CH473790A - Verfahren zur Herstellung von 19-Norsteroiden - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 19-Norsteroiden

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CH473790A
CH473790A CH13267A CH13267A CH473790A CH 473790 A CH473790 A CH 473790A CH 13267 A CH13267 A CH 13267A CH 13267 A CH13267 A CH 13267A CH 473790 A CH473790 A CH 473790A
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Description


  



  Verfahren zur Herstellung von 19-Norsteroiden
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen   19-Norsteroiden.   



   Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen 3-Desoxy  19-norsteroiden    der Formel
EMI1.1     
 wobei Ri = OH oder OAcyl, R2 = Wasserstoff oder ein gesättigter oder ungesättigter Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis   4    Kohlenstoffatomen oder   R,    und   R2    zusammen eine   Ketogruppe    sind.



   Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung dieser wichtigen biologisch wirksamen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein A5-3-Halogen-oder-3-Sulfonyloxy-19-nov-steroid durch Behandlung mit einem Alkalimetall in Gegenwart eines primären Amins oder flüssigen Ammoniaks oder mit einem Alkali-aluminiumhydrid oder mit einem Alkalimetall in Gegenwart eines Alkohols in das entsprechende in 3-Stellung   unsubstituierte-19-Norsteroid    überführt.



   Zur Herstellung erfindungsgemäss verwendbarer Ausgangsverbindungen geht man vorzugsweise von einem   A5-3,    17-Dihydroxy-19-norandrosten-17-ester aus, der in die entsprechende   3-Halogen-oder Sulfo-      nyloxyverbindung durch    Halogenierung oder Sulphonylierung umgewandelt wird. Vor dem   erfindungsgemäs-    sen Abspalten des 3-Substituenten kann eine derartige 17-Hydroxyverbindung in die entsprechende 17-Ketoverbindung umgewandelt werden durch Oxydation oder Verseifung und anschliessende Oxydation.



  Danach kann das Produkt durch eine Additionsreaktion mit einem Metallderivat eines aliphatischen Kohlenwasserstoffes in die entsprechende 17-Hydroxy-Verbindung umgewandelt werden, die in der 17-Stellung durch eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe substituiert ist.



     Erfindungsgemäss    hergestellte   17 ss-Hydroxy-oder      17-EIydroxy-17a-alkylsteroide können    mit einer organischen oder anorganischen Säure zu Derivaten mit verbesserter oder verlängerter Aktivität und/oder zu wasserlöslichen Verbindungen verestert werden.



   Die vorliegenden Verbindungen sind sehr wichtig wegen ihrer progestativen,   geschlechtsdrüsensekretions-    hemmenden und östrogenen Wirksamkeit.



   Die Abspaltung des 3-Halogenatoms oder der 3 Sulfonyloxygruppe erfolgt durch Behandeln des 3  Halogen-bzw.      3-Sulfonyloxysteroids    mit einem Alkalimetall in Gegenwart eines primären Amins oder   flüssi-    gen Ammoniaks oder mit einem Alkalialuminiumhydrid oder mit einem Alkalimetall in Gegenwart eines Alkohols. Vorzugsweise wird Lithium zur Reduktion in   Gegenwart von flüssigem Ammoniak    verwendet.



   Geht man von einem   A5-3-Halogen-oder 3-Sul-      fonyloxy-17-hydroxy-19-norandrosten    aus, so erhält man die entsprechende   3-Desoxyverbindung,    des   A-17ss-I4ydroxy-19-norandrosten    entsprechend   obi-    gem Verfahren.



   Diese Verbindung kann in bekannter Weise in die entsprechenden   17-Keto-und      17-Hydroxy-17a-alkyl-    verbindungen durch Oxydation und anschliessende Additionsreaktion mit Metallderivat eines aliphatischen Kohlenwasserstoffes umgewandelt werden.



   Die Oxydation der 17-Hydroxylgruppe kann in bekannter Weise z. B. nach der Oppenauer-Methode oder mit   Chromtrioxyd    stattfinden.



