CH473773A - Verfahren zur Herstellung neuer Aminocarbonsäureester - Google Patents

Description

  Verfahren     zur    Herstellung neuer     Anünocarbonsäureester       Die vorliegende Erfindung     betrifft    ein Verfahren  zur Herstellung neuer     Aminocarbonsäureester.     



  Es wurde überraschenderweise gefunden, dass Ver  bindungen der Formel 1,  
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         in    welcher  R einen     aliphatischen    oder     araliphatischen,    Koh  lenwasserstoffrest von höchstens 12     Kohlenstoffatomen     bedeutet, in ihrer     DL-    D- und     IrForm,    sowie ihre Ad  ditionssalze mit anorganischen oder organischen Säu  ren eine vorzügliche     antiallergische    und entzündungs  hemmende Wirkung zeigen und zugleich einen hohen       therapeutischen    Index aufweisen.

   Die Verbindungen  der Formel I und ihre     Säureadditionssalze    eignen sich  auf Grund ihrer antiallergischen und entzündungshem  menden Wirksamkeit als Wirkstoffe von     Arzneimitteln     zur Behandlung von allergischen Krankheiten und zum       Transplantatschutz    bzw. zur Behandlung von Entzün  dungen verschiedener Genese, wie z. B. Affektionen  des rheumatischen     Formenkreises,    posttraumatischen  und postoperativen Entzündungen und Schwellungen,  Entzündungen der Blut- und Lymphgefässe sowie - zu  sätzlich zu     Antibiotica    und     Chemotherapeutica    - bak  teriellen oder     viralen    Infektionen.  



  Die antiallergische und entzündungshemmende  Wirksamkeit lässt sich     in        Standard-Testversuchen    z. B.  an der Ratte und am     Meerschweinchen    nachweisen.  



  Die neuen Mittel zur Behandlung von Allergien    und Entzündungen verschiedener Genese enthalten als       Wirkstoff    Verbindungen     der    Formel I. In dieser For  mel kann R als     aliphatischer    und     araliphatischer    Koh  lenwasserstoffrest beispielsweise die     Methyl-,    Äthyl-,       Propyl-,        Isopropyl-,        Butyl-,    sek.

       Butyl-,        Isobutyl-,          tert.        Butyl-,        Pentyl-,        Isopentyl-,        1,2-Dimethyl-propyl-          usw.    bis     Dodecyl-,        Benzyl-,        2-Phenäthyl-,    1- und       2-Naphtylmethylgruppe    sein.  



  Nach dem erfindungsgemässen Verfahren zur Her  stellung     einer    Verbindung der allgemeinen Formel I       wandelt        man        N6-(p-Chlor-benzoyl)-lysin    der     Formel        1I,     
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    oder ein reaktionsfähiges Derivat dieser Säure, in an  sich bekannter Weise in einen     aliphatischen    oder     arali-          phatischen    Ester um und führt     gewünschtenfalls    den  erhaltenen Ester in ein     Additionssalz    einer anorgani  schen oder organischen Säure über.  



  Beispielsweise     setzt    man     NB-(p-Chüor-benzoyl)-          lysin    oder ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat  davon mit einem     aliphatischen    oder     araliphatiscben     Alkohol der allgemeinen Formel     III,          R-OH        (III)     in welcher R die unter Formel I angegebene Bedeutung  hat, um. Diese Umsetzung der freien     Carbonsäure     kann z.

   B. mit Hilfe einer Mineralsäure, wie Chlorwas-           serstoff    oder     konz.    Schwefelsäure, einer aromatischen       Sulfonsäure,    wie     p-Toluol    oder     Benzolsulfonsäure,     und auch von     Thionylchlorid    oder     Sulfurylchlorid     stattfinden. Als Lösungsmittel verwendet man über  schüssigen Alkohol     und/oder    ein     inertes    Lösungsmit  tel.

   Geeignete     inerte    Lösungsmittel sind beispielsweise       Kohlenwasserstoffe,    wie Benzol oder     Toluol,    sowie  chlorierte     Kohlenwasserstoffe,    wie Chloroform und       Tetrachlorkohlenstoff.    Scheidet sich bei der Umsetzung  Wasser ab, so     wird    dieses vorzugsweise durch     azeo-          trope    Destillation     entfernt.     



