CH512455A - Verfahren zur Herstellung von in 17-Stellung durch einen ungesättigten Kohlenwasserstoffrest substituierten 3-Mono- oder 3,17-Diestern von 11,13B-Dialkylgon-4-en-3,17B-diolen - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung von in 17-Stellung durch einen ungesättigten Kohlenwasserstoffrest  substituierten 3-Mono- oder 3,17-Diestern von 11,13P-Dialkylgon-4-en-3,17p-diolen    Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung  von in 17-Stellung durch einen ungesättigten Kohlenwas  serstoffrest substituierten 3-Mono- oder 3,17-Diestern  von     11,13#-Dialkylgon-4-en-3,17#-diolen.    Die     erfindungs-          gemäss    herstellbaren Verbindungen haben die folgende  Formel  
EMI0001.0003     
    in welcher R und R' Alkylreste, X ein ungesättigter ali  phatischer Kohlenwasserstoffrest, Y Wasserstoff oder ein  Alkanoylrest ist, Z einen Alkanoylrest bedeutet,

   die Wel  lenlinie die alternative stereochemische a- oder     P-Konfi-          guration    andeutet und jeder der Alkyl-, ungesättigten ali  phatischen Kohlenwasserstoff- oder Alkanoylreste weni  ger als 8 Kohlenstoffatome enthält.  



  Beispiele für die durch R und R' symbolisierten Al  kylreste sind Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl,  Heptyl und deren verzweigtkettigen Isomeren.  



  Typisch für die durch Y und Z wiedergegebenen     Al-          kanoylreste    sind Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl,     Va-          leryl,    Caproyl, Heptanoyl und deren verzweigtkettigen  Isomeren.  



  Typische Beispiele für die durch X symbolisierten un  gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffreste sind  Äthinyl, Vinyl, Propinyl, Allyl, Butinyl, Propargyl,     Met-          allyl    usw.    Die neuen Verbindungen der Formel<B>(1)</B> werden     er-          findungsgemäss    hergestellt, indem man bei einem ent  sprechenden     17-Alkanoyloxy-11,13#-Dialkylgon-4-en-3-ol     beziehungsweise     11,13p-Dialkylgon-4-en-3,17#-diol    durch  Umsetzung mit einem reaktionsfähigen Alkansäurederi  vat die Hydroxylgruppe in 3-Stellung oder beide Hy  droxylgruppen verestert.  



  Beim Vorliegen von 3,17P-Diolen wird die     Vereste-          rung    vorzugsweise durch Umsetzung mit einem     Alkan-          carbonsäureanhydrid    oder -halogenid bei Zimmertempe  ratur, insbesondere in Gegenwart eines geeigneten     Säure-          akzeptors,    z.B. Pyridin, zu dem entsprechenden     3-Mono-          alkanoat    der Formel (1) vorgenommen, in welcher Z  einen Alkanoylrest und Y Wasserstoff bedeutet. Bei der  Veresterung von 3,17ss-Diolen bei erhöhter Temperatur  kann das 3,17-Bisalkanoat der Formel 1 erhalten werden,  in welcher beide Reste Y und Z Alkanoylgruppen sind.  



  Andererseits liefert die Veresterung von     17-Alkanoyl-          oxy-Verbindungen    bei Zimmertemperatur     3,17-Bisalka-          noate    der Formel 1.  



  Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen, bei  denen der 13P-Alkylrest mehr als ein Kohlenstoffatom  aufweist, werden in der Regel als dl-Gemische erhalten.  Die Auftrennung dieser dl-Verbindungen zu den indivi  duellen d- und l-enantiomorphen Verbindungen erfolgt  zweckmässigerweise durch Veresterung der     Hydroxy-          gruppen    mit dem Anhydrid einer zweibasischen     Carbon-          säure,    wie Bernstein- oder Phthalsäurehydrid, unter Bil  dung der entsprechenden Halbester, welche mit Hilfe  eines optisch aktiven Amins, vorzugsweise Brucin, Mor  phin, Chinin, Chinidin oder Strychnin, Aufspaltung der  erhaltenen Salze in die diastereoisomeren Formen und  Rückgewinnung der Stereoide aufgetrennt werden.  



  Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind  wegen ihrer wertvollen pharmakologischen Eigenschaften  mehr brauchbar. Sie sind insbesondere hormonale Mittel  mit starker progestationaler (die unmittelbar vor den  Menses auftretenden Vorgänge beeinflussbar) und     deei-          duogener    (die     Abstossung    der     Uterusschleimhaut    beein  flussender) Wirksamkeit.      In den folgenden Beispielen, welche das     erfindungs-          gemässe    Verfahren erläutern, sind die Temperaturen in  Celsiusgraden und die Materialmengen in Gewichtstei  len ausgedrückt, wenn nichts anderes angegeben ist.