   Die Alkylierung einer in 17-Stellung vorlandenen   Ketogruppe    kann durch Zugabe eines   Metallderivates    eines gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffes zu der   17-Keto-Gruppe durchgeführt    werden. Das Metallderivat kann ein   Magnesiumhalogenid,    z. B. das  Magnesiumbromid des entsprechenden Kohlenwasserstoffes sein.

   Eine besondere Durchführungsform der Alkylierung zur Herstellung der   17-Hydroxy-17-alky-    nyl-Verbindungen ist dadurch charakterisiert, dass das 17-Ketosteroid mit einem dreifach ungesättigten   Koh-    lenwasserstoff in Gegenwart eines Alkalimetalles oder einer Alkalimetallverbindung, wie einem Alkaliamid oder-Alkoholat umgesetzt wird oder indem eine Metallverbindung eines dreifach ungesättigten Kohlenwasserstoffes wie eine Alkalimetall-oder eine   Erdalka-    limetallverbindung zu der 17-Keto-Gruppe des   Aus-    gangsproduktes zugegeben wird.



   Ein in den Endprodukten in 17-Stellung vorliegender Kohlenwasserstoffrest kann ein gesättigter oder ungesättigter Kohlenwasserstoffrest vorzugsweise mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z. B. ein Methyl-, Athyl-, Propyl-, Butyl-, Isopropyl-, Vinyl-, Propenyl-,   Allyl,-      Methallyl-,    Athinyl-, Propinyl-, Propargyl-oder Butinyl-Rest sein.



   Die   17ss-Hydroxy-und      17ss-Hydroxy-17-gesättigten    oder ungesättigten Alkylverbindungen können z. B. auf bekannte Weise verestert werden. Bei der Veresterung können anorganische Säuren, wie Phosphorsäuren oder organische Karbonsäuren mit   1    bis 30 Kohlenstoffatomen angewandt werden.



   Als Beispiel für die letztgenannte Gruppe seien Essigsäure, Capronsäure, Caprinsäure, Laurinsäure,   Behensäure,    Hexahydrobenzoesäure,   Cyclopentylpro-      pionsäure,      Phenylpropionsäure,      Bemsteinsäure    und Weinsäure erwähnt.



   Beispiel 1
5 ml Thionylchlorid werden zu einer Lösung von 4 g   A5-3a-17(3-Dihydroxy-19-norandrosten-17-benzoat    in 20 ml Methylenchlorid zugegeben, wonach die Mischung 20 Std. bei Raumtemperatur gehalten wird.



  Die Mischung wird dann in Eiswasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird getrennt, gewaschen, auf Natriumsulfat getrocknet und schliesslich zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird über Silikagel chromatographiert, wobei Benzo/   Petroläther    (1 : 1) als Eluat verwendet wird. Man erhält   A-3-CMor-17-benzoyloxy-19-norandrosten.   



   2,24 g dieser Substanz werden in 60 ml absolutem Äther gelöst und anschliessend zu einer Lösung von 2 g Lithium in 60 ml Athylamin bei   0     C gegeben. Die Mischung wird 15 Std. bei   0  C gerührt,    wonach 20 ml absoluter Athanol zugegeben werden. Dann wird die Mischung auf Eis gegossen und mit Äther extrahiert.



  Der Extrakt wird abgetrennt, anschliessend mit Wasser, verdünnter Säure, Wasser, Natriumbicarbonat Lösung und mit Wasser gewaschen, auf Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus   Petroläther    umkristallisiert und man erhält 1,4g A-17/ ?-Hydroxy-19-norandrosten mit einem Schmelzpunkt von   116-117     ; [a] D   +4     (Chloroform).



   Das gleiche Ergebnis erhält man, wenn ein anderer 17-Ester wie das 17-Acetat oder 17-Phenylpropionat als Ausgangsmaterial verwendet wird.