       Anstelle    der freien     Säure        Na-(p-ChloT-benzoyl)-          lysin    kann man auch einen niederen Ester, wie z. B.  den     Methyl-    oder     Äthylester,    mit     einem        aliphatischen     oder     araliphatischen    Alkohol der Formel     III    umsetzen.  Diese     Umesterung    wird vorzugsweise in überschüssi  gem Alkohol in Gegenwart eines Katalysators, wie  z. B.     Natriummethylat    oder     Aluminiumisopropylat,     vorgenommen.  



       N6-(p-Chlor-benzoyl)        lysin        kann    auch mit einem       Alkylen    oder einem     Arylalkylen,    das an einem dop  peltgebundenen Kohlenstoff     disubstituiert    ist, verestert  werden. Die Umsetzung wird beispielsweise mit     Hilfe     einer starken Mineralsäure, wie z. B.     konz.    Schwefel  säure,     in        einem        inerten    Lösungsmittel durchgeführt.       Geeignete    Lösungsmittel sind z.

   B. chlorierte Kohlen  wasserstoffe, wie     Methylenchlorid,    Glykole, wie     Äthy          lenglykol,    ätherartige Flüssigkeiten, wie     Dioxan    oder       Äthylenglykol-dimethyläther.     



  Ferner kann     N#-(p-Chlor-benzoyl)-lysin    auch mit  einem     Diazoalkan    oder einem     Diazoarylalkan    verestert  werden. Die Reaktion wird vorzugsweise     in    einem  Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete     Lösungsmittel          sind        Alkanole,    wie z.

   B.     Isopropanol    oder ätherartige  Flüssigkeiten, wie     Diäthyläther    oder     Dioxan.    Als Bei  spiele Für     Diazoalkane    und     Diazoarylalkane    seien das       Diazomethan    und das     a-Diazo-toluol    genannt.  



  Die nach den     erfindungsgemässen    Verfahren erhal  tenen Verbindungen der Formel I werden     anschlies-          send        gewünschtenfalls        in    üblicher Weise in ihre Addi  tionssalze mit anorganischen und organischen Säuren  übergeführt.

   Beispielsweise versetzt man eine Lösung       einer    Verbindung der allgemeinen Formel I in einem  organischen     Lösungsmittel,    wie Methanol, Äthanol,       Diäthyläther,    Chloroform oder     Methylenchlorid,    mit  der als Salzkomponente gewünschten Säure oder     einer     Lösung derselben und trennt das ausgefallene     Salz    ab.  



  Zur Verwendung als     Arzneistoffe    können anstelle  freier Basen     Säureadditionssalze    eingesetzt werden,  d. h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den       in    Frage     kommenden        Dosierungen        pharmazeutisch    an  nehmbar sind. Ferner ist es von Vorteil, wenn die als  Arzneistoffe zu verwendenden     Salze    gut     kristallisierbar     und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbil  dung mit     Verbindungen    der Formel I     kommen    z. B.

    die     Chlorwasserstoffsäure,        Bromwasserstoffsäure,     Schwefelsäure, Phosphorsäure,     Methansulfonsäure,          Äthansulfonsäure,        ss-Hydroxyäthansulfonsäure,    Essig  säure, Milchsäure,     Oxalsäure,    Bernsteinsäure,     Fumar-          säure,        Maleinsäure,        Äpfelsäure,    Weinsäure,     Citronen-          säure,        Benzoesäure,        Salicylsäure,        Phenylessigsäure,

       Mandelsäure und     Embonsäure    als Wirkstoffe anstelle  der freien Basen in Betracht.  



  Die neuen     Wirkstoffe    werden     peroral,    rektal und       parenteral    verabreicht. Die     täglichen    Dosen der     freien     Basen oder von pharmazeutisch annehmbaren     Salzen     derselben bewegen sich zwischen 10 und 800 mg für    erwachsene     Patienten    mit normalem Gewicht. Geeig  nete     Doseneinheitsformen,    wie     Drag6es,    Tabletten,  Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise  5-50 mg eines     erfindungsgemässen        Wirkstoffes    oder  eines pharmazeutisch annehmbaren     Salzes    desselben.  



  Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstel  lung der neuen Verbindungen der Formel I. Die Tem  peraturen sind in Celsiusgraden angegeben.    <I>Beispiel 1</I>  a) Man tropft bei -10  unter gutem Rühren  6,92 ml (96 m     Mol)        Thionylchlorid    zu 100     ml    absolu  tem Methanol, versetzt die     Lösung    mit 22,8 g  (80 m     Mol)        Ne-(p-Chlor-benzoyl)-L-Lysin    und lässt  das Gemisch 2 Stunden bei 40      und    12 Stunden bei  20  stehen.

   Zur Aufarbeitung dampft man die Reak  tionslösung im Vakuum ein und befreit sie von     Schwe-          feldioxid    und Salzsäure durch wiederholtes Lösen     in     Methanol und     Eindampfen    im Vakuum. Der Rück  stand kristallisiert nach Zufügen von     Diäthyläther.    Die  Kristalle werden abgesaugt, mit     Diäthyläther    gewa  schen und in 100 ml Wasser gelöst. Aus dieser Lösung  fällt     man    bei 5-10  mit 8,5 g (80 m     Mol)        Natriumcar-          bonat        in    100     ml    Wasser die freie Base aus.

   Dies     wird     mehrmals mit     Diäthyläther    extrahiert. Man wäscht den  ätherischen Extrakt wiederholt mit Wasser, trocknet       ihn        über        Natriumsulfat    und engt     ihn    im Vakuum ein.  Mit überschüssiger 1-n. ätherischer     Salzsäure        wird    aus  der eingeengten Lösung das Hydrochlorid gefällt.

   Das  erhaltene     NE-(p=Chlor-benzoyl)-L-lysin-methylester-          hydrochlorid    wird aus     Methanol/Diäthyläther    umkri  stallisiert, worauf es sich bei 190  zersetzt.     [a]D" '     +15,1  (c = 2,03     in    Methanol);     [a]D22 ,        -f-17,2     (c =  2,02 in Wasser).  



  Der     Ausgangsstoff,    das     N6-(p-Chlor-benzoyl)-Ir          lysin,    wird wie folgt hergestellt:  b) Man fügt zu 18,0 g (0,1     Mol)        L@Lysin-hydro-          chlorid,    gelöst     in    400m1 Wasser, 35,0g (0,16     Mol)     basisches     Kupfercarbonat,    2     CuCOg,        Cu(OH)2,    und  erhitzt das Gemisch am     Rückfluss    2 Stunden zum Sie  den.

   Die erhaltene, blaue Lösung des     Kupferlysinkom-          plexes        wird    vom     Kupfercarbonat    abgesaugt und dieses  mit Wasser gewaschen. In das Filtrat tropft man bei 5   unter gutem Rühren     innerhalb    10     Minuten    26,2 g  (0,15     Mol)        p-Chlor-benzoylchlorid    und 150     ml    2-n.  Natronlauge. Dann     wird    das Gemisch noch eine  Stunde bei 20      gerührt,    der     ausgefallene    Kupferkomplex  abgerutscht und mit Wasser gewaschen.

   Das noch  feuchte Pulver wird in 330 ml 2-n.     Salzsäure    aufge  nommen, das Gemisch unter gutem Rühren während  30     Minuten    auf 40  erwärmt, auf 20  abgekühlt und  filtriert. In das Filtrat leitet man während 30     Minuten          Schwefelwasserstoff    ein. Das aus der Lösung ausgefal  lene Kupfersulfid wird     abfiltriert    und mit Wasser gewa  schen. Das Filtrat wird bei 10  unter gutem Rühren  mit 6-n. Natronlauge auf     pH    6     eingestellt.    Dabei fällt       N,3-(p-Chlor-benzoyl)-Irlysin    aus.

   Dieses wird abge  saugt, mit Wasser gewaschen, aus     Äthanol/Wasser    um  kristallisiert und im Vakuum bei 60  getrocknet. Zer  setzungspunkt 255-260      [a]D22 ,    + 23,1  (c = 2,02     in     Ameisensäure).  



