CH473115A - Verfahren zur Herstellung von Aminomethylverbindungen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Aminomethylverbindungen

Info

Publication number
CH473115A
CH473115A CH179364A CH179364A CH473115A CH 473115 A CH473115 A CH 473115A CH 179364 A CH179364 A CH 179364A CH 179364 A CH179364 A CH 179364A CH 473115 A CH473115 A CH 473115A
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
sep
formula
rutinosido
compounds
formaldehyde
Prior art date
Application number
CH179364A
Other languages
English (en)
Inventor
Johannes Dr Mueller
Enrico Dr Menard
Original Assignee
Ciba Geigy
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy filed Critical Ciba Geigy
Priority to CH1751268A priority Critical patent/CH484097A/de
Priority to CH179364A priority patent/CH473115A/de
Priority to CH1751168A priority patent/CH480327A/de
Priority to US428550A priority patent/US3336198A/en
Priority to GB4554/65A priority patent/GB1069473A/en
Priority to FR4499A priority patent/FR1437452A/fr
Priority to DE1965C0042460 priority patent/DE1593803A1/de
Priority to DE1965C0042458 priority patent/DE1593801A1/de
Priority to DE1965C0035054 priority patent/DE1493546A1/de
Priority to DE1965C0042459 priority patent/DE1593802A1/de
Priority to BR167114/65A priority patent/BR6567114D0/pt
Priority to NL6501784A priority patent/NL6501784A/xx
Priority to AT125365A priority patent/AT265533B/de
Priority to ES0309286A priority patent/ES309286A1/es
Priority to BE659638A priority patent/BE659638A/xx
Priority to FR15630A priority patent/FR4398M/fr
Priority to FR15629A priority patent/FR4750M/fr
Publication of CH473115A publication Critical patent/CH473115A/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
    • C07D311/28—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only
    • C07D311/30—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only not hydrogenated in the hetero ring, e.g. flavones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/06—Benzopyran radicals
    • C07H17/065—Benzo[b]pyrans
    • C07H17/07—Benzo[b]pyran-4-ones

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Description


  



  Verfahren zur Herstellung von Aminomethylverbindungen
Gegenstand der Erfindung ist ein neues Verfahren zur   Aminomethylierung    von Rutin der Formel
EMI1.1     
 worin R   den Rutinosyloxyrest    (= Rutinosidorest) darstellt.



   Es wurde bereits vorgeschlagen (Schweizer Patent Nr. 348 710),   Polyoxyfiavone    zur Erzielung von Wasserlöslichkeit zu aminomethylieren. Dieses bekannte Verfahren arbeitet   jedoch    bei   Dampfbadtemperatur,    und aus dem genannten Schweizer Patent geht hervor, dass eine solche Temperatur zur Umsetzung nötig ist.



  So empfiehlt das Patent die Verwendung eines wässrigen Mediums, oder, wenn die Aminoverbindung nicht zu niedrig siedet, einen Überschuss von Amin, z. B. Morpholin,   das    bei   126-1300    siedet.



   Es wurde nun gefunden,   d'ass    bei diesem bekannten Verfahren ein kompliziertes Gemisch höher polymerisierter   Aminomethyl-polyoxyflavone    entsteht, aus dem sich präparativ keine einheitlichen   Verbindungen      erhält    ten lassen. Die Herstellung einheitlicher, monomerer oder höchstens dimerer   Aminomethyiverbindungen    der oben genannten   Fiavonole    blieb daher nach wie vor ein technisch nicht gelöstes Problem, obwohl die Gewinnung solcher einheitlichen Verbindungen im Hinblick auf eine etwaige Verwendung als Heilmittel aus verständlichen Gründen sehr erstrebenswert erschien.



   Es wurde nun festgestellt, dass die Bildung der kom  plizierten    Gemische bei dem vom Schweizer Patent Nr. 348 710 vorgeschIagenen Verfahren daher rührt, dass bei einer Temperatur gearbeitet wird, wo sämtliche reaktionsfähigen, für eine Kernsubstitution geeigneten Stellen des Moleküls in Reaktion treten und unter AusbiLdung von Methylenbrücken zu höher polymeren Aminomethyl-verbindungen reagieren.



   Im Gegensatz hierzu wurde nun festgestellt, dass bei Verwendung von Rutin und bei Ausführung der Aminomethylierung bei einer Temperatur von höchstens ungefähr 600 Aminomethylierung zur Hauptsache nur in höchstens 2 Stellungen, nämlich 6 und 8, eintritt, während z. B. die Stellung 5' nicht reagiert, und dass im wesentlichen höchstens dimere Verbindungen entstehen.



  Dabei kann   durch    geeignete Wahl der Lösungsmittel und der Temperatur die hauptsächliche Entstehung der einen oder anderen dieser Verbindungen begünstigt werden. So ist es möglich geworden, zu Reaktionsprodukten zu gelangen, aus denen sich die einzelnen Verbindungen in gereinigter Form technisch herstellen lassen.



