CH474509A - Verfahren zur Herstellung von 1-Acyl-(3-indolyl)-Verbindungen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 1-Acyl-(3-indolyl)-VerbindungenInfo
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- C07D209/28—1-(4-Chlorobenzoyl)-2-methyl-indolyl-3-acetic acid, substituted in position 5 by an oxygen or nitrogen atom; Esters thereof
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Description
Verfahren zur Herstellung von 1-Acyl-(3-indolyl)-Verbindungen
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von l-Acyl-(3-Indolyl)-Verbindungen der Formel:
EMI1.1
worin R1 Aryl oder substituiertes Aryl, R2 Wasserstoff, Niederalkyl oder Niederalkenyl, R3 Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy,
Halogenalkyl, Nitro, Amino, substituiertes Amino,
Cyan, Aminomethyl, Alkyl-substituiertes Aminome thyl, Mercapto, Dialkylsulfamoyl, Alkylmercapto oder Benzylmercapto, und X CHO, CH(ORx)s, CH2OH, CH2ORx, COOH oder CN und Rx Niederalkyl, Aralkyl oder Trityl ist.
Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Hydrazon der Formel:
EMI1.2
durch Erhitzen in Gegenwart einer Mineralsäure cyclisiert.
Falls X in obiger Ausgangsverbindung die Gruppe COOH besitzt, erhält man nach Cyclisierung direkt die entsprechende a-(Indolyl)-niederaliphatische Säure. Im Falle für X andere oben angeführte Substituenten stehen, können die entsprechenden Säuren durch Hydrolyse, Hydrierung oder Oxydation des betreffenden X-Substituenten erhalten werden.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten a-[(l -Aroyl- oder l-Heteroaroyl)-3 -indolyl]- -aliphatischen Säure-Verbindungen und deren entsprechende Ester und Amide weisen eine hochgradige entzündungswidrige Wirkung auf und sind bei der Verhütung und Verzögerung von Granulomgewebebildung wirksam. Gewisse dieser Verbindungen weisen diese Wirkung in hohem Masse auf und sind bei der Behandlung von arthritischen und dermatologischen Störungen und ähnlichen Zuständen wertvoll, die auf eine Behandlung mit entzündungshemmenden Mitteln ansprechen.
Ferner weisen die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen einen nützlichen Grad von antipyretischer Wirkung auf. Zu diesem Zweck werden sie normalerweise oral in Tabletten- oder Kapselform verabreicht, wobei die optimale Dosierung natürlich von der jeweilig verwendeten Verbindung und dem Typus und der Schwere der behandelten Affektion abhängt. Obwohl die optimalen Mengen der nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen, die auf eine solche Weise verwendet werden sollen, von der verwendeten Verbindung und vom jeweiligen Typus der behandelten Affektion abhängen, sind orale Dosierungen von bevorzugten Verbindungen im Bereich vom 1,0 bis 200 mg pro Tag zur Bekämpfung arthritischer Zustände nützlich, je nach der Wirkung der jeweiligen Verbindung und der Reaktionsempfindlichkeit des Patienten.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen das erfindungsgemässe Verfahren, unter Anführung der Herstellung einiger Ausgangssubstanzen. Ein Schutz wird für die Herstellung dieser nicht begehrt.
Beispiel I
A. Nl-(p-Chlorbenzoyl)-p-methoxyphenylhydrazin
In 3,86 g p-Methoxyphenylhydrazin-hydrochlorid in 50 ml Toluol werden 6,0 ml Triäthylamin gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 10 Minuten auf 750 C und dann eine weitere Stunde auf 780 C erhitzt. Es wird dann auf - 90 C abgekühlt, worauf 3,68 g p-Chlorbenzoylchlorid beigefügt werden. Man lässt das Reaktionsgemisch sich unter Rühren bis zu 200 C erwärmen. Es wird dann 20 Minuten auf 750 C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann abgekühlt und filtriert und der Kuchen mit Toluol gewaschen. Das Toluolfiltrat wird im Vakuum konzentriert und der Rückstand in 200 ml Äther gelöst. Dieser Ätherlösung wird dann Chlorwasserstoff beigefügt.
