CH480327A - Verfahren zur Herstellung von Aminomethylverbindungen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Aminomethylverbindungen

Info

Publication number
CH480327A
CH480327A CH1751168A CH1751168A CH480327A CH 480327 A CH480327 A CH 480327A CH 1751168 A CH1751168 A CH 1751168A CH 1751168 A CH1751168 A CH 1751168A CH 480327 A CH480327 A CH 480327A
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
sep
compounds
solution
formaldehyde
salts
Prior art date
Application number
CH1751168A
Other languages
English (en)
Inventor
Johannes Dr Mueller
Enrico Dr Menard
Original Assignee
Ciba Geigy
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy filed Critical Ciba Geigy
Priority to CH1751168A priority Critical patent/CH480327A/de
Priority claimed from CH179364A external-priority patent/CH473115A/de
Priority claimed from CH481964A external-priority patent/CH487142A/de
Publication of CH480327A publication Critical patent/CH480327A/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
    • C07D311/28—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only
    • C07D311/30—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only not hydrogenated in the hetero ring, e.g. flavones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/06—Benzopyran radicals
    • C07H17/065—Benzo[b]pyrans
    • C07H17/07—Benzo[b]pyran-4-ones

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description


  



  Verfahren zur Herstellung von Aminomethylverbindungen
Gegenstand der Erfindung ist ein neues Verfahren zur Aminomethylierung von Rutin der Formel
EMI1.1     
 worin R den Rutinosyloxyrest (= Rutinosidorest) darstellt.



   Es wurde bereits vorgeschlagen (Schweizer Patent Nr. 348 710), Polyoxyflavone zur Erzielung von Wasserlöslichkeit zu aminomethylieren. Dieses bekannte Verfahren arbeitet jedoch bei Dampfbadtemperatur, und aus dem genannten Schweizer Patent geht hervor, dass eine solche Temperatur zur Umsetzung nötig ist. So empfiehlt das Patent die Verwendung eines wässrigen Mediums oder, wenn die Aminoverbindung nicht zu niedrig siedet, einen Überschuss von Amin, z. B. Morpholin, das bei   126-1300    siedet.



   Es wurde nun gefunden, dass bei diesem bekannten Verfahren ein kompliziertes Gemisch höher polymerisierter Aminomethyl-polyoxyflavone entsteht, aus dem sich präparativ keine einheitlichen Verbindungen erhalten lassen. Die Herstellung einheitlicher, monomerer oder höchstens dimerer Aminomethylverbindungen der oben genannten Flavonole blieb daher nach wie vor ein technisch nicht gelöstes Problem, obwohl die Gewinnung solcher einheitlichen Verbindungen im Hinblick auf etwaige Verwendung als Heilmittel aus verständlichen Gründen sehr erstrebenswert erschien.



   Es wurde nun festgestellt, dass die Bildung der komplizierten Gemische bei dem vom Schweizer Patent Nr.   348 710    vorgeschlagenen Verfahren daher rührt, dass bei einer Temperatur gearbeitet wird, wo sämtliche reaktionsfähigen, für eine Kernsubstitution geeigneten Stellen des Moleküls in Reaktion treten und unter Ausbildung von Methylenbrücken zu höher polymeren Aminomethylverbindungen reagieren.



   Im Gegensatz hierzu wurde nun festgestellt, dass bei Verwendung von Rutin und bei Ausführung der Aminomethylierung bei einer Temperatur von höchstens ungefähr 600 Aminomethylierung zur Hauptsache nur in höchstens 2 Stellungen, nämlich 6 und 8, eintritt, während z. B. die Stellung 5' nicht reagiert, und dass im wesentlichen höchstens dimere Verbindungen entstehen.



  Dabei kann durch geeignete Wahl der Lösungsmittel und der Temperatur die hauptsächliche Entstehung der einen oder anderen dieser Verbindungen begünstigt werden. So ist es möglich geworden, zu Reaktionsprodukten zu gelangen, aus denen sich die einzelnen Verbindungen in gereinigter Form technisch herstellen lassen.