   Es wurde nun gefunden, dass bei Ausführung der Reaktion bei über 250 C, zweckmässig   40-600    C, dimere Produkte erhalten werden, und zwar Verbindungen der Formel
EMI1.2     


<tb>  <SEP> 1 <SEP> OH
<tb> X-CH2-Z1 <SEP> HOLT <SEP> VON
<tb>  <SEP> tinosido
<tb>  <SEP> OHO <SEP>   worin Z einen Rest der Formel
EMI1.3     


<tb>  <SEP> CH2- <SEP> OH
<tb>  <SEP> ·
<tb> HO- <SEP> iO\ <SEP> \m\/-OH
<tb>  <SEP> Z\11\Rutino5ido
<tb>  <SEP> OH <SEP> O
<tb>    bedeutet,    Z2 Wasserstoff oder einen Rest der Formel   X-CH    darstellt und X eine tertiäre Aminogruppe bedeutet. 



   Auf diese Weise erhält man z. B. ausgehend von Rutin, Formaldehyd und Dimethylamin die folgenden Produkte:
EMI2.1     


<tb>  <SEP> N(C <SEP> H3)2
<tb>  <SEP> I
<tb>  <SEP> CH2 <SEP> OH
<tb>  <SEP> HO <SEP> ,OH
<tb>  <SEP> X <SEP> Rutosido
<tb>  <SEP> CH2 <SEP> /o: <SEP> OH
<tb> CH2 <SEP> OH
<tb>  <SEP> Rnfiinr
<tb>  <SEP> Z-I <SEP> II
<tb>  <SEP> OH <SEP> O
<tb> 
Z = H oder   -CHN(CH1)    oder
EMI2.2     


<tb>  <SEP> OH <SEP> O
<tb>  <SEP> Jl <SEP> Rutinosido
<tb> (CHs)2N-CH2
<tb>  <SEP> CH2 <SEP> /OH
<tb>  <SEP> HO <SEP> ROH
<tb> (CH3)2N- <SEP> 9 <SEP> jutinosido
<tb> (CH3)

  2N- <SEP> CH-HO
<tb>  <SEP> OH <SEP> O
<tb> 
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
EMI2.3     
 worin Z1 einen Rest der   Formel'   
EMI2.4     
   Z    Wasserstoff oder einen Rest der   Formel -CH2X    darstellt, X eine tertiäre Aminogruppe und R den Rutonisidorest bedeutet, ist dadurch   gekennzeichnet,    dass man Rutin der Formel
EMI2.5     
 worin R die oben gegebene Bedeutung hat, bei 25 bis 600 C   mit    einem sekundären Amin H-X und Formalde  hyd    oder einem Formaldehyd abgebenden Mittel umsetzt.

   Wenn erwünscht, kann man die gebildeten Aminomethylverbindungen individuell in gereinigter Form isolieren und, wenn erwünscht, erhaltene Salze in die freien Verbindungen oder freie Verbindungen in ihre Salze überführen.



   Die Reaktion mit Formaldehyd und dem sekundären Amin H-X kann gemäss der Mannich-Reaktion, vorteilhaft unter Verwendung eines kleinen Überschusses an Formaldehyd über die stöchiometrischen Verhältnisse hinaus, ausgeführt werden.



   Man kann anstelle des Formaldehyds auch solche abgebende Mittel, wie z. B. Trioxymethylen, Paraformaldehyd oder   Formaldchydacetale    verwenden, gegebe  nenialls    unter Zusatz von Säure. Das Amin kann zur Beschleunigung der Reaktion gegenüber dem Formaldehyd im Überschuss verwendet und/oder in Form eines Salzes eingesetzt werden. Zweckmässig wird es jedoch in freier Form verwendet. Vorzugsweise nimmt man die Reaktion in einem Verdünnungsmittel, wie Wasser, oder in organischen Lösungsmitteln, wie sie z. B. oben genannt wurden, oder einem Gemisch davon, vor. Bei Verwendung von Polymerisationsprodukten des Formaldehyds arbeitet man zweckmässig in einem organischen Verdünnungsmittel, wie den oben genannten. Gegebenenfalls nimmt man die Reaktion im geschlossenen Gefäss vor.



  Zur Vermeidung von Verlusten durch Oxydation kann man in einer Inertgasatmosphäre, z. B. unter Stickstoff, arbeiten.



   Die Isolierung der reinen Endprodukte kann auf verschiedene Weise erfolgen, vor allem lassen sich die dimeren Monoamine aus wasserfreien Reaktionsmedien durch Zugabe von schwach oder unpolaren organischen Lösungsmitteln, wie Äther, Äthanol oder Aceton, ausfällen und aus saurer wässriger Lösung durch Neutralisieren, z. B. mit Natronlauge, zur Kristallisation bringen. Aus wässrigem Reaktionsmedium lassen sie sich neutral durch schwach polare Lösungsmittel, wie Alkohole, ausfällen und wie oben kristallisieren.

   Die 6-8-dimeren Diamine lassen sich überraschenderweise sehr gut aus verdünnten, neutralen wässrigen Lösungen durch Zugabe von Alkoholen, wie Äthanol, Isopropanol, Propanol oder   n-Butanol    oder sek.-Butanol, und zwar bereits in geringer Konzentration, selektiv in reiner Form    ausfall   
Das sekundäre H-X trägt als Substituenten vor allem niedere Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters, die auch durch Heteroatome, wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, in der Kohlenstoffkette unterbrochen und/oder durch freie Hydroxylgruppen oder Halogenatome substituiert sein können.



