CH474481A

CH474481A - Verfahren zur Herstellung neuer Aminocarbonsäureester

Info

Publication number: CH474481A
Application number: CH502769A
Authority: CH
Inventors: Albert Dr Joehl; Rink Hans; Albert Dr Hartmann
Original assignee: Geigy Ag J R
Priority date: 1966-04-22
Filing date: 1966-04-22
Publication date: 1969-06-30

Description

Verfahren zur Herstellung neuer Aminocarbonsäureester
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Aminocarbonsäureester.

Es wurde überraschenderweise gefunden, dass Verbindungen der Formel I,
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in welcher R einen aliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest von höchstens 12 Kohlenstoffatomen bedeutet, in ihrer DL-, D- und L-Form, sowie ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren eine vorzügliche antiallergische und entzündungshemmende Wirkung zeigen und zugleich einen hohen therapeutischen Index aufweisen. Die Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze eignen sich auf Grund ihrer antiallergischen und entzündungshemmenden Wirksamkeit als Wirkstoffe von Arzneimitteln zur Behandlung von allergischen Krankheiten und zum Transplantatschutz bzw. zur Behandlung von Entzündungen verschiedener Genese, wie z. B.

Affektionen des rheumatischen Formenkreises, posttraumatischen und postoperativen Entzündungen und Schwellungen, Entzündungen der Blut- und Lymphgefässe sowie - zusätzlich zu Antibiotica oder Chemotherapeutica - bakteriellen oder viralen Infektionen.

Die antiallergische und entzündungshemmende Wirksamkeit lässt sich in Standard-Testversuchen z. B. an der Ratte und am Meerschweinchen nachweisen.

Die erfindungsgemässen neuen Mittel zur Behandlung von Allergien und Entzündungen verschiedener Genese erhalten als Wirkstoff Verbindungen der Formel I. In dieser Formel kann R als aliphatischer und araliphatischer Kohlenwasserstoffrest beispielsweise die Methyl-, Athyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sek. Butyl-, Isobutyl-, tert. Butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, 1,2-Dimethyl- propyl- usw. bis Dodecyl-, Benzyl-, 2-Phenäthyl-, 1- und 2-Naphtylmethylgruppe sein.

Zur erfindungsgemässen Herstellung einer Verbindung der Formel I setzt man das N6-(p-Chlor-benzoyl) lysin-N2-carbonsäureanhydrid der Formel II,
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mit einem aliphatischen oder araliphatischen Alkohol der Formel III,
R-OH (III) in welcher R die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, um und führt gewünschtenfalls den erhaltenen Ester in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure über. Die Umsetzung wird vorzugsweise mit Hilfe einer starken Mineralsäure, wie Chlorwasserstoff oder konz. Schwefelsäure, vorgenommen. Als Lösungsmittel verwendet man überschüssigen Alkohol und/oder ein inertes Lösungsmittel. Geeignete inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Kohlenwasserstoffe. wie absolutes Benzol oder Toluol, oder ätherartige Flüssigkeiten, wie Dioxan oder absoluter Diäthyläther.

Den Ausgangsstoff der Formel II stellt man beispielsweise her, indem man Thionylchlorid auf ein N6 (p-Chlorbenzoyl)-N2-benzhyloxycarbonyl-lysin in absolutem Diäthyläther einwirken lässt. Das Reaktionsgemisch wird vorzugsweise, ohne dass der Ausgangsstoff, das Anhydrid, isoliert wird, mit einem Alkohol der Formel III umgesetzt.

Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formel I werden anschliessend gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt. Beispielsweise versetzt man eine Lösung einer Verbindung der Formel I in einem organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Methanol, Diäthyläther, Chloroform oder Methylenchlorid, mit der als Salzkomponente gewünschten Säure oder einer Lösung derselben und trennt das ausgefallene Salz ab.

Zur Verwendung als Arzneistoffe können anstelle freier Basen Säureadditionssalze eingesetzt werden, d. h.

Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen pharmazeutisch annehmbar sind. Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit Verbindungen der allgemeinen Formel I kommen z. B. die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, p-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure als Wirkstoffe anstelle der freien Basen in Betracht.

Die neuen Wirkstoffe werden peroral, rektal und parenteral verabreicht. Die täglichen Dosen der freien Basen oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen derselben bewegen sich zwischen 10 und 800 mg für erwachsene Patienten mit normalem Gewicht. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 5-50 mg eines erfindungsgemässen Wirkstoffes oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes desselben.

Das nachfolgende Beispiel erläutert die Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I näher. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 28,5 g Ns-(p-Chlorbenzoyl)-L-lysin (0,1 Mol) werden in 750 ml absolutem Dioxan suspendiert und auf 40 erwärmt. In dieses Suspension wird Phosgen eingeleitet, bis eine klare Lösung entsteht. Zur Entfernung der gelösten Gase wird während 10-12 Stunden ein kräftiger Luftstrom durch die Reaktionslösung geblasen. Darauf wird die Lösung des Nn-(p-Chlor-benzoyl)-L-lysin- N2-carbonsäureanhydrids im Vakuum auf 100 ml eingeengt, dann bei Raumtemperatur unter gutem Rühren innerhalb 30 Minuten mit 74 ml 1,5n Salzsäure in Methanol versetzt und während 20 Stunden stehengelassen.

