel -CHR1R2 einen Alkylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, der gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe, einen Alkoxyrest mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen oder einen Aryl-, Halogenaryl- oder Aryloxyrest mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist oder der gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe und einen Arylrest mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist.
,Die obige Definition umfasst auch alle möglichen stereoisomeren Formen der erfindungsgemäss erhält lichen Verbindungen oder deren Mischungen.
-CHR1R2 kann beispielsweise der Isopropyl-, 1-Me- thyl-3-phenylpropyl- oder 2-Hydroxy-1-methyl-2-phe- nyläthylrest sein.
besonders wertvolle erfindungsgemäss erhält liche Aminderivate sind 1-(2-Chromanyl)-2-isopropyl- aminoäthanol und 1-(2,3-Dihydrobenzofuran-2-yl)-2- isopropylaminoäthanol und deren pharmazeutisch ver wendbare Säureadditionssalze anzusehen.
Als geeignete Säureadditionssalze seien Salze ge nannt, die von anorganischen Säuren abgeleitet sind, die pharmazeutisch verwendbare Anionen liefern, z. B. Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate oder Sulfate, oder die von organischen Säuren abgeleitet sind, die pharmazeutisch verwendbare Anionen liefern, z. B. Oxa- late, Lactate, Tartrate, Acetate, Salicylate, Citrate, Ben- zoate, Naphthoate, o-Acetoxybenzoate, Adipate, Ma leate oder 1,1'-Methylen-bis-2-hydroxy-3-naphthoate, oder Salze mit pharmazeutisch verwendbaren sauren synthetischen Harzen, z. B. pharmazeutisch verwend baren sulfonierten Polystyrolharzen. Verhältnismässig unlösliche Salze, z.
B. die 1,1'-Methylen-bis-2-hydroxy- 3-naphthoate, sind deshalb vorteilhaft, weil sie einen längeren Aufenthalt des Arzneimittels im Blut ermög lichen.
Das Verfahren gemäss der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel:
EMI0001.0017
worin n die obige Bedeutung hat und A den Rest der Formel -CO- oder -CHOH- darstellt, unter reduzie renden Bedingungen mit einer Carbonylverbindung der Formel R1-CO-R2, wobei R1 und R2 die obigen Be deutungen haben, umgesetzt wird.
Geeignete reduzierende Bedingungen liefert Wasser stoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, z. B. Platin, in einem Verdünnungs- oder Lösungsmittel, z. B. Äthanol. Stellt R1 in der als Ausgangsmaterial verwen deten Carbonylverbindung einen Alkylrest dar, so kann ein Überschuss der als Ausgangsmaterial verwendeten Carbonylverbindung als Verdünnungs- bzw. Lösungs mittel verwendet werden, oder es kann sowohl ein Überschuss der Carbonylverbindung als auch ein Ver- dünnungs- oder Lösungsmittel vorhanden sein. Es ist aber auch möglich, die reduzierenden Bedingungen durch ein Alkalimetallborhydrid, z.
B. Natriumborhy- drid, in einem inerten Verdünnungs- oder Lösungsmit tel, z. B. wässrigem Methanol, zu erzeugen. Falls ein Alkalimetallborhydrid verwendet wird, kann ein über- schuss der als Ausgangsmaterial verwendeten Carbonyl- verbindung als Verdünnungs- bzw. Lösungsmittel die nen, oder es kann sowohl ein Überschuss der Carbonyl- verbindung als auch ein inertes Verdünnungs- oder Lö sungsmittel vorhanden sein. Selbstverständlich kann das als Ausgangsmaterial verwendete primäre Amin in situ erzeugt werden, z.
B. durch Reduktion des entsprechen den α-Diazoketons, α-Azidoketons oder α-Azidoalkohols, α-Hydroxyiminoketons, α-Nitroketons oder α-Nitroalko- hols, Cyanhydrins oder Acylcyanids.
