CH474469A - Procédé de préparation d'acides a-phénylpropioniques - Google Patents

Procédé de préparation d'acides a-phénylpropioniques

Info

Publication number
CH474469A
CH474469A CH1231467A CH1231467A CH474469A CH 474469 A CH474469 A CH 474469A CH 1231467 A CH1231467 A CH 1231467A CH 1231467 A CH1231467 A CH 1231467A CH 474469 A CH474469 A CH 474469A
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
general formula
acid
group
alkyl
amino acid
Prior art date
Application number
CH1231467A
Other languages
English (en)
Inventor
Stuart Nicholson John
Original Assignee
Boots Pure Drug Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB4022266A external-priority patent/GB1167192A/en
Application filed by Boots Pure Drug Co Ltd filed Critical Boots Pure Drug Co Ltd
Publication of CH474469A publication Critical patent/CH474469A/fr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/76—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with substituted hydrocarbon radicals attached to the third ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/377—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/30—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/30—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
    • C07C57/42—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings having unsaturation outside the rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/46—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings, e.g. cyclohexylphenylacetic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C07C57/58—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/74—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to other ring members

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description


  Procédé de préparation d'acides &alpha;-phénylpropioniques    Dans les brevets     britanniques        Nos   <B>971700</B> et 1012480  et dans le brevet suisse No 454822 nous avons     décrit    de  nouveaux acides &alpha;-phénylpropioniques, qui ont des pro  priétés antiinflammatoires et/ou analgésiques et/ou anti  pyrétiques et/ou une activité antibradykinique avanta  geuses. On décrit aussi des procédés de préparation de  ces nouveaux composés.  



  Nous avons maintenant découvert que l'on peut faci  lement préparer ces acides &alpha;-phénylpropioniques, avec  de bons rendements, à partir des acétophénones selon un       procédé    qui évite l'utilisation de l'acide cyanhydrique  liquide, qui a été utilisé dans les procédés antérieurs de  préparation des acides &alpha;-phénylpropioniques à partir des  acétophénones.  



  La présente invention a pour objet un     procédé    de  préparation des acides &alpha;-phénylpropioniques de formule  générale  
EMI0001.0005     
    dans laquelle R représente (a) le groupe  
EMI0001.0006     
    dans lequel Ri est un groupe alcoyle (C2-C6), alcényle  (C2-C4), cycloalcoyle (C3-C7), alcoxy (C3-C4), alcoylthio  (C1-C5), alcényloxy (C3-C4), alcénylthio (C3-C5),     cyclo-          alcoyloxy    (C3-C7), cycloylcoylthio (C3-C7), phénoxy ou  phénylthio ; ou (b) le groupe  
EMI0001.0009     
    dans lequel     R2    et     R3    sont identiques ou     différents    et  représentent chacun un atome d'hydrogène;

   un groupe    halogène, un groupe alcoyle éventuellement     halogène-          substitué,    alcoxy ou alcoylthio ; caractérisé en ce que  l'on fait réagir une acétophénone de formule générale  R - COCH3 (II)  avec un cyanure de métal alcalin et des carbonates d'am  monium, dans un solvant, obtenant ainsi une hydantoïne  de formule générale  
EMI0001.0015     
    en ce que l'on hydrolyse l'hydantoïne de formule géné  rale III pour obtenir un &alpha;

  -aminoacide de formule géné  rale  
EMI0001.0016     
    en ce que l'on alcoyle le composé de     formule    générale IV  pour obtenir un     a-dialcoylaminoacide    de formule géné  rale  
EMI0001.0019     
      dans laquelle     R4    et R5 sont chacun un groupe alcoyle  et en ce que l'on réduit le composé de     formule    générale V  pour obtenir l'acide &alpha;-phénylpropionique de formule  générale I.  



  Les produits     intermédiaires    de formule générale     111,     IV et V sont des composés nouveaux.  



  La conversion de l'acétophénone II en hydantoïne III  est conduite en utilisant la réaction de       Butcherer-          Bergs    >>, selon laquelle on fait réagir la cétone avec un  cyanure de métal alcalin et du carbonate     d'ammonium     dans un solvant approprié tel que     l'éthanol    aqueux,  l'éthylèneglycol, l'éthanolamine ou le dioxane. On con  duit de préférence la conversion dans de l'éthanol aqueux  à environ     60,1    C, en utilisant 2 moles de cyanure de  potassium et 4 moles de carbonate d'ammonium par  mole d'acétophénone.  