   Niedere Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters sind vor allem gesättigte oder einfach ungesät tigte, höchstens 8 Kohlenstoffatome aufweisende Alkyl-,    Cycloalkyl- oder    Cycloalkyl-alkylreste. Durch Hetero atome unterbrochene Reste dieser Art sind vor allem   
Oxa- oder Azaalkyl-, Oxaalkylen¯, Azaalkylen ; oder     Oxacycloalkylalkylreste.

   Zu nennen sind insbesondere Methyl, Äthyl, Allyl, Propyl, Isopropyl, gerade oder verzweigte, in beliebiger Stelle verbundene
Butyl-, Pentyl-,   Hexyl- oder      Heptyireste,       3 -Oxabutyl-,    3-Oxapentyl-, 3-Oxaheptyl-,
2-Hydroxyäthyl-, 3-Hydroxypropyl-, Butylen-(1,4)-,    Pentylen-(l,5)-, Hexylen-(1,5)-, Hexyien-(1 6)-,   
Hexylen-(2,5)-, Heptylen-(1,7)-, Heptylen-(2,7)-,
Heptylen-(2,6)-,   3-Oxapentylen-(l 5)-,   
3-Aza-pentylen-(1,5)-,
3-Niederalkyl-3-aza-pentylen-(1,5)-, wie
3-Methyl-3-aza-pentylen-(1,5)
3-Hydroxy-niederalkyl-3-aza-pentylen-(1,5)-, wie
3-Hydroxyäthyl-3-aza-pentylen-(1,5)-,
3-Oxa- oder Azahexylen-(1,6)-, Cyclopentyl-,
Cyclohexyl-, Cyclopentenyl- oder
Cyclohexenxylmethyl- oder -äthylreste.



   Das sekundäre Amin H-X ist vor allem ein Di-nie- deralkylamin, besonders Dimethyl amin oder Diäthylamin, oder ein Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Piperazin, oder N-Methyl,   N-Äthyl    oder   N-,-Hydroxyäthyl-    piperazin.



   Im obigen und nachfolgend sind unter niederen Al- kylresten insbesondere solche mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen, vor allem z. B. die oben erwähnten Alkylreste, zu verstehen.



   Die Reaktionsprodukte, insbesondere die aufgezeigten neuen Verbindungen, besitzen antiinflammatorische Eigenschaften. So hemmen sie die durch Polypeptide erzeugte Erhöhung der Kapillarpermeabilität sowie das Dextranoedem an der Rattenpfote. Sie können daher als Medikamente mit antiinflammatorischer Wirkung, u. a. bei Störungen des venösen Kreislaufes, verwendet werden. Sie sind auch wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung weiterer, als Medikamente verwendbarer Stoffe.



   Besonders wertvoll sind die Verbindungen der Formel
EMI3.1     


<tb>  <SEP> CH2X' <SEP> OH
<tb>  <SEP> HO- <SEP> .0,
<tb>  <SEP> y¸0Rutiio5ido
<tb>  <SEP> CH2 <SEP> OH
<tb> HO-%)\/\-OH
<tb>  <SEP> I <SEP> \4\Rutinosido
<tb>  <SEP> OH <SEP> o
<tb>  und ferner
EMI3.2     


<tb>  <SEP> OHO
<tb>  <SEP> Jj
<tb> X'-CH2- <SEP> OH
<tb>  <SEP> HO <SEP> -OH
<tb>  <SEP> H2 <SEP> OH
<tb>  <SEP> HO <SEP> OH
<tb> X'-CH2 <SEP> w, <SEP> ssid
<tb> X' <SEP> CH2
<tb>  <SEP> OHO
<tb>  worin   Z3    Wasserstoff oder -CH2-X' ist und die Reste X'niedere Dialkylaminogruppen oder   Pyrrolidine,    Piperidino-,   Morpholino-,    Piperazino- oder N-Methyl-, N-Äthyl- oder N-ss-Hydroxy-äthyl-piperazino-gruppen darstellen, sowie ihre   künstlich    hergestellten Gemische.



   Aus dieser Gruppe von Verbindungen ragt durch seine besonders guten pharmakologischen Wirkungen hervor das
3-Rutinosido-5,7,3',4'-tetrahydroxy-6-[3"-rutino sido-5",7",3''',4'''-tetrahydroxy-6"-dimethyl amino-methyl-flavonol-(8")-yl-methyl]
8-dimethylaminomethyl-flavonol der Formel
EMI3.3     


<tb>  <SEP> N(C <SEP> H8)2
<tb>  <SEP> CH2 <SEP> OH
<tb>  <SEP> HO
<tb>  <SEP> Rutirdo
<tb>  <SEP> OH <SEP> O
<tb>  <SEP> CH2 <SEP> OH
<tb>  <SEP> HO
<tb> (CH3)2N-CH2
<tb>  <SEP> Ii <SEP> Rutinosido
<tb>  <SEP> OH <SEP> O
<tb> 
Man verwendet daher für das erfindungsgemässe Verfahren insbesondere solche   Ausgangsstoffe    und verfährt so, dass die angegebenen vorteilhaften Endstoffe erhalten werden.



   Je nach der Arbeitsweise erhält man die Verbindungen in freier Form oder in Form ihrer Salze. Aus den Basen können   therapeutisch    verwendbare Salze mit Säuren gebildet werden, z. B. von therapeutisch verwendbaren Säuren, wie der Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Per chlorsäure; aliphatischer, alicyclischer, aromatischer oder heterocyclischer Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Oxal-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Win- Zitronen-, Ascorbin-, Oxymalein-, Dioxymalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Oxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure; Methansulfon-, Äthansulfon-, Oxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure; Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäuren oder Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.