Das Gemisch wird filtriert und der Kuchen zweimal mit je 10 ml Äther gewaschen und schliesslich bei 400 C getrocknet; man erhält N-(p-Chlorbenzoyl)-p-methoxyphe nyl-hydrazin-hydrochlorid; F = 179-1800 G.
B. Ein Gemisch von 16,8 g des Dimethylacetats von Lävulinaldehyd, 31,0 g N1-p-Chlorbenzoyl-p-methoxyphenylhydrazin-HCl und 120 ml t-Butanol wird 5 Stunden unter Stickstoff bei Rückfluss erhitzt. Das Produkt wird durch Beigabe von 120 ml Wasser und dann Abkühlung auf 0,50 C gefällt. Das Produkt wird filtriert und mit 20 ml 50% dem wässrigem t-Butanol und 35 ml Wasser gewaschen. Nach Trocknen im Vakuum bei 45-500 C wird 1 -p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy -indolyl-ace- taldehyd-dimethylacetal erzielt.
Beispiel 2
Ein Gemisch von 30 g N1-p-Chlorbenzoyl-p-methoxy- -phenylhydrazin-HCl (Beispiel 1A), 39 g des Trityläthers von 4-Ketopentanol und 120 ml t-Butanol wird 5 Stunden unter Stickstoff bei Rückfluss erhitzt. Durch Beigabe von 120 ml Wasser und Abkühlung auf 0,50 C wird das Produkt gefällt, das dann filtriert und mit 20 ml 50% dem wässrigem t-Butanol und danno mit 35 ml Wasser gewaschen wird. Durch Trocknen im Vakuum bei 450 C erhält man den Trityl- 1 -p-chlorbenzoyl-2-methyl-5-me- thoxyindolyl-3-äthyläther. Beim obigen Verfahren kann anstelle von t-Butanol Eisessig als Lösungsmittel verwendet werden.
Beispiel 3
Ein Gemisch von 19,2 g Benzyläther von 4-Ketopentanol, 30 g N1-p-Chlorbenzoyl-p-methoxyphenylhydrazin -HCl (Beispiel 1A) und 120 ml t-Butanol wird 5 Stunden unter Stickstoff bei Rückfluss erhitzt. Durch Beigabe von 120 ml Wasser und Abkühlung wird der Benzylindolyl äthyläther gefällt, der filtriert und mit 20 ml 50% dem wässrigem t-Butanol und mit 35 ml Wasser gewaschen wird. Durch Trocknen im Vakuum bei 500 C erhält man den Benzyl-1-p-chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxyindolyl -3-äthyläther. Beim obigen Verfahren kann anstelle von t-Butanol Eisessig verwendet werden.
Beispiel 4
A. 1-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl- acetaldehyd
3,0 g rohes l-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy- indol-3-acetaldehyddiäthylacetal werden 4 Stunden bei 250 C mit 60 ml eines 1 : 1 Gemisches von Wasser und Alkohol und 3 ml konzentrierter Salzsäure gerührt, wobei man das entsprechende freie Aldehyd erhält, das durch Verdünnung mit 300 ml Wasser und Extraktion mit Äther wird. Nach Entfernen des Lösungsmittels bleibt das Indolyl-3 -acetaldehyd-Produkt im Rückstand zurück.
B. In eine Lösung von 2,82 1 -p-Chlorbenzoyl-2- -methyl-5-methoxy-indol-3-acetaldehyd in 10 ml Benzol werden 2,4 g Silberoxyd in Anteilen beigefügt, wobei die Temperatur durch äussere Kühlung bei 35-400 C gehalten wird. Nach 3stündigem Stehen wird das Silbersalz von Verbindung VI durch Filtrieren gesammelt und im Vakuum getrocknet. Die freie Säure wird durch Beigabe von Essigsäure aus der wässrigen Lösung des Silbersalzes befreit. Das rohe Produkt wird durch Kristallisation aus t-Butanol gereinigt; es ist mit einer authentischen Probe von 1-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-indol-3-essig- säure identisch.