  On peut ouvrir le noyau d'hydantoïne par hydrolyse  avec un acide ou une base; on     préfère    l'hydrolyse alca  line. L'hydrolyse peut être conduite à la température de  
EMI0002.0010     
    Les exemples suivants illustrent l'invention.    <I>Exemple</I>    a) On agite pendant 19 heures, de 62 à 630 C,<B>17,6</B> g  de 4-isobutylacétophénone, 185 ml d'éthanol, 125 ml  d'eau, 45,5 g de carbonate d'ammonium et 13 g de cya  nure de potassium. On distille l'éthanol sous pression       réduite,    on ajoute de l'eau jusqu'à obtenir un volume  de 400 ml puis on refroidit la solution     jusqu'à    moins de       201J    C.

   On récolte le solide, le lava à l'eau, puis à l'éther  et le     sèche    à     110()    C. On recristallise le solide dans de  l'acétate d'éthyle pour obtenir la     5-(4-isobutylphényl)-5-          méthylhydantoïne    qui fond de 180 à 1830 C.  



  (Trouvé: C = 68,3 ; H = 7,6 ; N =11,4. C14H18N2O2  exige C = 68,3 ; H = 7,3 ; N =11,4 0/0.)    reflux en     présence,    par exemple, d'hydroxyde de baryum  ou d'hydroxyde de sodium, ou à des températures plus  élevées sous pression, ou à la pression atmosphérique  dans un solvant à point     d'ébullition    élevé, par exemple  diéthylène-glycol. On isole l'aminoacide IV par préci  pitation au point isoélectrique, ou par l'addition d'un  excès d'acide chlorhydrique et en récoltant le     chlorhy-          drate        insoluble    de l'aminoacide.

      On peut conduire l'alcoylation de     l'aminoacide    IV  selon les procédés usuels, par exemple par chauffage à  reflux avec du formaldéhyde et de l'acide formique pour  obtenir le diméthylaminoacide, suivi d'évaporation à sec.  On réduit le diméthylaminoacide V selon les procédés  usuels, tels que l'hydrogénation catalytique en utilisant  un catalyseur de charbon palladié, ou par un traitement  avec du sodium dans de l'ammoniac liquide.  



  On peut représenter un schéma général de réaction  comme suit    On prépare de manière analogue les hydantoïnes sui  vantes, à partir de l'acétophénone correspondante  5-(4-cyclohexylphényl)-5-méthylhydantoïne, p. f. 230  234o C.  



  (Trouvé: C = 7l,0 ; H = 7,8 ; N =10,6. C16H20N2O2  exige C = 70,5 ; H = 7,4 ; N =10,3 %.)  5 - (2'- fluoro - 4-biphénylyl)-5-méthylhydantoïne, p. f.       263-266o    C.  



  (Trouvé : N =10,0. C16H13FN2O2 exige N = 9,9 0/0.)  b) On chauffe sous pression, de 160 à 1700 C pen  dant 4 heures, 5 g de 5 - (4 -     isobutylphényl)    - 5 -     méthyl-          hydantoïne,    1,3 g d'hydroxyde de sodium et 30 ml d'eau.  On extrait le solide résiduel dans de l'eau chaude puis  l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique dilué pour obte-      nir un précipité qui se redissout. On ajuste le pH de la  solution jusqu'au point isoélectrique (environ pH 5) avec  de l'hydroxyde d'ammonium et on récolte le précipité,  le lave à l'eau puis le sèche sous vide pour obtenir l'acide  2-amino-2-(4-isobutylphényl)propionique qui fond de 292  à 294p C.  



  On dissout l'aminoacide dans de l'acide chlorhydrique  dilué et l'évapore jusqu'à obtenir un résidu cristallin  que l'on     recristallise    dans de l'acide chlorhydrique 5 N  pour obtenir le chlorhydrate de l'acide     2-amino-2-(4-          isobutylphényl)propionique    :lui fond à 270p C avec  décomposition.  



  (Trouvé : Cl =13,9 ; N = 5,7. C13H19NO2.HCl exige  Cl = 13,8 ; N = 5,4 %.)  On prépare de manière analogue les chlorhydrates  suivants des acides 2-amino-propioniques à partir de  l'hydantoïne appropriée.  



  Le chlorhydrate de l'acide     2-amino-2-(4-cyclohexyl-          phényl)propionique,    p. f. 275-278p C (déc.).  



  (Trouvé: N = 4,8. C15H21NO2.HCl exige N = 4,9 %.)  Le chlorhydrate de l'acide     2-amino-2-(2'-fluoro-4-          biphénylyl)propionique,    p. f. 261-263p C (déc.).  