   Es wurde nun gefunden, dass unter wasserfreien Bedingungen, z. B. in einem tertiären Amin, wie Pyridin, Triäthylamin, Chinolin und ähnlichen Basen, oder z. B. Dimethylsulfoxyd als Verdünnungsmittel, und bei einer niederen Temperatur, sowie bei Verwendung ungefähr äquimolarer Mengen an Formaldehyd hauptsächlich 8-Amino-methylverbindungen entstehen. Bei Verwendung starker Mannichbasen, z. B. Dimethylamin, liegt der bevorzugte Temperaturbereich bei etwa -20 bis 250, bei Verwendung schwächerer Mannichbasen, z. B. Morpholin, bei etwa 25 bis 600.



   Auf diese Weise erhält man z. B. ausgehend von Rutin, Formaldehyd und Dimethylamin das Produkt der Formel
EMI1.2     


<tb>  <SEP> N(CH3)2
<tb>  <SEP> CH2 <SEP> OH
<tb> IOH
<tb>  <SEP> I <SEP> Rutinosido
<tb>  <SEP> OH <SEP> O
<tb>  
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
EMI2.1     


<tb>  <SEP> CH2-X <SEP> OH
<tb> HO <SEP> i <SEP> 4OH
<tb>  <SEP> Rutinosido
<tb>  <SEP> OH <SEP> O
<tb>  worin X eine tertiäre Aminogruppe bedeutet, ist dadurch gekennzeichnet, dass man Rutin der Formel
EMI2.2     


<tb>  <SEP> OH
<tb> HO
<tb>  <SEP> (I <SEP> il
<tb>  <SEP> OH <SEP> O
<tb>  bei höchstens 600 C unter wasserfreien Bedingungen mit einem sekundären Amin und Formaldehyd oder einem Formaldehyd abgebenden Mittel umsetzt.

   Wenn erwünscht, kann die gebildete Aminomethylverbindung isoliert, und wenn erwünscht, erhaltene Salze in die freien Verbindungen oder freie Verbindungen in ihre Salze übergeführt werden.



   Die Reaktion mit Formaldehyd und dem sekundären Amin H-X wird gemäss der Mannich-Reaktion, vorteilhaft unter Verwendung eines kleinen Überschusses an Formaldehyd über die stöchiometrischen Verhältnisse hinaus, ausgeführt.



   Man kann anstelle des Formaldehyds auch solche abgebende Mittel wie z. B. Trioxymethylen, Paraformaldehyd oder Formaldehydacetale verwenden, gegebenenfalls unter Zusatz von Säure. Das Amin kann zur Beschleunigung der Reaktion gegenüber dem Formaldehyd im Überschuss verwendet und/oder in Form eines Salzes eingesetzt werden. Zweckmässig wird es jedoch in freier Form verwendet. Vorzugsweise nimmt man die Reaktion in einem Verdünnungsmittel, wie in organischen Lösungsmitteln, wie sie z. B. oben genannt wurden, oder einem Gemisch davon, vor. Bei Verwendung von Polymerisationsprodukten des Formaldehyds arbeitet man zweckmässig in einem organischen Verdünnungsmittel, wie den oben genannten.



  Gegebenenfalls nimmt man die Reaktion im geschlossenen Gefäss vor. Zur Vermeidung von Verlusten durch Oxydation kann man in einer Inertgasatmosphäre, z. B. unter Stickstoff, arbeiten.



   Die Isolierung der reinen Endprodukte kann auf verschiedene Weise erfolgen, vor allem lassen sie sich aus den wasserfreien Reaktionsmedien durch Zugabe von schwach oder unpolaren organischen Lösungsmitteln, wie Äther, Äthanol oder Aceton, ausfällen und aus saurer wässriger Lösung durch Neutralisieren, z. B. mit Natronlauge, zur Kristallisation bringen.



   Das sekundäre Amin H-X trägt als Substituenten vor allem Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, die auch durch Heteroatome, wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff in der Kohlenstoffkette unterbrochen und/oder durch freie Hydroxylgruppen oder Halogenatome substituiert sein können.



   Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters sind vor allem gesättigte oder einfach ungesättigte Alkyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkyl-alkylreste. Durch Heteroatome unterbrochene Reste dieser Art sind vor allem Oxa- oder Azaalkyl-, Oxaalkylen-, Azaalkylen- oder Oxacycloalkyl-alkylreste. Zu nennen sind insbesondere Methyl, Äthyl, Allyl, Propyl, Isopropyl, gerade oder verzweigte, in beliebiger Stelle verbundene Butyl-, Pentyl-, Hexyl- oder   Heptylreste,    3-Oxabutyl-, 3-Oxapentyl-,   3 -Oxaheptyl-,    2-Hydroxyäthyl-, 3-Hydroxypropyl-,   Butylen-(1,4)-,      Pentylen-(1,5)-,      Hexylen-(1,5)-,      Hexylen-(1, 6)-,    Hexylen-(2,5)-,   Heptylen-(1, 7)-,    Hepty  tylen-(2,7)-,    Heptylen-(2,6)-,

     3-Oxapentylen-(1,5)-,    3  Aza-pentylen-(1, 5)-, 3-Niederalkyl-3-aza-pentylen-( 1,5)-,    worin Alkyl bis zu 8 Kohlenstoffatome enthält, wie    3-Methyl-3-aza-pentylen-(1, 5)-, 3 -Hydroxy-all;yl3 -aza-      pentylen - (1,5)-,    wie   3 - Hydroxyäthyl-3-aza-pentylen-       (1,5)-,      3-Oxa- oder      Aza-hexylen-(1, 6)-,    Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cyclopentenyl- oder Cyclohexenylmethyl  oder -äthylreste.   



   Das sekundäre Amin H-X ist vor allem ein Dialkylamin, worin Alkyl bis zu 8 Kohlenstoffatome enthält, besonders Dimethylamin oder Diäthylamin, oder ein Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Piperazin, oder N-Methyl,   N-Athyl    oder   N-P-Hydroxyäthyl-piperazin.   



   Im obigen und nachfolgend sind unter Alkylresten vor allem z. B. die oben erwähnten Alkylreste zu verstehen.



   Die Reaktionsprodukte, insbesondere die aufgezeigten neuen Verbindungen, besitzen antiinflammatorische Eigenschaften. So hemmen sie die durch Polypeptide erzeugte Erhöhung der Kapillarpermeabilität sowie das Dextranoedem an der Rattenpfote. Sie können daher als Medikamente mit antiinflammatorischer Wirkung, u. a. bei Störungen des venösen Kreislaufes, verwendet werden. Sie sind auch wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung weiterer, als Medikamente verwendbarer Stoffe.



   Besonders wertvoll sind die Verbindungen der Formel
EMI2.3     


<tb>  <SEP> CH2-X' <SEP> OH
<tb> HOss <SEP> OH
<tb>  <SEP> RUtinosdo
<tb>  <SEP> OH <SEP> O
<tb>  <SEP> OH <SEP> 0
<tb>  worin X' eine niedere Dialkylaminogruppe, eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazino- oder N Methyl-,   N-Äthyl-    oder   N-ss-Hydroxy-äthyl-piperazino-    gruppe darstellt und vor allem die Dimethylaminogruppe bedeutet.



   Man verwendet daher für das erfindungsgemässe Verfahren insbesondere solche Ausgangsstoffe und verfährt so, dass die angegebenen vorteilhaften Endstoffe erhalten werden.



   Je nach der Arbeitsweise erhält man die Verbindungen in freier Form oder in Form ihrer Salze. Aus den Basen können therapeutisch verwendbare Salze mit Säuren gebildet werden, z. B. von therapeutisch verwendbaren Säuren, wie der Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Per  chlorsäure;    aliphatischer, alicyclischer, aromatischer oder heterocyclischer   Carbon- oder    Sulfonsäuren, wie
Ameisen-, Essig-, Propion-, Oxal-, Bemstein-, Glykol-, Milch-,   l2ipfel-,    Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Oxymalein-,  Dioxymalein- oder Brenztraubensäure;

   Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Oxybenzoe-, Salicyl- oder   p-Aminosalicylsäure;    Methansulfon-,   22ithansulfon-,    Oxyäthansulfon-,   Athylensulfonsäure;    Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäuren oder Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.