C. In eine Lösung von 2,82 g l-p-Chlorbenzoyl-2- -methyl-5-methoxyindol-3-acetaldehyd in 5 ml wasserfreiem Dioxan wird 0,5 g hydriertes Platin auf Holzkohle gegeben. Das Gemisch wird auf 400 C erhitzt und etwa 2 Stunden in einer Sauerstoffatmosphäre geschüttelt, bis die theoretische Menge Sauerstoff absorbiert ist. Nach dem Filtrieren wird der Katalysator im Vakuum entfernt und der Rückstand aus t-Butanol umkristallisiert.
Das Produkt weist eine Temperatur von 1650 C auf, die durch eine Probe von 1 -p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5- -methoxyindol-3-essigsäure nicht herabgesetzt wird. Die Infrarot- und Ultraviolettspektren sind mit denjenigen einer authentischen Probe identisch.
Beispiel 5
A. Eine Lösung von 2,0 g g 1-p-Chlorbenzoyl-2-me- thyl -5- methoxy-indol -3 äthanolbenzyläther in 50 ml Äthylacetat wird in Gegenwart von 0,4 g eines aus Palladium auf Holzkohle bestehenden Katalysators unter einer Wasserstoffatmosphäre hydriert. Die theoretische Menge Wasserstoff wird in 30 Minuten aufgenommen, und nach Entfernen wird der Katalysator im Vakuum verdampft. Der Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert. Das Produkt weist ein Infrarotspektrum auf, das mit demjenigen von 1-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5 -methoxy-indol-3-äthanol identisch ist.
B. Ein Gemisch von 5,0 g g 1-p-Chlorbenzoyl-2-me- thyl-5-methoxy-indol-3-äthanoltrityläther und 1,0 g eines aus Palladium auf Holzkohle bestehenden Katalysators wird bei Raumtemperatur unter einem Druck von etwas mehr als einer Atmosphäre mit Wasserstoff geschüttelt.
Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff in etwa 3 Stunden wird der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird aus Isopropanol kristallisiert. Das Produkt ist mit Standardproben von l-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy- -indol-3 -äthanol identisch.
C. Eine Lösung von 2,0 0 1 -p-Chlorbenzoyl-2-me- thyl-5-methoxyindol-3-äthanol-t-butyläther, der durch Verwendung des t-Butyläthers von 4-Ketopentanol im Verfahren von Beispiel 2 oder von Natrium-t-butoxyd im Verfahren von Beispiel 4B erzeugt wird, in 8 ml wasserfreier Trifluoressigsäure wird 1 Stunde bei 100 C stehen gelassen. Die Lösung wird in 30 ml eiskaltes Wasser gegossen und das Gemisch mit Chloroform extrahiert.
Die Chloroformextrakte werden mit Wasser, mit gesättigter NatriumbicarbonatIösung und schliesslich wiederum mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert. Das Produkt weist ein Infrarotspektrum auf, das mit demjenigen von l-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-indol- -3-äthanol identisch ist.
D. Trockener Chlorwasserstoff wird in eine mit kaltem Wasser abgekühlte Lösung von 5,0 g l-p-Chlorben- zoyl-2-methyl-5 - methoxyindol -3-äthanol - trityläther in 50 ml Cyclohexan eingeleitet. Nach 3stündigem Stehen bei 250 C werden 250 ml Chloroform beigefügt. Die Lösung wird mit Wasser, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und wiederum mit Wasser gewaschen und übcr Natriumsulfat getrocknet und däs Lösungsmittel' im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird in 100 ml warmen Petroläther aufgenommen. Beim Abkühlen auf 100 C wird das kristallisierte Butanol durch Filtrieren isoliert. Petroläther wird im Vakuum entfernt und der Rückstand aus Isopropanol kristallisiert.
Das erzielte Produkt weist ein Infrarotspektrum auf, das mit demjenigen von 1 -p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-indol -äthanol identisch ist.