  <I>Beispiel 2</I>  Man tropft 7,25 ml (100 m     Mol)        Thionylchlorid     bei -10  unter gutem Rühren zu 175 ml     Benzylalko-          hol,    fügt 14,25 g (50 m     Mol)    des gemäss Beispiel     1b)     erhaltenen     NI-(p-Chlor-benzoyl)-Irlysins    zu, erwärmt      die Lösung während 17 Stunden auf 50  und lässt sie  dann 24 Stunden bei 20  stehen. Zur Aufarbeitung  wird die Reaktionslösung durch Eindampfen im  Vakuum von Schwefeldioxyd und     Salzsäure    befreit.

    Man nimmt den Rückstand in 500 ml     Diäthyläther    und  200     ml    Wasser auf, schüttelt die     beiden    Phasen durch  und filtriert von wenig ausgefallenem     Ng-(p-Chlor-ben-          zoyl)-L-lysin    ab und wäscht dieses mit Wasser nach.  Die abgetrennte ätherische Phase     wird    fünfmal mit je  50 ml Wasser extrahiert.

   Dann stellt man den vereinig  ten Wasserextrakt bei 5  mit 100 ml 5     Ihiger        Natrium-          carbonatlösung    alkalisch und extrahiert die freigesetzte  Base mit einem Liter     Diäthyläther.    Man wäscht die  ätherische Lösung mit Wasser, trocknet sie über Natri  umsulfat und engt sie im Vakuum ein.

   Durch Zufügen  von 1-n. ätherischer Salzsäure fällt das     N6-(p-Chlor-          benzoyl)-L-lysin-benzylester-hydrochlorid    aus, das  nach     Umkristallisieren    aus     Methanol/Diäthyläther    bei       180     sintert und sich bei 182-184  zersetzt.     [a]1)22 ,     -5,0  (c = 2,04 in Wasser);     [a]1)22 ,        -4,1     (c = 2,2 in  Äthanol).    <I>Beispiel 3</I>       301.)        ml    sek.     Butanol    werden bei -10  tropfenweise  mit 19,0 g (160 m     Mol)        Thionylchlorid    versetzt.

   Dann  fügt man     portionenweise    unter     gutem        Rühren    bei 20   28,5 g (100 m     Mol)    des gemäss Beispiel 1b) erhaltenen       NB-(p-Chlor-benzoyl)-L-lysins    zu.

   Das Gemisch wird  während 70 Stunden auf 50  erwärmt und     anschlies-          send    das Lösungsmittel im Vakuum     abdestilliert.    Der  Rückstand wird zur     Entfernung    des Schwefeldioxids  und des überschüssigen Chlorwasserstoffs mehrmals in  Aceton aufgenommen und dasselbe jeweils im Vakuum  wieder     abdestilliert.    Man löst den Rückstand in 200 ml       @'Vasser    und versetzt die Lösung unter Eiskühlung mit  16 g (150 m     Mol)        Natriurncarbonat.    Die freigesetzte  Base wird mit     Diäthyläther    aus der wässerigen Phase  extrahiert.

   Wenig unverändertes     NB-(p-Chlor-ben-          zoyl)-L-lysin,    welches aus der wässerigen Phase aus  fällt, wird     abfiltriert,    die organische Phase mit Wasser  gewaschen und über     Natriumsulfat    getrocknet.

   Nach  dem     Eüiengen    der Lösung im Vakuum wird durch Zu  gabe von 35     ml    3-n. ätherischer     Salzsäure    das       NB-(p-Chlor-benzoyl)-L-lysin-sek.butylester-hydrochlo-          rid    ausgefällt und dasselbe noch zweimal aus     Metha-          nol/Diäthyläther        kristallisiert,    worauf es     bei    182  sin  tert und bei 183,5-184,5  unter Zersetzung schmilzt.       [a]1)2  ,        -I-10,3     (c = 2,07     in    Methanol);     [a]D'0',     +16,2  (c = 2,03 in Wasser).