Die als Ausgangsmaterial für das Verfahren gemäss der Erfindung verwendeten Verbindungen der Formel:
EMI0002.0013
können wie in der britischen Patentschrift Nr. 1054655 beschrieben, durch Umsetzung einer Verbindung der Formel:
EMI0002.0014
wobei n die obige Bedeutung hat und R den Rest der Formel
EMI0002.0015
oder der Formel -CHOH-CH2X darstellt, wobei X ein Halogenatom bedeutet, mit Ammoniak hergestellt wer den. Die entsprechenden Verbindungen, worin A den Rest -CO- bedeutet, können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel:
EMI0002.0017
mit Ammoniak hergestellt werden.
Die Erfindung wird nachstehend rein beispielsweise anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert, wo bei alle Teile Gewichtsteile sind.
<I>Beispiel 1</I> Zu einer Lösung von 0,1 Teil 2-Amino-1-(2- chromanyl)-äthanol in einer Mischung von 16 Teilen Methanol und 2 Teilen Aceton wird bei 0 C unter Rüh- ren innerhalb von 15 Minuten 0,1 Teil Natriumbor- hydrid zugegeben. Die Lösung wird 16 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt, worauf das Methanol und das überschüssige Aceton unter vermindertem Druck abgedampft werden. Der als Gummi anfallende Verdampfungsrückstand wird mit einer Mischung von 25 Teilen 0,5n-,Salzsäure und 20 Teilen Äther geschüt telt. Nach Trennung der erhaltenen Mischung wird die ätherische Schicht verworfen, und 5 Teile einer wässe rigen 8n-Natriumhydroxydlösung werden der sauren wässerigen Phase zugesetzt.
Die so erhaltene Mischung wird mit 60 Teilen Äther in drei gleichen Anteilen ex trahiert, und die vereinigten ätherischen Extrakte wer den dann mit 20 Teilen Wasser in zwei gleichen An teilen gewaschen. Der ätherische Extrakt wird mittels wasserfreien Magnesiumsulfats getrocknet, worauf eine ätherische Chlorwasserstofflösung zugesetzt wird, bis die Ausscheidung von Feststoff im wesentlichen beendet ist. Der nach Filtrieren der Mischung erhaltene feste Rückstand wird aus einem Methanol-Äthylacetat-Ge- misch umkristallisiert. So erhält man 1-(2-Chromanyl)- 2-isopropylaminoäthanolhydrochlorid (Smp. 175 bis 176 C).
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-Amino-1- (2-chromanyl)-äthanol kann in an sich bekannter Weise aus dem entsprechenden Hydrochlorid erhalten werden, und die letztere Verbindung kann folgendermassen her gestellt werden: 10 Teile flüssiges Ammoniak und 3 Teile 2-Brom- 1-(2-chromanyl)-äthanol werden in 8 Teilen Äthanol gelöst. Die Lösung wird in einem verschlossenen Gefäss 10 Stunden auf 100 C erhitzt, worauf das Äthanol und das überschüssige tert.-Butylamin unter vermindertem Druck abgedampft werden.
Der als Gummi anfallende Verdampfungsrückstand wird mit einer Mischung von 25 Teilen 0,5n-Salzsäure und 20 Teilen Äther geschüt telt. Nach Trennung der erhaltenen Mischung wird die ätherische Schicht verworfen, und 5 Teile einer wässe rigen 8n-Natriumhydroxydlösung werden der sauren wässerigen Phase zugesetzt. Die so erhaltene Mischung wird mit 60 Teilen Äther in drei gleichen Anteilen ex trahiert, und die vereinigten ätherischen Extrakte wer den dann mit 20 Teilen Wasser in zwei gleichen gewaschen.
Der :ätherische Extrakt wird mittels wasserfreien Magnesiumsulfats getrocknet, worauf eine ätherische Chlorwasserstofflösung zugesetzt wird, bis die Ausscheidung von Feststoff im wesentlichen beendet ist. Der nach Filtrieren der Mischung erhaltene feste Rückstand wird aus einem Methanol-Äthylacetat-Ge- misch umkristallisiert. So wird 2-Amino-1-(2-Chrom- anyl)-äthanolhydrochlorid (Smp. 226-228 C) erhalten.