  (Trouvé: CI= 11,7 ; N = 4,9. C15H14FNO2.HCl exige  Cl = 12,0 ; N = 4,7 0/0.)  c) On chauffe à reflux pendant 40 minutes 2,2 g  d'acide 2-amino-2-(4-isobutylphényl)propionique, 4m1  d'acide formique et 2,5 ml de formaldéhyde à 40 % pour  obtenir une solution limpide que l'on évapore à sec sous  pression réduite. La gomme résiduelle cristallise, on la  triture et la lave avec de l'acétone et la     recristallise    dans  de l'éthanol pour obtenir l'acide     2-diméthylamino-2-(4-          isobutylphényl)propionique    qui fond de 232 à 2351) C  avec décomposition.  



  (Trouvé: C=72,5, H=94 C15H23NO2 exige  C = 72,3 ; H = 9,2 %.)  On prépare de manière analogue les acides     2-dimé-          thylaminopropioniques    suivants à partir de l'acide     2-          aminopropionique    approprié.  



  L'acide     2-diméthylamino-2-(4-cyclohexylphényl)pro-          pionique,    p. f. 2420 C (déc.).  



  (Trouvé: N = 5,0. C17H25NO2 exige N = 5,1 %.)  Le chlorhydrate de l'acide     2-diméthylamino-2-(2'-          fluoro-4-biphénylyl)propionique,    p. f. 240-241p C (déc.).  (Trouvé: Cl =10,8 ; N = 4,2. C17H18FNO2.HCl exige  Cl =11,0 ; N = 4,3 0/0.)  d) On agite à<B>780</B> C pendant 2 h 1/2 1 g de l'acide  2-diméthylamino-2-(4-isobutylphényl)propionique, 0,25 g  de charbon palladié (10 0/0) dans 20 ml d'éthanol avec  de l'hydrogène. 120 ml d'hydrogène sont absorbés. On  évapore le filtrat du catalyseur et on dissout le résidu  gommeux dans de l'eau acidifiée avec de l'acide chlorhy  drique.

   On     ensemence    la solution puis on récolte les       cristaux,    les     lave    à l'eau, les sèche et les recristallise dans  du pétrole léger (point d'ébullition 62 à<B>680</B> C) pour  obtenir l'acide 2-(4-isobutylphényl)propionique qui fond  de 74 à<B>760</B> C ; ce point de fusion ne s'abaisse pas lors  qu'on mélange ce produit avec de l'acide     2-(4-isobutyl-          phényl)propionique    authentique.  



  On prépare de manière analogue les acides     propio-          niques    suivants, à partir de l'acide     2-diméthylamino-          propionique    approprié :  Acide 2-(4-cyclohexylphényl)propionique  Acide 2-(2'-fluoro-4-biphénylyl)propionique.    e) On chauffe à reflux de 140 à<B><I>1500</I></B> C pendant  4 heures 10- de     5-(4-isobutylphényl)-5-méthylhydan-          toïne    et 8,5 g d'hydroxyde de potassium dans 10 ml d'eau  et 150 ml de diéthylèneglycol.  



  On distille le diéthylèneglycol sous vide, on refroidit  le résidu et y ajoute de l'acide acétique glacial jusqu'à  <B>pH=</B> 5. On récolte le précipité, le lave à l'eau et le  sèche pour obtenir l'acide     2-amino-2-(4-isobutylphényl)-          propionique    qui fond de 291 à 293,1 C, qui est identique  à celui préparé comme décrit dans b).

Claims (1)