   Anderseits lassen sich auch mit Basen, wie mit Metallhydroxyden, Salze, z. B. Metallsalze, wie Alkali- oder Erdalkalisalze, herstellen. Erhaltene Salze lassen sich in die freien Verbindungen umwandeln.



   Die Salze lassen sich auch zur Reinigung der freien Verbindungen verwenden. Infolge der engen Beziehungen zwischen den Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und   nach-    folgend unter den freien Verbindungen   sind und    zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.



   Ein   AusgangsStoff    kann auch in Form eines Salzes verwendet werden.



   Die erhaltenen Verbindungen und ihre Salze können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die topicale, enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen. Sie enthalten den aktiven Bestandteil z. B. in einer Menge von 1 bis 50 mg pro Dosierungseinheit. Die Menge des Trägermaterials kann natürlich in weiten Grenzen variieren, vorteilhaft enthalten jedoch die neuen Präparate, soweit sie für die orale oder parenterale Verabreichung bestimmt sind, 0,1-15 % an Wirkstoff, wenn sie für die   topicale    Anwendung bestimmt sind.



   Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder lassen sich nach an sich bekannten Verfahren herstellen.



   In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel 1
32 g Rutin (50 mMol) werden bei Raumtemperatur in 2700 ml Methanol-Äthanol-(1 : 1)-Gemisch gelöst und unter Rühren mit 7,9 ml 6,35 m wässriger Dimethylaminlösung (50 mMol) und 4,1 ml 12,3 m wässriger Formaldehydlösung (50 mMol) in 480   ml    Wasser versetzt. Die Reaktionslösung wird 1 Stunde bei Raumtemperatur unter Stickstoffstrom gerührt und danach während 4 Stunden auf 60  gehalten. Nach Abkühlen der Reaktionslösung auf 50 wird der kristalline Niederschlag abgenutscht und auf der Nutsche mit einer Gummimembran gepresst. Nach 11stündigem Trocknen am Hochvakuum bei Raumtemperatur wird das hellgelbe, pulverige Material (7,5 g) in 37,5 ml 0,1n Salzsäurelösung gelöst und unter Rühren mit 375   mi      Äthanol    versetzt. Die Fällung wird abgenutscht.



   Das Filtrat wird mit 35 ml 0,1n Natronlauge neutralisiert, wobei eine Fällung eintritt. Die Fällung wird abfiltriert, mit 100   mi    Äthanol gewaschen und wie oben beschrieben   getrocknet.    Man erhält ein orangegefärbtes Pulver, das sich als chromatographisch und elektrophoretisch einheitlich erweist und das
3-Rutinosido-5,7,3',4'-tetrahydroxy-6-[3"-rutino sido-5",7",3''',4'''-tetrahydroxy-flavonol  (8")-yl]-8-dimethylaminomethyl-flavonol der Formel
EMI4.1     


<tb>  <SEP> N(CH3)2
<tb>  <SEP> CH2 <SEP> OH
<tb>  <SEP> z <SEP> 0t) <SEP> zog
<tb>  <SEP> HO
<tb>  <SEP> /Äii <SEP> 0-Rutinose
<tb>  <SEP> OH <SEP> 0
<tb>  <SEP> CH2 <SEP> OH
<tb>  <SEP> H070-OH <SEP> H20
<tb> (C <SEP> H32N-C <SEP> H2se
<tb>  <SEP> OH <SEP> O
<tb>  darstellt.



   Die neue Verbindung ist wie folgt charakterisiert: Gut löslich in Wasser, wässriger Salz- und Schwefelsäure, Pyridin, Dimethylsulfoxyd, Formamid, Methanol. Schwer löslich in Benzol oder Äther. Aus Äthanol fällt sie als Komplex aus.



     Elementaranalyse :       C61H74O32N2 # 1 H2O    (1365,26) ber.: C 53,67 H 5,61 N 2,05 % gef.: C 53,38 H 5,65 N 2,05%    [&alpha;]D    =   +    86   +    10   (H6O;    c = 1)
UV-Spektrum (in   Feinsprit):      Ama2    279   m,      (# =    50 800) und 364 m    (#    = 28 000).



   IR-Spektrum (Nujol); Banden bei: 3,05; 3,42; 5,89;   6,05;      6,40;      6,87;      7,79;      8,30;      8,85;      9,13;      9,40;    10,20; 12,38  .



   Protonenresonanzspektrum; Signale: 454/s + 446/s + 438/s (total 4); 401/d/J = 9 (2); 317/s (20); 266/s (4); 230/b (8); 195/b (16); 103/b (14); 62/b (6).



   Die hier und in den folgenden Beispielen angegebenen Protonenresonanzspektren worden aufgenommen in Deuterodimethylsulfoxyd bei 60 MHz mit einem Varian DP-60-Spektrometer. Die Protonenresonanzsignale sind in Hz angegeben und auf Tetramethylsilan als internen Standard bezogen. Folgende Abkürzungen wurden benützt: s = Singlett; d = Doublett; b = breiter, nicht aufgelöster Signalkomplex; J = Kopplungskonstante; die in Klammer beigefügten Zahlen geben die durch elektronische Integration bestimmte   auf oder    abgerundete Pro  tonenzahl an.   