  Anderseits lassen sich auch mit Basen, wie mit Metallhydroxyden, Salze, z. B. Metallsalze, wie Alkali- oder Erdalkalisalze herstellen. Erhaltene Salze lassen sich in die freien Verbindungen umwandeln.



   Die Salze lassen sich auch zur Reinigung der freien Verbindungen verwenden. Infolge der engen Beziehungen zwischen den Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.



   Die erhaltenen Verbindungen und ihre Salze können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die topicale, enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.



   Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder lassen sich nach an sich bekannten Verfahren herstellen.



   In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel 1
26,56 g Rutin (40 mMol) werden unter Stickstoffstrom in 400 ml Pyridin in Lösung gebracht und innert 3 Minuten mit einem Gemisch von 56,5 ml 0,85 m methanolischer Dimethylaminlösung (48 mMol) und 27,5 ml 1,75 m methanolischer Formaldehydlösung versetzt. Nach stündigem Rühren bei 200 wird auf 60 abgekühlt und mit 290 ml Eisessig (5,05 Mol) versetzt. Die Lösung wird, nachdem sie sich wieder auf 200 erwärmt hat, unter starkem Rühren mit 4,8 1 Chloroform versetzt. Die entstandene Fällung wird 5 Minuten stark gerührt, abgenutscht, trocken gesaugt, mit 100 ml Chloroform gewaschen und 2 Stunden bei 500 am Hochvakuum getrocknet.



   26,8 g des so erhaltenen hellgelben Materials werden in 322 ml Pyridin gelöst und bei 100 unter starkem Rühren mit 650 ml Chloroform versetzt. Nach 10minutigem Rühren wird die entstandene Suspension in einem   3-1-Rundkolben    abgenutscht und mit 50 ml Chloroform nachgewaschen.



   Das Filtrat wird mit weiteren 2,5 1 Chloroform versetzt und nach   1 Ominutigem    Rühren, wie oben beschrieben, filtriert, nachgewaschen und getrocknet. Das so erhaltene Produkt stellt das   3-Rutinosido-5,7,3',4'-      tetrahydroxy-8-dimethylaminomethyl - flavonol    dar. Es kann noch weiter gereinigt werden, indem man 21,5 g des   trockenen    Materials mit 32 ml in Salzsäure (eisgekühlt) versetzt, durch Zugabe von 10 ml Wasser in Lösung bringt (pH = 2,8) und die Lösung unter Rühren mit 32 ml in Natriumbicarbonatlösung und dann mit 2n Natronlauge bis auf den isoelektrischen Punkt (pH = 7) versetzt. Es tritt Kristallisation ein. Nach 2 Stunden wird das Kristallisat abfiltriert und, wie oben beschrieben, getrocknet.

   Man erhält so reines 3-Rutino  sido-5,7,3',4'-tetrahydroxy-X-    dimethylaminomethyl   - fla-    vonol der Formel
EMI3.1     


<tb>  <SEP> N(C <SEP> H3)2
<tb> I
<tb>  <SEP> CH2 <SEP> OH
<tb> 3-OH
<tb>  <SEP> Rutinosido
<tb>  <SEP> OH <SEP> O
<tb>  das nach einmaligem Umkristallisieren aus Wasser wie folgt charakterisiert werden kann:
Es ist gut löslich in wässriger Salzsäure oder Schwefelsäure, in Eisessig, Pyridin, Dimethylsulfoxyd und Formamid; mässig löslich in Methanol und Wasser, schwer löslich in Äther und Benzol.



   Die Elementaranalyse gibt folgende Werte:    C30H37Ot6N    (667,62) ber.: C 53,97 H 5,59 N   2,10%    gef.: C 53,67 H 5,59 N   2,11%   
Die optische Drehung ist   [a]    = - 16   +    20   (H2O;    c = 0,5).