In ähnlicher Weise wie oben für die Herstellung von 1-(2-Chromanyl)-2-isopropylaminoäthanolhydrochlorid beschrieben, können bei Verwendung der entsprechen den Ausgangsmaterialien erhalten werden:
1-(2-Chrom anyl)-2-(2-hydroxy-1-methyl-2-phenyläthylamino)-ätha- nol-hydrogenoxylat vom Smp.185-187 C (kristallisiert aus einer Mischung von Methanol und Äthylacetat), 1- (2,3-Dihydrobenzofuran-2-yl)-2-isopropylaminoäthanol vom Smp. 116,118 C und ein Isomer desselben vom Smp.
85-86 C [das Gemisch der beiden Isomere wird zuerst aus Petroläther (Siedebereich 80-100 C) und dann aus Petroläther (Siedebereich 60-80 C) kristallisiert], sowie 1-(2-Chromanyl)-2-(1-methyl-3- phenylpropylamino)-äthanolhydrochlorid vom Smp. 192 bis 194 C (kristallisiert aus einer Mischung von Me thanol und Äthylacetat). <I>Beispiel 2</I> ,0,2 Teile Adamskatalysator und 25 Teile Äthanol werden in einer Wasserstoffatmosphäre bei Umgebungs temperatur und Atmosphärendruck geschüttelt, bis die Absorption von Wasserstoff aufhört.
Dann werden 1 Teil 2-Diazoacetylchroman und 15 Teile Aceton da zugegeben, worauf die Mischung 24 Stunden bei Atmo sphärendruck und Umgebungstemperatur in einer Was serstoffatmosphäre geschüttelt wird. Die Mischung wird filtriert, worauf das Äthanol und das überschüssige Ace ton aus dem Filtrat abgedampft werden. Der als Gummi anfallende Verdampfungsrückstand wird mit einer Mi schung von 25 Teilen 0,5n-Salzsäure und 20 Teilen Äther geschüttelt. Nach Trennung der erhaltenen Mi schung wird die ätherische Schicht verworfen, und 5 Teile einer wässerigen 8n-Natriumhydroxydlösung wer den der sauren wässerigen Phase zugesetzt.
Die so er haltene Mischung wird mit 60 Teilen Äther in drei glei chen Anteilen extrahiert, und die vereinigten ätherischen Extrakte werden dann mit 20 Teilen Wasser in zwei gleichen Anteilen gewaschen. Der ätherische Extrakt wird mittels wasserfreien Magnesiumsulfats getrocknet, worauf eine ätherische Chlorwasserstofflösung zugesetzt wird, bis die Ausscheidung von Feststoff im wesent lichen beendet ist. Der nach Filtrieren der Mischung er haltene feste Rückstand wird aus einem Methanol- Äthylacetat-4Gemisch umkristallisiert. So erhält man 1-(2-Chromanyl)-2-isopropylaminoäthanolhydrochlorid (Smp.171-172 C).
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH ,Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel: EMI0003.0007 wobei R1 Wasserstoff oder einen Alkylrest und R2 einen Alkylrest, der gegebenenfalls durch eine Hydroxyl gruppe oder einen Alkoxyrest mit höchstens 3 C-Ato- men, einen Aryl-, Halogenaryl- oder Aryloxyrest mit höchstens 10 C-Atomen oder durch eine Hydroxyl gruppe und einen Arylrest mit höchstens 10 C-Atomen substituiert ist, und n die Zahl 1 oder 2 bedeuten, wo bei der Rest der Formel -CHR1R2 einen Alkylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, der gegebenenfalls 2 bis 5 durch eine Hydroxylgruppe, einen Alkoxyrest mit höch stens 3 Kohlenstoffatomen oder einen Aryl-,Halogen- aryl- oder Aryloxyrest mit höchstens 10 Kohlenstoff atomen substituiert ist oder der gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe und einen Arylrest mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist, und deren phar mazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel: EMI0003.0013 worin A die Gruppe der Formel -CO- oder -CHOH- bedeutet, mit einer Carbonylverbindung der Formel R1 CO-R2 unter reduzierenden Bedingungen umgesetzt wird.
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH418868A CH469695A (de) | 1964-01-24 | 1965-01-25 | Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Aminen |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CH (2) | CH469694A (de) |
-
1965
- 1965-01-25 CH CH418768A patent/CH469694A/de unknown
- 1965-01-25 CH CH418868A patent/CH469695A/de unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CH469695A (de) | 1969-03-15 |
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