   Titration : pKs: in Wasser 8,40 und   9,28;    in 80%iger Methylcellosolve 7,98 und 9,10.



     Dünnschichtchromatogramm    (wie Beispiel 1) Rf = 0,20;
Papierchromatogramm (wie Beispiel 1) Rf =   0,085.   



   Beispiel 2
40 g Rutin (62,5 mMol) werden bei Raumtemperatur in 1 700 ml Methanol-Äthanol-(1 : 1)-Gemisch gelöst und unter Rühren mit 10 ml 6,3m wässriger Diäthylaminlösung (62,5 mMol) und 5   mi    12,35m wässriger Formaldehydlösung   (62,5    mMol) in 300   mi    Wasser versetzt. 



   Die Reaktionslösung wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und danach während 5 Stunden auf 500 gehalten.



   Die Reaktionslösung wird 14 Stunden bei 40 stehengelassen und der Niederschlag abgenutscht.



   Das Filtrat wird mit 2,5 ml   12, 35m    wässriger Form  aldehyd ; lösung    (31,25 mMol) versetzt und weitere 5 Stunden auf 500 gehalten. Danach wird wie oben abgekühlt und abgenutscht.



   Die zwei Filtrationsrückstände werden vereint, in 100 ml Wasserbei   0     in Lösung gebracht, der pH-Wert wird mit 2n Salzsäure auf 3,5 gestellt und die Lösung eingedampft und getrocknet. Der Eindampfrückstand wird in 266,8 ml Wasser gelöst, mit 3,2 ml 2n Natronlauge auf pH 8 gebracht und mit 1080   ml    Äthanol versetzt.

   Das   ausgefallene   
3-Rutinosido-5,7,3',4'-tetrahydroxy-6[3"-rutino sido-5",7",3",4'''-tetrahydroxy-6"-diäthyl aminomethyl-flavonol-(8")-yl-methyl]   8 -diäthylaminomethyl-flavonol    der Formel
EMI5.1     


<tb>  <SEP> N(C2Hs)2
<tb>  <SEP> CH2 <SEP> OH
<tb>  <SEP> I <SEP> /0\-·-OH
<tb>  <SEP> X <SEP> Rutinosido
<tb>  <SEP> OH <SEP> OH <SEP> O
<tb>  <SEP> CH2 <SEP> OH
<tb> (CaH6)2N-CH2--OH
<tb> (C2H5)2N-CH2 <SEP> sido
<tb> \ <SEP> (Rutinosido
<tb>  <SEP> OH <SEP> O
<tb>  wird   abfiltriert,    bei   0     C in 200   mi    Wasser gelöst und mit 2,1   ml    2n   Salzsäure    auf pH 3,5 gebracht und eingedampft.



   Zur Reinigung wird 1 g des Eindampfrückstandes in 19   ml    Wasser bei   0     gelöst, mit 1 ml 0,5n   Natronlauge    auf pH 8,0 gebracht und mit 5 ml Äthanol versetzt.



   Der Niederschlag wird abfiltriert, in 10 ml Wasser gelöst, mit 0,5 ml 0,5n Salzsäure auf pH 3,5 gebracht und lyophilisiert.



   Die Substanz zeigt im   Dünnschichtchromatogramm    auf   Cellulose    im System   sek.-Butanol/Isopropanol/Mono-      chl'oressigsäure/Wasser    (7 Volumteile : 1   Volumteil: 0,3    Gewichtsteile : 4 Volumteile) an der   Quecksilber-Quarz-    Lampe (mit Corning-Filter Nr 9863   #max    365 m ) einen einheitlichen braunen Fleck mit   Rf    = 0,43.



   Beispiel 3
40 g Rutin (62,5 mMol) werden in 1700 ml Methanol-Äthanol-(1 : 1)-Gemisch gelöst und mit 5,45 ml Morpholin (62,5 mMol) und 5,1 ml 12m wässriger Formaldehydlösung (62,5 mMol) in 305 ml Wasser versetzt.



   Es wird zunächst 2 Stunden bei 250, dann 5 Stunden bei 500 erwärmt. Dann werden nochmals 5,1   ml   
12m wässriger   Formaldehydlösung    (62,5 mMol) zugegeben und weiter 5 Stunden bei 500 gerührt. Nach Abkühlen auf   0     wird von der geringen Fällung (2,4 g) abfiltriert.



   Das Filtrat wird mit 17   ml    2n Salzsäure auf pH 3,5 eingestellt und eingedampft (Eindampfrückstand A).



   Der Eindampfrückstand A wird in 800 ml Wasser gelöst, mit 23,5 ml 2n Natronlauge auf pH 8,2 gebracht und bei   0     mit 1,6 Liter äthanol, dann mit 2,4 Liter Äther versetzt. Die Fällung wird in 500 ml Methanol aufgenommen, mit 4,5 ml 3,6n methanolischer Salzsäure versetzt (pH 3-4, auf feuchtem Indikatorpapier) und eingedampft (Eindampfrückstand B). 20 g des Ein  dampfrückstandes    B werden wie oben aus 400 ml Wasser, 7,4 ml 2n Natronlauge (pH   8,2),    800 ml Äthanol und 1,2 Liter Äther umgefällt.