   Das  Verhältnis zwischen Gewichtsteilen und Volumenteilen  ist das gleiche wie zwischen Gramm und Milliliter.    <I>Beispiel<B>1</B></I>  Ein Gemisch aus 1 Teil     17&alpha;-Äthinyl-11p-methylöstr-          -4-en-3p,17#-diol,    5 Teilen Acetanhydrid und 10 Teilen  Pyridin wird auf dem Dampfbad etwa 18 Stunden er  wärmt, danach abgekühlt und unter vermindertem Druck  zur Trockne eingeengt. Der zurückbleibende     Feststoff     wird mit Äther extrahiert, und die Ätherlösung wird meh  rere Male mit gesättigtem wässrigem Natriumchlorid ge  waschen, danach über wasserfreiem Magnesiumsulfat ge  trocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne ein  geengt.

   Durch Umkristallisieren aus Methanol erhält man  reines     17&alpha;-Äthinyl-11p-methylöstr-4-en-3#-diol-3,17-di-          acetat,    Smp. etwa 1480.  



  Durch Verwendung einer molekularäquivalenten Men  ge jedes der unten aufgeführten Reagentien anstelle der  im vorstehenden Beispiel genannten Reagentien werden  bei dem beschriebenen Veresterungsverfahren die folgen  den Produkte erhalten.  



  Die Verwendung von Propionsäureanhydrid und     17&alpha;-          -Äthinyl-11#-methylöstr-4-en-3#,17p-diol    ergibt bei der  Veresterung     17&alpha;-Äthinyl-11#-methylöstr-4-en-3p,17p-diol-          -3,17-dipropionat,    das durch Infrarotmaxima in Chloro  formlösung bei etwa 3,03 und 5,80 (breit) Mikron ge  kennzeichnet ist.  



  Bei Verwendung von     dl-17&alpha;-Äthinyl-13p-äthyl-11#-          -methylgon-4-en-3p,17P-diol    und Essigsäureanhydrid er  hält man     d1-17&alpha;-Äthinyl-13#-äthyl-11p-methylgon-4-en-          -3#,17#-diol-3,17-diacetat,    welches durch Infrarotmaxima  in Chloroformlösung bei etwa 3,06, 5,73 und 5,78 Mikron  gekennzeichnet ist.  



  Die Veresterung von     11p-Äthyl-17&alpha;-äthinylöstr-4-en-          -3b,    173-diol nach diesem Verfahren ergibt     11#-Äthyl-17&alpha;-          -äthinylöstr-4-en-3p,17#-diol-3,17-diacetat,    das durch In  frarotmaxima in Chloroformlösung bei etwa 3,05-, 5,73  und 5,78 Mikron gekennzeichnet ist.  



  Die Umsetzung von     11ss-Methyl-17&alpha;-vinylöstr-4-en-          5,17#-diol    mit Acetanhydrid gemäss dem oben be  schriebenen Verfahren führt zu     11p-Methyl-17&alpha;vinyl-          östr-4-en-3#,17#-diol-3,17-diacetat,    das durch Infrarot  maxima in Chloroformlösung bei etwa 5,78 und 6,0 Mi  kron gekennzeichnet ist.  



  In ähnlicher Weise erhält man bei Verwendung von       11#-Methyl-17&alpha;-propinylöstr-4-en-3p,17p-diol    nach die  sem Verfahren     11p-Methyl-17&alpha;-propinylöstr-4-en-3p,17p-          -diol-3,17-diacetat,    das durch Infrarotmaxima in Chloro  formlösung bei etwa 5,78 (breit) Mikron gekennzeichnet  ist.  



  Desgleichen führt die Veresterung von     11p-Methyl-          -17&alpha;-propenylöstr-4-en-3p,17p-diol    nach diesem Verfah  ren zu     11#-Methyl-17&alpha;-propenylöstr-4-en-3P,17ss-diol-          -3,17-diacetat,    welches durch Infrarotmaxima in Chloro  formlösung bei etwa 5,73 und 5,78 Mikron gekennzeich  net ist.  