   Beispiel 2
Acetylengas wird durch eine Lösung von 3,2 g Kalium in   50    ml Benzol und 14 ml Isopropanol durchperlenlassen bis die Lösung gesättigt ist. Danach wird eine Lösung von 5 g   A5-17-Keto-19-norandrosten,    in 25   ml    Benzol und 25 ml Äther tropfenweise zugegeben, wonach   Acetylengas    weitere 4 Std. durchgeleitet wird.



  Die Mischung wird 18 Std. bei Raumtemperatur gehalten, danach auf   5  C abkühlen    lassen, mit einer Lösung von 3 ml konzentrierter Schwefelsäure in 23 ml Wasser verdünnt und in Eiswasser eingegossen.



  Die wässrige Mischung wird mit Äther extrahiert, abgetrennt, gewaschen, auf Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft ; der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert und   A5-17ss-Hydroxy-17a-      äthinyl-19-norandrosten    erhalten, Schmelzpunkt 129-131  C ;   [a]      D = 83     C (Chloroform ; c = 1,0).



   Beispiel 3
25 ml Thionylchlorid werden zu einer Lösung von 20 g   A5-3ss-Hydroxy-17ss-benzylaxy-l9-norandrosten    in 100   ml    Methylenchlorid zugegeben, wonach die Reaktionsmischung weiter entsprechend den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren behandelt wird. Man erhält    A5-3ss Chlor-17ss-benzyloxy-19-norandrosten in einem    Schmelzpunkt   138-140     C und [a] D   = +47-   
5,54 g dieser Verbindung werden in 150 ml Methanol und 50 ml Dioxan gelöst, wonach eine Lösung von 3 g Kaliumhydroxyd in 20 ml Wasser zugegeben wird.



  Die Mischung wird 3 Std. am Rückfluss gehalten, wonach sie in Wasser eingegossen und der Niederschlag abgesaugt wird. Umkristallisieren aus einer Mischung von   Ather    von Petroläther ergibt das   A5-3ss-Chlor-17ss-hydroxy-19-norandrosten mit    einem Schmelzpunkt von 125-126  C ;   [a] D = +15  C.   



   3 g dieser Verbindung werden in   60    ml Amylalkohol gelöst, wonach unter Sieden 6 g Natrium im Laufe von 7 Std. in kleinen Stücken zugegeben werden.



  Danach wird die Mischung   1 1/2    Std. am Rückfluss gehalten und entsprechend dem im Beispiel   1    beschriebenen Verfahren aufgearbeitet. Man erhält das   A'-17#-    Hydroxy-19-norandrosten mit einem Schmelzpunkt von   117-119  C    ;   [a]    D   =-I-3  C.   



   Beispiel 4
3 g des   A5-3ss-Chlor-17ss-hydroxy-l9-norandrosten    werden in 100 ml absolutem    ther    gelöst, wonach eine Lösung von 1,5 g Lithium in 100 ml flüssigem Ammoniak tropfenweise zugegeben wird. Die Mischung wird 2 Std. gerührt und danach 15 ml absolutem Athanol zugegeben. Das Ammoniak wird verdampft und die Mischung nach Zugabe von Wasser mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird abgetrennt und entsprechend dem in Beispiel   1    beschriebenen Verfahren   aufgearbei-    tet.

   Man erhält 2,4 g   S-Hydroxy-19-norandro-    sten mit einem Schmelzpunkt von 119-120  C ; Beispiel 5
3,9 g   A-3-Chlor-17-hydroxy-19-androsten,    nach Beispiel 3 erhalten, werden in 390 ml Aceton gelöst und auf   0  abgekühlt.    Danach werden 2,5 ml Sn Jones-Reagenz zugegeben, wonach die Mischung weiter aufgearbeitet wird. Man erhält das   5-3ss-Chlor-17-    keto-19-norandrosten mit einem Schmelzpunkt von 134 bis   136  C    ;   [a]      D = +81 .   



   5 ml Methyljodid werden tropfenweise zu einer Mischung von 1,1 g Magnesiumspäne und 25 ml absolutem Äther zugegeben, wonach die Mischung 30 min am   Rückfluss    gehalten wird.