   Der Filtrationsrückstand wird in 240 ml Methanol aufgenommen, mit 4,5 ml   3,6n    methanolischer Salzsäure auf pH 3,5 gestellt und eingedampft (Eindampfrückstand C). 14 g des Eindampfrückstandes C werden wie oben bei   0     aus 63 ml Wasser, 7,9 ml 2n Natronlauge, 72 ml Äthanol umgefällt.



   Diese Fällung wird nach Abnutschen in 180 ml Methanol aufgenommen, mit 1,16 ml 3,5n methanolischer Salzsäure auf pH 3,5 gestellt und eingedampft Eindampfrückstand D).



   10 g des Eindampfrückstandes D werden wie oben bei   0     aus 90 ml Wasser, 2,7   ml    2n Natronlauge, 100 ml Äthanol umgefällt und abgenutscht, wobei reines
3-Rutinosido-5,7,3',4'-tetrahydroxy-6-[3"-rutino sido-5",7",3''',4'''-tetrahydroxy-6" morpholinomethyl-flavonol-(8")-yl-methyl]   8-morph olinomethyl-flavonol    der Formel
EMI5.2     

 (D
<tb>  <SEP> CH2 <SEP> OH
<tb>  <SEP> I-oH
<tb>  <SEP> Rutinosido
<tb>  <SEP> I
<tb>  <SEP> OHO
<tb>  <SEP> H2 <SEP> OH
<tb>  <SEP> H <SEP> 0 <SEP> -OH <SEP> H
<tb> c <SEP> 11 <SEP> Rutinosido
<tb>  <SEP> OH <SEP> O
<tb>  erhalten wird.



   Im Dünnschichtchromatogramm auf Cellulose im System sek.-Butanol/Isopropanol/Monochloressigsäure/ Wasser (7   Volumteile:      lVolumteil : 0,3    Gewichtsteile : 4 Volumteile) zeigt die Substanz an der Quecksilber Quarz-Lampe mit Corning-Filter Nr. 9863   Ämax    365   m,    einen reinen graubraunen Fleck von Rf = 0,18.



   Beispiel 4
800 g Rutin (1,25 Mol) werden in 34 Liter Metha  -nol-Athanol-(l :1)-Gemisch gelöst. Darauf werden    200 mI 6,3m wässrige Dimethylaminlösung (1,25 Mol) und 105 ml 12m wässrige Formaldehydlösung (1,25 Mol) mit 6 Liter Wasser verdünnt, in die Rutinlösung eingetragen und das Gemisch während 2 Stunden bei Raum temperatur gerührt. Darauf wird in einem Heizbad auf 500 Lösungstemperatur erwärmt und weitere 5 Stunden gerührt.



   Der   Reaktionsansatz    wird über Nacht im Kühlraum (0 ) stehengelassen und dann abfiltriert.



   Das Filtrat wird mit weiteren 105 ml 12m wässriger Formaldehydlösung versetzt und noch 5 Stunden bei   500    gerührt, dann auf   0     abgekühlt und abgenutscht.



   Die zwei Filtrationsrückstände werden bei 0  in 2,4 Liter Wasser suspendiert, dann wird mit 2n Salzsäure auf pH 3,5 gestellt und am Rotationsdampfer der noch vorhandene Alkohol abdestilliert. Nach Abkühlen auf 4  wird mit destilliertem Wasser auf 2,4 Liter Lösung aufgefüllt und mit 2n Natronlauge das pH auf 5,8 gestellt. Nun werden unter starkem Rühren 7,2 Liter Aceton hinzugegeben und nach 1 Stunde vom ausgefallenen, viskosen Öl abdekantiert.



   Die abdekantierte Lösung wird mit 2n   Natroniauge    auf pH 8 gestellt und die entstandene pulverige Fällung rasch   abfiltriert.   



   Der   Filtrationsrückstand    wird bei   0     in 8 Liter destilliertem Wasser suspendiert, mit 2n Salzsäure rasch auf pH 3,5 angesäuert. Darauf wird am Rotationsverdampfer (12 Torr) das Aceton entfernt, die Lösung auf 40 abgekühlt, auf 9 Liter mit Wasser aufgefüllt, mit 2n Natronlauge auf pH 8,0 gebracht und mit 1 Liter abs.



  Äthanol versetzt. Das entstandene Alkoholat des
3 -Rutinosido-5,7, 3   ,4'-tetrahydroxy-6-[3      -rutino-    sido-5",7",3''',4'''-tetrahydroxy-6"-dimethyl aminomethyl-flavonol-(8")-yl-methyl]
8-dimethylaminomethyl-flavonols der Formel
EMI6.1     


<tb>  <SEP> N <SEP> (CH3) <SEP> 2
<tb>  <SEP> I
<tb>  <SEP> CH2 <SEP> OH
<tb>  <SEP> // <  <SEP> Rutinosido
<tb>  <SEP> HO- <SEP> -OH
<tb>  <SEP> ¸ <SEP> OHO <SEP> OH
<tb>  <SEP> HO-0 <SEP> "
<tb> (CH3)N-cH2- <SEP> $H01Rutinosido
<tb> \W <SEP> (Rutinosido
<tb> OH <SEP> O
<tb>  wird abgenutscht und durch Lösen in wässriger Säurelösung, z. B. Salzsäure, Weinsäure, Eindämpfen oder Ausfällen mit Äther/Aceton oder Lyophilisieren in das entsprechende Salz übergeführt.