E. In eine gerührte Lösung von 28,4 g 1-p-Chlor benzoyl-2-methyl-5-methoxyindol-3-äthanol in 100 ml Essigsäure werden im Zeitraum von 1,5 Stunden bei 50 C 80 ml Chromsäurelösung gegeben, die dadurch hergestellt wird, dass 20,1 g Chromsäure in 20 ml Wasser gelöst und dann mit Essigsäure auf 80 ml verdünnt werden.
Die Lösung wird über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen, worauf 300 ml Wasser beigefügt werden und der gefällte Feststoff durch Filtrieren gesammelt und durch Kristallisation aus 5-Butanol gereinigt wird. Das erzielte Produkt weist ein Infrarotspektrum auf, das mit demjenigen von 1 -p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy -indol-3-essigsäure identisch ist.
Beispiel 6
A. Eine Lösung von 46 g N1-p-Chlorbenzoyl-p-methoxy-phenylhydrazin-hydrochlorid (Beispiel 1A) und 20 g Lävulinonitril in 250 ml 2N äthanolischer HCI wird einige Minuten auf einem Dampfbad erhitzt. Es erfolgt eine exotherme Reaktion, bei der sich NH4Cl abscheidet.
Man lässt das Gemisch ohne äusseres Erhitzen bei gelindem Rückfluss sieden, bis die exotherme Reaktion aufhört. Das Gemisch wird dann 30 Minuten bei Rückfluss erhitzt und im Vakuum auf etwa 80 ml eingeengt. Nach Verdünnen mit 400 ml Wasser wird es mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit gesättigter NaHCO3-Lösung und dann mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die getrocknete Lösung wird filtriert und zu einem dunklen Sirup konzentriert, der durch Chromatographie auf mit Säure gewaschenem Aluminiumoxyd gereinigt wird, wobei mit Gemischen von Äther und Petroläther in einem fortschreitenden Verhältnis von 1 : 9 bis 1:1 eluiert wird. Das auf diese Weise erzielte Produkt ist rohes l-p -Chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxyindol-3 -acetonitril.
B. Das verwendete Nitrilase-Enzym wird mit 0,1 M Phosphatpuffer, pH 7,5, aus den Blättern von Hafer (Avena), Gerste (Hondeum), der Brassica-Familie und gewissen Musaceoe extrahiert. Pro 100 ml Puffer werden 10 bis 50 g dieses Materials extrahiert.
1 -p.Chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylaceto- nitril wird in einer solchen Menge Methanol gelöst, dass die Endkonzentration von Methanol 10 bis 30% des Enzym-Substrat-Gemisches beträgt. Die Endkonzentration des Substrats wird zwischen 0,1 und 10% gehalten.
Die Hydrolyse wird 1 bis 6 Stunden bei 25-370 C durchgeführt. Der pH wird durch Beigabe von verdünntem Alkali bei 7,0-8,0 gehalten. Am Ende dieser Zeit wird das Gemisch mit verdünnter Salzsäure bis zu pH 1-2 angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden mit Wasser gewaschen und im Vakuum zur Trockene konzentriert, wobei man als Rückstand rohe 1 -p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3 -indolyles- sigsäure erhält.
Beispiel 7
A. p-Chlorbenzimidochlorid
Eine Lösung von 13,7 g p-Chlorbenzonitril in 100 ml wasserfreiem Äther wird bei 10-200 C gehalten, während 4-4,5 g wasserfreier Chlorwasserstoff beigefügt wfrd Das gefällte p-Chlorbenzimidochlorid wird in einer trockenen Atmosphäre filtriert und ohne weitere Behandlung in der nächsten Stufe verwendet.