      <I>Beispiel 4</I>  150 ml absolutes     Dioxan    werden bei 10  unter  Rühren tropfenweise mit 27,5 g (280 m     Mol)    konzen  trierter Schwefelsäure versetzt. Dazu gibt man     portio-          nenweis    unter gutem Rühren bei 5 <B>18,3</B> g  (64 m     Mol)    des gemäss Beispiel     lb)    erhaltenen       NB-(p-Chlor-benzoyl)-L-lysins    und 150 ml (1,59     Mol)     flüssiges, wasserfreies     Isobuten.    Das Reaktionsgefäss  wird sofort gasdicht verschlossen und 20 Stunden bei  Raumtemperatur kräftig geschüttelt. Dann giesst man  das auf 5  abgekühlte Gemisch in 165 ml auf 0  abge  kühlte 4-n. Natronlauge.

   Die Base wird aus der wässe  rigen Phase mit     Diäthyläther    extrahiert, der Ätherex  trakt mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat  getrocknet. Durch Zugabe von 2-n.     methanolischer     Salzsäure wird die ätherische Lösung auf     pH    5,0 einge-    stellt und nach dem Eindampfen der Lösungsmittel im  Vakuum durch Zugabe von     Diäthyläther    das     No-          (p-Chlor-benzoyl)-L-lysin-tert.butylester-hydrochlorid     zur Kristallisation gebracht.

   Man kristallisiert das Roh  produkt noch zweimal aus     Methanol/Diäthyläther,    wor  auf das reine Hydrochlorid bei 150,5  sintert und bei  l51-152  unser Zersetzung schmilzt.     [a]1)21 ,    +17,5   (c = 2,08 in Wasser);     [a]1)21 ,    +l3,0  (c = 2,01     in          Methai:ol).     



  <I>Beispiel 5</I>  165 ml     Dodecylalkohol    werden bei 25  tropfen  weise mit<B>11,9</B> g (100 m     Mol)        Thionylchlorid    versetzt.  Dazu     gibt    man     portionenweise    unter gutem Rühren bei  25' 14.3 g (50 m     Mol)    des gemäss Beispiel     1b)    erhalte  nen     N6-(p-Chlor-benzoyl)-L-lysins.    Das Gemisch wird  während 45 Stunden auf 50  erwärmt. Nach dem Ab  kühlen wird die Zugabe von 300 ml     Diäthyläther    das  rohe     NB-(p-Chlor-benzoyl)-L-lysin-dodecylester-hydro-          Chlorid    ausgefällt.

   Zur Reinigung suspendiert man das  Rohprodukt in 300m1 Wasser und versetzt die Sus  pension unter Eiskühlung mit 10g (94 m     Mol)        Natri-          umcarbonat.    Die freigesetzte Base wird mit     Diäthyl-          äther    aus der wässerigen Lösung extrahiert.     1)i--    orga  nische Phase wird mit Wasser gewaschen und über       Na,riumsulfat    getrocknet. Nach dem Einengen der  ätherischen Lösung im Vakuum wird durch Zugabe  von 20m1 3-n. ätherischer     Salzsäure    das     Hydrochlorid     ausgefällt.

   Das Rohprodukt wird noch zweimal aus  Wasser kristallisiert und 15 Stunden im Hochvakuum       b--i    40 getrocknet, worauf es bei 150  sintert und bei  150,5-151,5  unter Zersetzung schmilzt.     [a]1)22 ,        +5,9-          (c    = 1,98     in    Methanol).

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung neuer Aminocarbonsäu- reester der Formel I, EMI0003.0103 in welcher R einen aliphatischen oder araliphatischen Kohlen wasserstoffrest von höchstens 12 Kohlenstoffatomen bcdautet, in ihrer DL-, D- und L-Form sowie ihrer Addhionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man NII- (p-Chlor-benzoyl)-lysin der Formel II,

   EMI0003.0114 oder ein reaktionsfähiges Derivat davon in einen ali- phatischen oder araliphatischen Ester umwandelt und gewünschtenfalls den erhaltenen Ester in ein Addi- tionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.

   <I>Anmerkung des</I> Eidg. <I>Amtes für geistiges Eigentum:</I> Sollten Teile der Beschreibung mit der im Patentanspruch gegebenen Definition der Erfindung nicht in Einklang stehen, so sei daran erinnert, dass gemäss Art. 51 des Patentgesetzes der Patentanspruch für den sachlichen Geltungsbereich des Patentes massgebend ist.