   Dünnschichtchromatogramm (wie Beispiel 1): Rf = 0,20.



   Beispiel 5
8 g Rutin (12,5 mMol) werden in 340 ml Methanol  Äthanol-(l :1)-Gemisch gelöst, mit 1 ml 6,25m wässri-    ger   Dimethylaminlösung    und 1,25 mi 10m wässriger Formaldehydlösung (12,5 mMol) versetzt und 5 Stunden bei 50  gerührt. Nach Abkühlenlassen auf Raumtemperatur wird der kristalline Rückstand abfiltriert.



   2 g werden zwischen   0,5n    Essigsäure und n-Butanol (25   ml    Unterphase, 25 ml Oberphase, 165 Verteilungsschritte) verteilt.



   Das Verteilungselement Nr. 7 enthält das reine
3-Rutinosido-5,7,3',4'-tetrahydroxy-6[3"-rutino sido-5",7",3''',4'''-tetrahydroxy-flavonol  (8")-yl-methyl]-8-dimethylaminomethyl   flavon ol    der Formel
EMI6.2     


<tb>  <SEP> N(c <SEP> H3)2
<tb> NYT
<tb>  <SEP> 1 <SEP> s <SEP> OH
<tb>  <SEP> CH2 <SEP> )H
<tb> /I <SEP> 11 <SEP> OSidO
<tb>  <SEP> HO- <SEP> rsid
<tb>  <SEP> CH2
<tb>  <SEP> 0 <SEP> 0, <SEP> OH
<tb> HO <SEP> X <SEP> 4OH
<tb>  <SEP> Rutmosido
<tb>  <SEP> OH <SEP> O
<tb>  
Die Substanz zeigt im Dünnschichtchromatogramm auf Cellulose im System sek.-Butanol/Isopropanol/ Monochloressigsäure/Wasser (7 Volumteile : 1 Volum  teil: 0,3    Gewichtsteile : 4 Volumteile) an der Quecksil  ber-Quarz-Lampe    mit Corning-Filter Nr. 9863   Amax    365 m  einen braunvioletten Fleck mit Rf = 0,36.



   Im Papierchromatogramm   (Whatman-l-Papier),    absteigend im obigen System, ist der Rf-Wert = 0,21.



     CsgH67032N    (1290,15) ber.: N 1,09 % gef.: N 1,01%
Beispiel 6
1 g des Eindampfrückstandes des letzten auf pH 3,5 eingestellten Filtrats von Beispiel 13 wird in 38   ml    Wasser gelöst, mit 2n Natronlauge bei   0     auf pH 8,1 gestellt, mit 270   ml    Äthanol versetzt und abfiltriert.



   Das Filtrat wird mit 103   ml    Aceton, 27 ml Äther und 27 ml Chloroform versetzt;   filtriert    und das Filtrat mit 2n Salzsäure bei   0     auf pH 3,5 gestellt und eingedampft.



   210 mg des Eindampfrückstandes werden zwischen   0,5n    Essigsäure und n-Butanol verteilt (10 ml Oberphase, 10 ml Unterphase, 89 Verteilungsschritte).



   Die Verteilungselemente   Nrn.    2, 3, 4, 5 enthalten das reine
3-Rutinosido-5,7,3',4'-tetrahydroxy-8-[3"-rutino   sido-5",7", 3"',4"'-tetrahydroxy-6"-dimethyl-    aminomethyl-flavonol-(8")-yl-methyl]-6 dimethylaminomethyl-flavonol der Formel
EMI7.1     


<tb>  <SEP> OH <SEP> O
<tb>  <SEP> Rutinosido
<tb> (CH3)2N-CH2
<tb>  <SEP> HO-\\07H)-OH
<tb>  <SEP> CH2
<tb>  <SEP> 2 <SEP> OH
<tb>  <SEP> 0
<tb>  <SEP> HO <SEP> ll <SEP> -OH
<tb> (CH3) <SEP> CH2\\
<tb>  <SEP> Iii <SEP> Rutinosido
<tb>  <SEP> OH <SEP> O
<tb> 
Im Dünnschichtchromatogramm auf Cellulose im System sek.-Butanol/Isopropanol/Monochloressigsäure/ Wasser (7 Volumteile : 1   Volumteil    : 0,3 Gewichtsteile : 4 Volumteile), angefärbt mit einer wässrigen Lösung von 5 g Ferrichlorid und 5 g Kalium-ferricyanid pro Liter, ist der Rf-Wert = 0,21.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Aminomethylverbindungen der Formel EMI7.2 worin Z1 einen Rest der Formel EMI7.3 bedeutet, Z2 Wasserstoff oder einen Rest der Formel -CH2X darstellt, X eine tertiäre Aminogruppe und R den Rutinosidorest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man Rutin der Formel EMI7.4 worin R die oben gegebene Bedeutung hat, bei 25 bis 600 mit einem sekundären Amin H-X und Formalde hyd oder einem Formaldehyd abgebenden Mittel umsetzt.
    UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man ungefähr äquimolare Mengen der Reaktionsteilnehmer verwendet.
    2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man ungefähr 2 Mol Formaldehyd und Amin pro Mol Rutin verwendet.
    3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man in wässrigem Alkohol arbeitet.
    4. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man mit Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Piperazin, N Methyl-, N-Äthyl-, N-ss-Hydroxy-äthyl-piperazin, Dirne- thyl- oder Diäthylamin umsetzt.
    5. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, d'ass man die gewünschte Aminomethylverbindung isoliert.
    6. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene freie Verbindungen in ihre Salze umwandelt.
    7. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Salze in die freien Verbindungen umwandelt.
CH179364A 1964-02-14 1964-02-14 Verfahren zur Herstellung von Aminomethylverbindungen CH473115A (de)