   Im IR-Spektrum (Nujol) zeigen sich Banden bei:   2,97; 3,44; 3,70; 6,01; 6,25; 6,33; 6,45; 6,60; 6,88; 7,26; 7,40; 7,55; 7,77; 7,98; 8,29; 8,48; 8,84; 8,95; 9,15;      9,36;      9,52;      9,74;      9,92;    10,08;   10,22;      10,67;      10,80;      11,18;      11,78;      11,95;      12,10;      12,40;    12,62   12,76;      13,25;      13,65;    14,40   zur      
UV-Spektrum (in Feinsprit) ;tmax = 269 m, b (e =      19 600) und 364 m, b (e    = 16 700).



   Im Protonenresonanzspektrum zeigen sich folgende Signale: 457/b (2); 412/d/J = 9 (1); 364/s (1); 310/s (10); 266/s (2); 235/s (3); 199/d/J = 9 (9); 146/s (6); 60/b (3).



   Die hier und in den folgenden Beispielen angegebenen Protonenresonanzspektren wurden aufgenommen in Deuterodimethylsulfoxyd bei 60 MHz mit einem Varian DP-60-Spektrometer. Die Protonenresonanzsignale sind in Hz angegeben und auf Tetramethylsilan als internen Standard bezogen. Folgende Abkürzungen wurden benützt: s = Singlett; d = Doublett; b = breiter, nicht aufgelöster   Signalkomplex;    J =   Kopplungskonstante;    die in Klammern beigefügten Zahlen geben die durch elektronische Integration bestimmte auf- oder abgerundete Protonenzahl an.



   Die Titration ergibt pKs in Wasser = 5,70 und 8,25, in Methylcellosolve = 6,05 und 9,35.



   Im Dünnschichtchromatogramm auf Cellulose im System   sek.-Butanol/Isopropanol/Monochloressigsäure/    Wasser (7 Volumteile : 1 Volumteil : 0,3 Gewichtsteile zu 4 Volumteile), angefärbt mit einer wässrigen Lösung von 5 g Ferrichlorid und 5 g Kaliumferricyanid pro Liter, ist der Rf-Wert = 0,47.



   Im Papierchromatogramm (Whatman l-Papier), absteigend, im obigen System und angefärbt wie oben, ist der Rf-Wert = 0,40.



   Beispiel 2
45 g Rutin (73 mMol) werden in 600 ml Dimethylformamid gelöst und mit 5,9 ml Pyridin versetzt (Lösung A).



   5,8 ml 13,3m wässrige Formaldehydlösung (77 mMol) werden in 154 ml im Diäthylaminlösung in Dimethylformamid gebracht und mit 50 g Kalziumsulfat   (¸      O)    versetzt. Nach 10 Minuten wird abfiltriert (Lösung B), wobei das Kalziumsulfat mit 20 ml Dimethylformamid nachgewaschen wird. Unter Feuchtigkeitsausschluss wird die Lösung B in die Lösung A hineingetropft und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.



   Darauf wird Chlorwasserstoffgas in die Lösung eingeleitet, bis Indikatorpapier einen pH von 3-4 zeigt.



     Die so angesäuerte Lösung wird mit 4,5 1 Äther unter    Rühren versetzt, über Nacht bei 00 belassen und ab  dil;antiert.    Der Dekantationsrückstand wird in 1 Liter Wasser gelöst, worauf die Lösung mit 2n Natronlauge auf pH   =    5,7 gebracht und dann im Vakuum auf 0,5 1 eingeengt wird.



   Darauf wird mit 1 Liter Äthanol versetzt und der Niederschlag von   3-Rutinosido5,7,3      3', 4'-tetrahydroxy-8-      diäthylaminomethyl-flavonol    der Formel
EMI4.1     


<tb>  <SEP> N(C2H5)2
<tb>  <SEP> I
<tb> HOS <SEP> t\ > OH
<tb>  <SEP> Rutinosido
<tb>  <SEP> OH <SEP> O
<tb>  abgenutscht und getrocknet.