  1. REVENDICATION Procédé de préparation d'acides &alpha;-phénylpropioniques de formule générale EMI0003.0031 dans laquelle R représente (a) le groupe EMI0003.0032 dans lequel R1 est un groupe alcoyle (C. à C), alcényle (C, à C,), cycloalcoyle (C3 à C7), alcoxy (C;
    à C,), alcoyl- thio (Cl à C,;), alcényloxy (C3 à C,), alcénylthio (C3 à G,), cycloalcoyloxy (C3 à C7), cycloalcoylthio (C3 à C7), phénoxy ou phénylthio, ou b) le groupe EMI0003.0035 dans lequel R' et R3 peuvent être identiques ou diffé rents et représentent un atome d'hydrogène, un groupe halogène, alcoyle éventuellement halogène-substitué, alcoxy ou alcoylthio, caractérisé en ce que l'on 1) fait réagir une acétophénone de formule générale RCOCH3 avec un cyanure de métal alcalin et du carbo nate d'ammonium dans un solvant, obtenant ainsi une hydantoïne de formule générale EMI0003.0040 2)
    hydrolyse l'hydantoïne pour obtenir un (x-amino- acide de formule générale EMI0003.0044 3) alcoyle l'aminoacide pour obtenir un composé de formule générale EMI0003.0045 dans laquelle R4 et R5 sont chacun un groupe alcoyle, et 4) réduit ledit composé pour obtenir un acide a- phénylpropionique de formule générale I.
    SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'on conduit l'étape (3) en faisant réagir ledit amino- acide avec du formaldéhyde et de l'acide formique pour obtenir un composé dans lequel R4 et R5 sont chacun un groupe méthyle. 2. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'on conduit l'étape (4) par hydrogénation cataly tique.
    3. Procédé selon la revendication ou l'une des sous- revendications 1 et 2, dans lequel R est un groupe 4-iso- butylphényle, 4-cyclohexylphényle ou 2'-fluoro-4-biphé- nylyle.
CH1231467A 1966-09-08 1967-09-04 Procédé de préparation d'acides a-phénylpropioniques CH474469A (fr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB4022266A GB1167192A (en) 1967-12-19 1966-09-08 Improvements in the Preparation of Propionic Acids

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH474469A true CH474469A (fr) 1969-06-30

Family

ID=10413830

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH1231467A CH474469A (fr) 1966-09-08 1967-09-04 Procédé de préparation d'acides a-phénylpropioniques

Country Status (3)

Country Link
CH (1) CH474469A (fr)
DK (1) DK129575B (fr)
SE (1) SE338037B (fr)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2459219A1 (fr) * 1979-06-18 1981-01-09 Glaxo Group Ltd Derives d'acide alcanoique

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2459219A1 (fr) * 1979-06-18 1981-01-09 Glaxo Group Ltd Derives d'acide alcanoique

Also Published As

Publication number Publication date
DK129575B (da) 1974-10-28
DK129575C (fr) 1975-03-24
SE338037B (fr) 1971-08-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Gilman et al. The cleavage of heterocycles with Raney nickel and with lithium
US3766259A (en) Preparation of 1-aryl-3-indenyl acetic acids
JP6702623B2 (ja) メデトミジンの合成に有用な３−アリールブタナールなどの化合物の調製方法
CH479552A (fr) Procédé pour la préparation de cétimines
CA1235430A (fr) Preparation de derives de substitution basique de phenylacetonitriles
CH474469A (fr) Procédé de préparation d&#39;acides a-phénylpropioniques
Snyder et al. Mannich Reactions of Pyrimidines. I. 2, 6-Dimethyl-4-hydroxypyrimidine1
US4393008A (en) 2-Cyano-2-(3-phenoxy-phenyl)-propionic acid amide and preparation thereof
Hill et al. A new synthesis of methionine and a scheme relating certain α-amino-acids
GRUNDMANN et al. Triazines. XVII. s-Triazine from s-Triazine-2, 4, 6-tricarbonic Acid
JPS584699B2 (ja) 置換フエニル酢酸誘導体及びその製法
US4623730A (en) Processes for preparing 4-amino-3-imidazolin-2-one and (2-methoxy-2-iminoethyl)urea
US4132728A (en) Preparation of nitriles
US3042714A (en) 4-aryl, 4-alkaryl-5-oxohexanoic acid
STEFANOVIć et al. Reactions of Bisamides. VI. Synthesis of β-Aryl-α, β-Diaminopropionic Acids
US2481597A (en) Substituted propionic acids and processes of preparing the same
JPS638351A (ja) 光学活性α−フエノキシプロピオン酸およびその誘導体のラセミ化法
US2489881A (en) Oxazoiiones and rbrocess for
EP0309626A1 (fr) Procédé de préparation de dérivés de dibenzothiépine
US4180520A (en) Preparation of nitriles
STACY et al. Alkylation of α-Enol-γ-butyrolactones Derived from Condensations of Ketones with Diethyl Oxalacetate1
US5442120A (en) Production of dobutamine compounds
US3576852A (en) Process for preparation of aryl methyl malonic acids
US5430189A (en) Process for preparing substituted and unsubstituted arylalkylamines
BE818471A (fr) Procede pour preparer des 1-aralkyl-4-amino-methylpiperidine-4-ols

Legal Events

Date Code Title Description
PFA Name/firm changed

Owner name: THE BOOTS COMPANY PLC

PL Patent ceased