   Danach wird eine Lösung von   2 g A5-3ss-Chlor-    17-keto-19-norandrosten und 100 ml absolutem Ather zugegeben, wonach die Mischung weitere 4 Std. am Rückfluss gehalten wird. Die Reaktionsmischung wird dann auf Eiswasser gegossen, mit 2 n Schwefelsäure angesäuert, mit Ather extrahiert, mit Wasser, Natrum  bicarbonatlösung    und nochmals mit Wasser gewaschen, schliesslich auf Natriumsulfat getrocknet und zur Trokkene eingedampft. Man erhält   A-3-Chlor-17-      hydroxy-17a-methyl-19-norandrosten    mit einem Schmelzpunkt von   124-126     C.



   Der Rückstand wird in 60 ml absolutem   Ather ge-    löst, wonach eine Lösung von 2 g Lithium in   60    ml Athylamin bei   0  C    tropfenweise zugegeben wird. Die Mischung wird 15 Std. bei   0  C gerührt    und danach mit 20 ml absolutem Athanol verdünnt, auf Eis   gegos-    sen, mit Ather extrahiert, gewaschen und auf Natriumsulfat getrocknet, verdampft und über Silikagel chromatographiert, wobei als Eluat   Petroläther-benzol    (1 : 9) verwendet wird. Man erhält 1,1 g   A'-17fl-Hydroxy-      17a-methyl-19-norandrosten    (Schmelzpunkt 182 bis 183  C), das 7 Std. bei   140  C    in Stickstoffatmosphäre in Gegenwart von 13 ml Phenylpropionsäureanhydrid gehalten wird.

   Es wird dann abgekühlt, auf eine Mischung von 10 ml Wasser und 40 ml Pyridin   gegos-    sen, eine Nacht auf Raumtemperatur gehalten und danach mit Wasser verdünnt. Die wässrige Mischung wird mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird abgetrennt, mit Natriumbicarbonat und Wasser   gewa-    schen, mit Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird einige Male mit Benzol eingedampft. Man erhält 0,95 g Dç5-17f  Hydroxy-17a-methyl-19-norandrosten-17ji-phenylpro-    pionat. Diese Verbindung wird als 01 bei Raumtemperatur erhalten ;   Irt]      D = +3.    (Chloroform ; c = 1,0).



   Beispiel 6
3,55 g   As-3ss-Hydroxy-17ss-acetoxy-19-norandro-    sten werden in   20 ml    Chloroform gelöst, wonach 0,4 ml Phosphortribromid zugegeben werden. Die Mischung wird   20 Std.    bei Raumtemperatur gehalten und danach in Eis eingegossen, mit Methylenchlorid extrahiert und wie in Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet. Man erhält   As-3-Brom-17-acetoxy-19-noran-    drosten, das in das   A6-17ss-Acetoxy-l9-norandrosten    umgewandelt wird [Schmelzpunkt   76-77  C    ;   [a]      =      -23     (Chloroform)].



   In einer entsprechenden Weise wird das   A-1-3p-      I4ydroxy-17ss-benzyloxy-19-norandrosten    in das   , s-17ss-Hydroxy-l9-norandrosten (Schmelzpunkt    117-118  C) über das   A5-3-Brom-17ss-benzoyloxy-    19-norandrosten mittels   Thionylbromid    und anschliessender Reduktion mit Lithium und flüssigem Ammoniak umgewandelt.



   Durch Verestern dieser Verbindung mit Palmitinsäurechlorid erhält man das   LXs-17ss-Hydroxy-l9-    norandrosten-17-palmitat ; Schmelzpunkt   47-49  C.   



   Beispiel 7
3,5 g   p-Toluolsulfonsäurechlorid    wird zu einer Lösung von   4 g A5-3ss-Hydroxy-17ss-benzoyloxy-19-      norandrosten    in   10ml    Pyridin zugegeben, wonach die Mischung 18 Std. bei Raumtemperatur gehalten wird.