     2g    dieses Rohmaterials werden zwischen 0,5n Essigsäure und n-Butanol verteilt (10 ml Unterphase, 10 ml Oberphase, 165 Verteilungsschritte).



   Reine Substanz liegt im Verteilungselement Nr. 13 vor und zeigt im Dünnschichtchromatogramm auf Cellulose im System sek.-Butanol-Isopropanol/Monochloressigsäure / Wasser (7 Volumteile : 1   Volumteil:    0,3 Gewichtsteile : 4 Volumteile) an der Quecksilber-Quarz  Lampe (mit Corning Filter Nr. 9863 ima 365 m,") einen    einheitlichen braunen Fleck mit Rf   =    0,53.



   Im Protonenresonanzspektrum zeigt sich das Signal des aromatischen Protons in Stellung 6 : 388/s (1).



   Beispiel 3
45 g Rutin (73 mMol) werden in 600 ml Dimethyl  formamid    gelöst und mit 5,9 ml Pyridin versetzt (Lösung A).



   5,8 ml   13, 3 m    wässrige Formaldehydlösung (77 mMol) werden mit 12,3 ml (73 mMol) Morpholin in 170 ml Dimethylformamid verdünnt und mit 60 g Kalziumsulfat   (2so)    versetzt. Nach 10 Minuten wird abfiltriert (Lösung B), wobei das Kalziumsulfat mit 20 ml Dimethylformamid nachgewaschen wird.



   Unter Feuchtigkeitsausschluss wird die Lösung B in die Lösung A hineingetropft und 6 Stunden bei 600 gerührt.



   Darauf wird bei   0     Chlorwasserstoffgas in die Lösung eingeleitet, bis angefeuchtetes Indikatorpapier einen pH von 3-4 zeigt.



   Die so angesäuerte Lösung wird mit 5 Liter Äther unter Rühren versetzt, über Nacht bei   0     belassen und abdekantiert. Der Dekantationsrückstand wird in 1 Liter Wasser gelöst und die Lösung mit 2n Natronlauge auf pH   =    5,7 gebracht, dann im Vakuum auf 0,4 Liter eingedampft, mit 1 Liter   Äthanol    versetzt und das ausgefallene   3-Rutinosido-5, 7, 3', 4'-tetrahydroxy-8-mor-    pholinomethyl-flavonol der Formel
EMI4.2     


<tb>  <SEP> 107
<tb> N
<tb>  <SEP> I
<tb>  <SEP> CH2 <SEP> OH
<tb> H <SEP> 3-OH
<tb>  <SEP> Rutinosido
<tb>  <SEP> OH <SEP> O
<tb>  abgenutscht und getrocknet.



   2 g dieses Rohmaterials werden zwischen 0,5n Essigsäure und n-Butanol verteilt (25 ml Unterphase, 25 ml Oberphase, 165 Verteilungsschritte).



   Reine Substanz liegt im Verteilungselement Nr. 12 vor und zeigt im Dünnschichtchromatogramm auf Cellulose im System sek.-Butanol/Isopropanol/Monochloressigsäure/Wasser (7 Volumteile : 1 Volumteil : 0,3 Gewichtsteile : 4 Volumteile) an der Quecksilber-Quarz  Lampe (mit Corning Filter Nr. 9863 ima ; 365 m, u) einen    einheitlichen braunen Fleck von Rf   =    0,54.



   Im Protonenresonanzspektrum zeigt sich das Signal des aromatischen Protons in Stellung 6: 393/s (1).