Priority Applications (17)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH1751268A CH484097A (de) 1964-02-14 1964-02-14 Verfahren zur Herstellung von Aminomethylverbindungen
CH179364A CH473115A (de) 1964-02-14 1964-02-14 Verfahren zur Herstellung von Aminomethylverbindungen
CH1751168A CH480327A (de) 1964-02-14 1964-02-14 Verfahren zur Herstellung von Aminomethylverbindungen
US428550A US3336198A (en) 1964-02-14 1965-01-27 Aminomethyl derivatives of rutin and process for the manufacture thereof
GB4554/65A GB1069473A (en) 1964-02-14 1965-02-02 New aminomethyl rutin compounds and process for the manufacture thereof
FR4499A FR1437452A (fr) 1964-02-14 1965-02-05 Nouveaux composés aminométhylés et procédé pour leur préparation
DE1965C0042460 DE1593803A1 (de) 1964-02-14 1965-02-10 Aminomethylverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE1965C0042458 DE1593801A1 (de) 1964-02-14 1965-02-10 Aminomethylverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE1965C0035054 DE1493546A1 (de) 1964-02-14 1965-02-10 Verfahren zur Herstellung von Aminomethylverbindungen
DE1965C0042459 DE1593802A1 (de) 1964-02-14 1965-02-10 Aminomethylverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
BR167114/65A BR6567114D0 (pt) 1964-02-14 1965-02-12 Processo para a fabricacao de aminometil-cimpostos
NL6501784A NL6501784A (de) 1964-02-14 1965-02-12
AT125365A AT265533B (de) 1964-02-14 1965-02-12 Verfahren zur Aminomethylierung von Flavonolen
ES0309286A ES309286A1 (es) 1964-02-14 1965-02-12 Procedimiento para la obtencion de compuestos aminometilicos
BE659638A BE659638A (de) 1964-02-14 1965-02-12
FR15630A FR4398M (de) 1964-02-14 1965-05-04
FR15629A FR4750M (de) 1964-02-14 1965-05-04

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH179364A CH473115A (de) 1964-02-14 1964-02-14 Verfahren zur Herstellung von Aminomethylverbindungen

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH473115A true CH473115A (de) 1969-05-31

Family

ID=4218718

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH179364A CH473115A (de) 1964-02-14 1964-02-14 Verfahren zur Herstellung von Aminomethylverbindungen

Country Status (1)

Country Link
CH (1) CH473115A (de)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE965036C (de) Verfahren zur Herstellung von p-(Bis-2-chloraethyl-amino)-ª‰-phenyl-alanin
DE1545760C3 (de) Vincaleukoblastinderivate
DE2212660B2 (de) Optische Einzelisomere von Binaphthylphosphorsäuren, Verfahren zur Trennung eines Racemats aus denselben und deren Verwendung zur Trennung von racemischen Basen
DE2003430C3 (de) p-Benzoylphenoxyisobuttersäureester, ihre Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE2418432A1 (de) Tricyclische arylalkylenlactamimide, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
DE2046577A1 (de) Neue Pyrimidopyndazinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2241076C3 (de) Tetracyclinkomplex und dessen Salze, Verfahren zu dessen Herstellung und diesen Komplex enthaltende pahrmazeutische Zusammensetzungen
DE1493618A1 (de) Cumarinderivate und ein Verfahren zu ihrer Herstellung
CH480327A (de) Verfahren zur Herstellung von Aminomethylverbindungen
DE1593802A1 (de) Aminomethylverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
AT265533B (de) Verfahren zur Aminomethylierung von Flavonolen
DE2000880A1 (de) Thalliumtrifluoracetat und Verfahren zu seiner Herstellung
DE2109602C3 (de) Alkali-epicatechin-2-sulfonate und Verfahren zur Herstellung von Epicatechin-2-sulfonsäuren und von deren Alkali-, Calcium-, Magnesium-, oder Ammoniumsalzen
CH484097A (de) Verfahren zur Herstellung von Aminomethylverbindungen
CH533619A (de) Verfahren zur Herstellung von Pyrrolderivaten
CH487142A (de) Verfahren zur Herstellung von Aminomethylverbindungen
DE850297C (de) Verfahren zur Herstellung von Amidinsalzen
AT241464B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Benzothiadiazinverbindungen
AT296980B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodipyronen
AT343139B (de) Verfahren zur herstellung neuer phosphinyl-derivate
DE1695384A1 (de) Derivate des Rifamycins SV und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE1943905A1 (de) Substituierte Sulfamoyl-anthranilsaeuren und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE941640C (de) Verfahren zur Herstellung von Saeure-Additionssalzen des Erythromycins oder Carbomycins
DE2624980C2 (de) Salze des 1,3-Bis-(&amp;beta;-aethyl-hexyl)-5-amino-5-methyl-hexahydropyrimidins, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneipräparate
AT282057B (de) Verfahren zur herstellung von neuen cephalosporinderivaten

Legal Events

Date Code Title Description
PL Patent ceased