Die Reaktionslösung wird dann zur Trockne eingeengt und der ölige Rückstand in Methanol aufgenommen.

Durch Zusatz von Diäthyläther wird das rohe N6-(p- Chlor-benzoyl)-L-lysin-methylester-hydrochlorid zur Kristallisation gebracht. Die Kristalle werden abfiltriert und mit Diäthyläther gut gewaschen. Das Rohprodukt wird in 100 ml eiskaltem Wasser gelöst und unter Eiskühlung mit einer Lösung von 10,6 g Natriumcarbonat in 100 ml Wasser versetzt. Die freie Base wird mit Di äthyläther extrahiert, die ätherische Lösung mehrmals mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die ätherische Lösung wird nach Einengen im Vakuum mit 44 ml 2,5n ätherischer Salzsäure versetzt, Dabei scheidet sich das N6-(p-Chlor-benzoyl)-L-lysin-methylester-hydrochlorid ab. Es wird abfiltriert und zur vollständigen Reinigung aus Methanol/Di äthyl äther kristallisiert.

Smp. 1900 (Zersetzung); [a]D", + 15,10 (c = 2,03 in Methanol); [a]20 + 17,2" (c = 2,02 in Wasser).

Der Ausgangsstoff, das N6-(p-Chlor-benzoyl)-L- lysin, wird wie folgt hergestellt:
Man fügt zu 18,0 g (0,1 Mol) L-Lysin-hydrochlorid, gelöst in 400 ml Wasser, 35,0 g (0,16 Mol) basisches Kupfercarbonat, 2 CuCO3 # Cu(OH)2, und erhitzt das Gemisch am Rückfluss 2 Stunden zum Sieden. Die erhaltene, blaue Lösung des Kupferlysinkomplexes wird vom Kupfercarbonat abgesaugt und dieses mit Wasser gewaschen. In das Filtrat tropft man bei 5 unter gutem Rühren innerhalb 10 Minuten 26,2 g (0,15 Mol) p Chlorbenzoylchlorid und 150 ml 2n Natronlauge. Dann wird das Gemisch noch eine Stunde bei 20 gerührt, der ausgefallene Kupferkomplex abgenutscht und mit Wasser gewaschen.

Das noch feuchte Pulver wird in 330 ml 2n Salzsäure aufgenommen, das Gemisch unter gutem Rühren während 30 Minuten auf 40 erwärmt, auf 20 abgekühlt und filtriert. In das Filtrat leitet man während 30 Minuten Schwefelwasserstoff ein. Das aus der Lösung ausgefallene Kupfersulfid wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Das Filtrat wird bei 100 unter gutem Rühren mit 6n Natronlauge auf pH 6 eingestellt.

Dabei fällt No-(p-Chlor-benzoyl)-L-lysin aus. Dieses wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, aus äthanols Wasser umkristallisiert und im Vakuum bei 600 getrocknet. Zersetzungspunkt 255 bis 2600.

[&alpha;]D22 , + 23,10 (c = 2,02 in Ameisensäure).

In analoger Weise zu diesem Beispiel erhält man, ausgehend von N6-(p-Chlor-benzoyl)-L-lysin, Phosgen und dem entsprechenden Alkanol oder Aralkanol die folgenden Verbindungen: N6-(p-Chlor-benzoyl)-L-lysin-dodecylester-hydro chlorid, Smp. 150,5-151,5 (Zersetzung) [al920 + 5,90 (c = 1,98 in Methanol) N6-(p-Chlor-benzoyl)-L-lysin-tert. butylester-hydro chlorid, Smp. 151-152 (Zersetzung) [a] 2D + 17,50 (c = 2,08 in Wasser) [&alpha;]D21 + 13,0 (c = 2,01 in Methanol) N6-(p-Chlor-benzoyl)-L-lysin-sek. butylester-hydro chlorid, Smp. 183,5-184,5 (Zersetzung) [&alpha;]D20 + 10,3 (c = 2,07 in Methanol) [&alpha;

]D20 + 16,2 (c = 2,03 in Wasser) N6-(p-Chlor-benzoyl)-L-lysin-benzylester-hydrochlorid,
Smp. 1821840 (Zersetzung) [a] - 3,0" (c = 2,04 in Wasser) [&alpha;]D22 - 4,1 (c = 2,2 in Äthanol)

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung neuerAminocarbonsäureester der Formel I, EMI3.1 in welcher R einen aliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest von höchstens 12 Kohlenstoffatomen bedeutet, in ihrer DL-, D- und L-Form sowie ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man das N6-(p-Chlor-ben zoyl)-lysin-N2-carbonsäureanhydrid der Formel II, CH2-NH-CO-#-Cl CH2 (11) CH2 CH-NH Co CO-O mit einem aliphatischen oder araliphatischen Alkohol der Formel III, R-OH (III) umsetzt und gewünschtenfalls den erhaltenen Ester in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.