  Bei Verwendung von     17&alpha;-Äthinyl-11&alpha;-methylöstr-4-          -en-3#,17-diol    erhält man     17&alpha;-Äthinyl-11&alpha;-methylöstr-4-          -en-3#,17ss-diol-3,17-diacetat,    welches durch Infrarotmaxi  ma in Chloroformlösung bei etwa 3,03; 5,74 und 5,78  Mikron gekennzeichnet ist.  



  Desgleichen führt die Veresterung von     11&alpha;-Methyl-          -17&alpha;-vinylöstr-4-en-3p,17p-diol    nach dem oben beschrie-    benen Verfahren zu     11&alpha;-Methyl-17&alpha;-vinylöstr-4-en-3p,-          17p-diol-3,17-diacetat,    das durch Infrarotmaxima in  Chloroformlösung bei etwa 5,78 und 6,0 Mikron gekenn  zeichnet ist.    <I>Beispiel 2</I>  Ein Gemisch aus 1 Teil     17&alpha;-Äthinyl-11#-methylöstr-          -4-en-3ss,17#-diol-17-acetat,    5 Teilen Acetanhydrid und  10 Teilen Pyridin wird etwa 4 Stunden bei Raumtempe  ratur gehalten und dann unter vermindertem Druck zur  Trockne eingeengt.

   Der zurückbleibende Feststoff wird  mit Äther extrahiert, und die Ätherlösung wird mehrere  Male mit gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewa  schen, danach über Magnesiumsulfat getrocknet und un  ter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Durch  Umkristallisieren aus Methanol erhält man reines     17a-          -    Äthinyl - 11&alpha; - methylöstr-4-en-3p,     17#-diol-3,17-diacetat,     Smp. etwa 1480.

Claims (1)

1. <B>PATENTANSPRUCH</B> Verfahren zur Herstellung von in 17-Stellung durch einen ungesättigten Kohlenwasserstoffrest substituierten 3-Mono- oder 3,17-Diestern von 11,13P-Dialkylgon-4-en- -3,17#-diolen der Formel EMI0002.0045 worin R und R' Alkylreste, X einen ungesättigten ali phatischen Kohlenwasserstoffrest, P Wasserstoff oder einen Alkanoylrest, Z einen Alkanoylrest und die Wel lenlinie &alpha;

   - oder #-Konfiguration bedeuten, wobei jeder der Alkyl-, ungesättigten aliphatischen Kohlenwasser stoff- und Alkanoylreste weniger als acht Kohlenstoff atome enthält, dadurch gekennzeichnet, dass man bei einem entsprechenden 17-Alkanoyl-11,13ss-dialkylgon-4- -en-3-ol bzw. 11,13P-Dialkylgon-4-en-3,17P-diol durch Umsetzung mit einem entsprechenden reaktionsfähigen Alkansäurederivat die Hydroxylgruppe in 3-Stellung oder beide Hydroxylgruppen verestert. <B>UNTERANSPRÜCHE</B> <B>1.</B> Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man 17-Alkanoyloxy-Verbindungen bei Zimmertemperatur zu den entsprechenden 3,17-Diestern verestert. 2.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man 3,17ss-Diole bei erhöhter Temperatur zu den entsprechenden 3,17-Diestern verestert. <B>3.</B> Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man 3,17,p-Diole bei Zimmertemperatur zu den entsprechenden 3-Monoestern verestert. 4. Verfahren nach Unteranspruch<B>1,</B> dadurch gekenn zeichnet, dass man 17z-Äthinyl-Ilp-methylöstr-4-en- -3#,17p-diol-17-acetat bei Zimmertemperatur zu 17&alpha;- -Äthinyl - 11# - methylöstr - 4 - en-3#, 17#-diol-3,17-diacetat verestert.

   <B>5.</B> Verfahren nach Unteranspruch 2, dadurch gekenn zeichnet, dass man 17&alpha;-Äthinyl-11ss-methylöstr-4-en- -3P,17P-diol bei erhöhter Temperatur zu 17&alpha;-Äthinyl-11b- -methylöstr-4-en-3#,17A-diol-3,17-diacetat verestert. <B>6.</B> Verfahren nach den Unteransprüchen 4 und<B>5,</B> da durch gekennzeichnet, dass man mit Essigsäureanhydrid in Gegenwart von Pyridin verestert.

   <I>Anmerkung des</I> Eidg. <I>Amtes für geistiges Eigentum.</I> Sollten Teile der Beschreibung mit der im Patentan spruch gegebenen Definition der Erfindung nicht in Ein klang stehen, so sei daran erinnert, dass gemäss Art.<B>51</B> des Patentgesetzes der Patentanspruch für den sachlichen Geltungsbereich des Patentes massgebend ist.