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel EMI4.3 <tb> CH2-X <SEP> OH <tb> <SEP> -OH <tb> 1 <SEP> Rutinosido <tb> OH <SEP> O <tb> worin X eine tertiäre Aminogruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man Rutin der Formel EMI4.4 <tb> <SEP> OH <tb> HO--OH <tb> <SEP> Rutinosido <tb> <SEP> II <tb> <SEP> OH <SEP> O <tb> bei höchstens 600 0 unter wasserfreien Bedingungen mit einem sekundären Amin und Formaldehyd oder einem Formaldehyd abgebenden Mittel umsetzt.
    UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man ungefähr äquimolare Mengen an Reaktionsteilnehmer verwendet.
    2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man in einem tertiären Amin arbeitet.
    3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man in Pyridin arbeitet.
    4. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man mit Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Piperazin, N-Methyl-, N-2ithyl-, N-ss-Hydroxy-äthyl-piperazin, Dimethyl- oder Diäthylamin umsetzt.
    5. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die gewünschte Aminomethylverbindung isoliert.
    6. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene freie Verbindungen in ihre Salze umwandelt.
    7. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Salze in die freien Verbindungen umwandelt.
CH1751168A 1964-02-14 1964-02-14 Verfahren zur Herstellung von Aminomethylverbindungen CH480327A (de)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH1751168A CH480327A (de) 1964-02-14 1964-02-14 Verfahren zur Herstellung von Aminomethylverbindungen

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH179364A CH473115A (de) 1964-02-14 1964-02-14 Verfahren zur Herstellung von Aminomethylverbindungen
CH1751168A CH480327A (de) 1964-02-14 1964-02-14 Verfahren zur Herstellung von Aminomethylverbindungen
CH481964A CH487142A (de) 1964-04-15 1964-04-15 Verfahren zur Herstellung von Aminomethylverbindungen
CH1679464 1964-12-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH480327A true CH480327A (de) 1969-10-31

Family

ID=27428287

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH1751168A CH480327A (de) 1964-02-14 1964-02-14 Verfahren zur Herstellung von Aminomethylverbindungen

Country Status (1)

Country Link
CH (1) CH480327A (de)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE1545760C3 (de) Vincaleukoblastinderivate
DE1044806B (de) Verfahren zur Herstellung von wasserloeslichen Derivaten der Tetracycline
CH480327A (de) Verfahren zur Herstellung von Aminomethylverbindungen
DD243024A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer 3-phenyl-2-propenamin-derivate
AT265533B (de) Verfahren zur Aminomethylierung von Flavonolen
DE1593802A1 (de) Aminomethylverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
CH484097A (de) Verfahren zur Herstellung von Aminomethylverbindungen
CH473115A (de) Verfahren zur Herstellung von Aminomethylverbindungen
CH615182A5 (de)
DD139845A5 (de) Verfahren zur herstellung von 1-hydroxy-aporphinderivaten
DE2917603C2 (de)
DE2000880A1 (de) Thalliumtrifluoracetat und Verfahren zu seiner Herstellung
CH487142A (de) Verfahren zur Herstellung von Aminomethylverbindungen
DE3135728C2 (de) Verfahren zur Herstellung von Apovincaminsäureestern
DE2011885C3 (de) 1,4-Dihydro-3-carboxy-cyclopentano (h)-chinolon-(4)-derivate, Verfahren zur Herstellung derselben und ihre Verwendung
DE949232C (de) Verfahren zur Herstellung therapeutisch wertvoller basischer substituierter Essigsaeureester
EP0704428A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Salcomin
DE2334562A1 (de) Basisch substituierte benzol-1,3-disulfonamide und verfahren zu ihrer herstellung
DE2109602C3 (de) Alkali-epicatechin-2-sulfonate und Verfahren zur Herstellung von Epicatechin-2-sulfonsäuren und von deren Alkali-, Calcium-, Magnesium-, oder Ammoniumsalzen
DE10206366A1 (de) Cyclische Verbindungen und ihre Verwendung als Komplexliganden
AT343139B (de) Verfahren zur herstellung neuer phosphinyl-derivate
AT372680B (de) Verfahren zur herstellung von 1-hydroxy-aporphinderivaten
AT274820B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Pteridinen
EP0226101B1 (de) Verfahren zur Herstellung von 7-alpha,Acetylthiosteroiden
AT323161B (de) Verfahren zur herstellung neuer 2-carboxy-4-oxo-4h, 10h(2)-benzopyrano-(4,3-g)-(1)-benzopyrane und ihrer salze

Legal Events

Date Code Title Description
PL Patent ceased