  Die Mischung wird dann in Eis gegossen und der gebildete Niederschlag abgesaugt, getrocknet und aus   Atha-    nol umkristallisiert. Man erhält das   A5-3-Tosyloxy-      17-benzoyloxy-19-norandrosten    mit einem Schmelzpunkt von   148-149     C.



   5   g    dieser Verbindung werden in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst und dann langsam tropfenweise zu einer siedenden Suspension von 1,2 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml Tetrahydrofuron gegeben. Die Mischung wird dann 10 Std. am Rückfluss gehalten, während nach 2 Std. und 5 Std. 0,5 g   Lithiumalumini-    umhydrid zugegeben wird. Die Mischung wird dann auf   0  C abgekühlt,    mit wenig Wasser verdünnt und filtriert. Der Niederschlag wird mit Chloroform gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird über Silikagel chromatographiert (Eluat ist Petroläther/Benzol) ; man erhält das   As-17ss-Hydroxy-19-norandrosten    mit einem Schmelzpunkt von   117-119  C.   



   In entsprechender Weise wird das   5-3ss-Hydro-      xy-17j8-benzoyloxy-19-norandrosten    in das   A5-3-    Mesyloxy-17-benzoyloxy-19-norandrosten mit Hilfe von Methansulfonsäurechlorid umgewandelt, wonach es durch Reduktion in das   A5-17ss-Hydroxy-19-    norandrosten übergeführt wird. Schmelzpunkt   l 18-120     C.   Ho    D   = +2     (Chloroform).



   Geht man von anderen Estern des   As-3,    17-Dihydroxy-19-norandrosten aus, wie dem 17-Acetat,-Butyrat und   Kaprat,    so erhält man das   A5-17ss-Hydroxy-    19-norandrosten ebenfalls nach Sulfonylierung und Reduktion.



   Beispiel 8
Zu einer Mischung von 2,35 g Magnesium, 32 ml Ather und 4,5 ml   Allylbromid    wird eine Lösung von 1   g      5-17-Keto-l9-norandrosten    in 10 ml Ather zugegeben.



   Die Mischung wird 6 Std. bei Raumtemperatur gerührt, wonach sie in Eis gegossen wird. Die wässrige Lösung wird mit   Ather    extrahiert, woraus man das   A-17-Hydroxy-17a-allyl-19-norandrosten erhält.   



  Nach Umkristallisieren aus Ather/Petroläter besitzt diese Verbindung einen Schmelzpunkt von   122  C    [a] D   =-20  C    (Chloroform).

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH I Verfahren zur Herstellung von neuen 19-Norsteroiden, dadurch gekennzeichnet, dass man ein A5-3- Halogen-oder-3-Sulfonyloxy-19-norsteroid durch Behandlung mit einem Alkalimetall in Gegenwart eines primären Amins oder flüssigen Ammoniaks oder mit einem Alkali-aluminiumhydrid oder mit einem Alkalimetall in Gegenwart eines Alkohols in das entsprechende in 3-Stellung unsubstituierte 19-Norsteroid überfuhrt.
    UNTERANSPRUCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I zur Herstellung von Verbindungen der Formel : EMI3.1 wobei Rl OH oder OAcyl, und Ra Wasserstoff oder einen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoff- rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder Ri und R2 zusammen eine Ketogruppe bedeuten, dadurch gekenn zeiclinet, dass man eine entsprechende 3-Halogen-oder 3-Sulfonyloxyverbindung reduziert.
    2. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes 17-Hydroxysteroid verestert.
    PATENTANSPRUCH II Verwendung eines nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I erhaltenen Su5-17ss-Hydroxy-l9- norandrostens zur Herstellung des entsprechenden 17 Hydroxy-17a-alkyl- (alkenyl-oder-alkinyl)-19-norste- roides, dadurch gekennzeichnet, dass man die 17- Hydroxyverbindung zur entsprechenden 17-Ketover- bindung oxydiert, welche man mit einem Metallderivat eines aliphatischen Kohlenwasserstoffes umsetzt.
CH13267A 1961-03-29 1962-03-23 Verfahren zur Herstellung von 19-Norsteroiden CH473790A (de)

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