B. Nl-(p-Chlorbenzimidoyl)-p-methoxyphenylhydra- zin-hydrochlorid
In 3,86 g p-Methoxyphenylhydrazin-hydrochlorid in 50 ml Benzol werden 10 ml trockenes Triäthylamin gegeben. Dem erzielten Gemisch werden dann 1,8 g p-Chlorbenzimidochlorid aus Teil A beigefügt, und das Reaktionsgemisch wird eine Stunde auf 78-800C erhitzt, worauf es abgekühlt und filtriert wird. Der Kuchen wird mit Benzol gewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum konzentriert und der Rückstand in 50 ml Äther gelöst.
Wasserfreier Chlorwasserstoff wird in die Lösung eingeleitet und das gefällte Hydrochlorid von Nl-(p-Chlorbenz- iminoyl)-p-methoxyphenylhydrazin durch Filtrieren entfernt, mit Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet.
C. 1 -p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxyindolyl3 -essigsäure
Ein Gemisch von 29,9 g N1-(p-Chlorbenziminoyl) -p-methoxyphenylhydrazin-hydrochlorid, 11,6 g Lävulinsäure und 120 ml 3,7 g wasserfreie Salzsäure enthaltendem Dioxan oder 120 ml Essigsäure wird unter sorgfältigem Rühren 6 Stunden unter Stickstoff auf 85-900 C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt; 25 ml Wasser und 2 ml konzentrierte Salzsäure werden beigefügt, und das Gemisch wird 1 Stunde gerührt. Das Gemisch wird dann mit 100 ml eiskaltem Wasser verdünnt und der Niederschlag filtriert und aus t-Butanol umkristallisiert, wobei man l-p-Chlorbenzoyl- 2-methyl-5-methoxy-3-indolyl-essigsäure, F = 160-161 0C, erhält.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel: EMI3.1 Rl Aryl oder substituiertes Aryl, R3 Wasserstoff, Niederalkyl oder Niederalkenyl, R3 Wasserstoff oder Niederalkyl, R5 Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy, Ha logenalkyl, Nitro, Amino, substituiertes Amino, Cyan, Aminomethyl, Alkyl-substituiertes Aminome thyl, Mercapto, Dialkylsulfamoyl, Alkylmercapto oder Benzylmercapto und X CHO, CH (ORx), CH, OH, CHoORx, COOH oder CN und Rx Niederalkyl, Aralkyl oder Trityl ist, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Hydrazon der Strukturformel: EMI3.2 durch Erhitzen in Gegenwart einer Mineralsäure cyclisiert.UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch zur Herstellung einer Verbindung der Formel: EMI4.1 worin R1, R3, R3 und R5 die obige Bedeutung besitzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Hydrazon der Formel: EMI4.2 durch Erhitzen in Gegenwart einer Mineralsäure und dann Beigabe von Wasser cyclisiert.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1587368A CH474509A (de) | 1967-02-23 | 1967-02-23 | Verfahren zur Herstellung von 1-Acyl-(3-indolyl)-Verbindungen |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1587368A CH474509A (de) | 1967-02-23 | 1967-02-23 | Verfahren zur Herstellung von 1-Acyl-(3-indolyl)-Verbindungen |
| CH115364A CH489495A (de) | 1963-02-01 | 1967-02-23 | Verfahren zur Herstellung von 3-Indolyl-niederaliphatischen Säuren |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH474509A true CH474509A (de) | 1969-06-30 |
Family
ID=4203713
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH645469A CH484112A (de) | 1967-02-23 | 1967-02-23 | Verfahren zur Herstellung von a-(3-Indolyl)-niederaliphatischen Säuren oder Estern |
| CH1587368A CH474509A (de) | 1967-02-23 | 1967-02-23 | Verfahren zur Herstellung von 1-Acyl-(3-indolyl)-Verbindungen |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH645469A CH484112A (de) | 1967-02-23 | 1967-02-23 | Verfahren zur Herstellung von a-(3-Indolyl)-niederaliphatischen Säuren oder Estern |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CH (2) | CH484112A (de) |
-
1967
- 1967-02-23 CH CH645469A patent/CH484112A/de not_active IP Right Cessation
- 1967-02-23 CH CH1587368A patent/CH474509A/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CH484112A (de) | 1970-01-15 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |