CH484112A - Verfahren zur Herstellung von a-(3-Indolyl)-niederaliphatischen Säuren oder Estern - Google Patents

Description

  



  Verfahren zur Herstellung von   a- (3-Indolyl)-niederaliphatischen Säuren    oder Estern
Die vorliegende   Erfindung bezieht-sich    auf neuartige Verfahren zur Herstellung von   a- (3-indolyl)-niederali-      phatischon    Säuren oder Estern, die ein an das   Stickstoff-    atom des   Indolringes    gebundenes aromatisches Carbon  säureacyl- (das heisst    ein Aroyl- oder Heteroaroyl)-Radikal mit weniger als 3 kondensierten Ringen aufweisen.



   Diese N-1-Aroyl- und N-1-heteroaroylindolyl-ali  phatischem      Säureverbidungen)    lassen sich chemisch durch folgende Strukturformel darstellen :
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 in der R1-CO- ein   AroyL    oder substituiertes Aroyl Radikal,   R2    ein Wasserstoffatom oder Niederalkyl oder Niederalkenyl, R3 ein Wasserstoffatiom oder Niederalkyl und R5 ein Alkylmercapto-Radikal ist, und Rx für Wasserstoff oder Trityl (Triphenylmethyl) steht.



   Ein wesentliches Merkmal der obigen Verbindungen ist die Gegenwart eines an die Stellung   N-1    des Indolkerns   gebundenen Aroyl   
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   Radikals.    Diese   Acylgruppem    können in dessen aro  matischen    Ringen mit Kohlenwasserstoffgruppen oder funktionellen Substituenten weiter substituiert   sein'.    Der Ausdruck  funktioneller Substituent , wie er hierin verwendet wird, bedeutet einen anderen   Substituentent    als Wasserstoff und Kohlenwasserstoff.



  Zu   don    bevorzugten Aroyl-Substituenten
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 die bierin verwendet werden können, gehören die Benzoyl-und   Napbthoyigruppen.    Die aromatischen Ringe   (Rr)    solcher Gruppen können mindestens einen   funk-    tionellen Substituenten aufweisen, was bei den bevor  zugten    Verbindungen auch der Fall ist. Dieser Substituent kann ein Halogen, wie z. B. Chlor, Brom oder Fluor, eine   Hydroxy-oder eine verätherte    Hydroxy  (Hydroxycarbonoxy)-Gruppe,    wie z. B. ein   Niederalk-    oxy-, Aryloxy- oder Aralkoxy-Radikal, z.

   B.   Methoxy,      Athoxy,      Isopropoxy,    Propoxy, Allyloxy,   Phenoxy,    Ben  zyloxy,      Halogenbenzyloxy,    Niederalkoxybenzyloxy und dergleichen sein. Der erwähnte funktionelle Substi  tuent kann    auch eine Nitro-, Amino- oder substituierte Aminogruppe sein. Typische Beispiele solcher   substi-      tuiertet)    Aminogruppen sind Acylamino, Aminoxyd,   Ketimine,    Urethane,   Niederalkylamino,    Niederdialkylamino, Amidin, acylierte   Amidine,    Hydrazin oder ein substituiertes Hydrazin, Alkoxyamine und sulfornierte Amine.

   Der erwähnte funktionellc substitutent kann auch ein   Mercapto-oder    ein substituierter Mercaptorest vom durch Alkylthiogruppen, wie z. B. Methylthio, Äthylthio oder Propylthio und Arylthio- oder Aralkyl  thiogruppen,    wie z. B.   Benzylthio    oder phenylthio, ver  anschaulichten    Typus sein. Wenn   etwünscht,    kann das N-1-Aroyl-Radikal z. B. mit einem Trifluormethyl-, Trifluoräthyl-, Perfluoräthyl-, ss-Chloräthyl- oder einem ähnlichen Substituenten   halogenalkyliert    oder mit einer Acetyl-,   Propionyl-,    Benzoyl-,   Phenylacetyl-,    Trifluoracetyl- oder einer ähnlichen Acylgruppe acyliert sein, oder es kann einen Halogenalkoxy- oder Halogenalkylthio-Substituenten enthalten.

   Darüber hinaus   umfa#t    die Erfindung Verbindungen, bei denen der Aroylrest einen Sulfamyl-, Benzylthiomethyl-, Cyan-, Sulfonamido- oder Dialkylsulfionamidorest aufweist. Er kann auch einen   Carboxy-Substituentea oder    ein Derivat   da-vont    wie z. B. ein Alkalimetallsalz oder einen   Niederalkylester    des   Carboxyrestes,    ein Aldehyd, Azid, Amid, Hydrazid und dergleichen oder ein   Aldehydderivat    vom Typus der Acetale oder   Thioacetale    enthalten.

   Bei den bevor  zugten    Verbindungen ist das   N-1-Aroyl-Radikal    Benzoyl und der funktionelle Substituent, der sich in   para-Stellung    des   6gliedmgen    Ringes befindet, Halogen,   Niederalkoxy,      Niederalkylthio    oder   Diniederalkylamino.   



   R2, das sich in Stellung 2 des   Indolringkernes    befindet, kann Wasserstoff sein, doch wird es vorgezogen, dass sich in dieser Stellung des Moleküls ein weniger als 9 Kohlenstoffatome aufweisender   Kohlenwasserstoff-    rest befindet. Am besten geeignet sind   Niederalkylgrup-    pen, wie z. B. Methyl, Äthyl, Propyl oder Butyl, obwohl Aryl-, Alkaryl- und   @ Aralkylgruppen    auch vorteilhaft sind. Im übrigen liegen auch die   Alkoxy-,      Halogen-,    Amino-, substituierten   Amino und nitrosubstituierten    Derivate der obigen Gruppen innerhalb des Rahmens dieser Erfindung, wie auch Indole, die in der Stellung 2 einen ungesättigten aliphatischen Rest, wie   z.    B.

   Allyl oder Vinyl oder einen   cyclischen    aliphatischen Rest vom Typus von Cyclohexyl,, aufweisen.



   Der saure Teil der nach dem erfindungsgemässen Verfahren erzeugten   N-1-acylierten      a- (3-indolyl)-alipha-    tischen Säuren ist vorzugsweise eine niederaliphatische Säure, wie z. B. Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, 3-Butencarbonsäure, 4-Pentencarbonsäure und dergleichen. Demnach kann R3 in der obigen Formel ein Wasserstoffatom oder ein Niederalkylrest, wie z. B. Methyl, Äthyl, Propyl und dergleichen, sein.



   Die entsprechenden Indole, bei denen die Seitenkette in Stellung 3 statt mit einer Carboxygruppe mit einer Estr-,   Aldehyd-,    Acetal-, Alkohol oder   Athergruppe    enden kann, sind in gewissen Fällen wichtige Zwischenverbindungen bei der Synthese der freien Säuren und in vielen   FäHen    an und für sich schon wichtige Endprodukte. Neben den hierin beschriebenen a-(3-Indolyl)essigsäuren sind deren Ester, Salze und   Amidderivate    ein zusätzlicher Aspekt der vorliegenden Erfindung.



   Die Synthese verschiedener nach dem   erfindungsge-      mässen    Verfahren hergestellter Verbindungen, die am   Indolringsystem    einen   5-Substituenten    aufweisen, der ein an den   homocyclischen    Ring des   Indols    gebundenes Stickstoffatom hat, beruht im allgemeinen, auf der   5-Nitroverbindung,    die e später in den gewünschten   5-Substituenten umgewandelt    werden kann. Eine solche Umwandlung kann nach verschiedenen Verfahren durchgeführt werden. Durch   Reduktion der 5-Nitrogruppen    erhält man eine   5-Aminogruppe.    Durch Umsetzung des Aminos mit Alkylhalogeniden erhält man Mono-und   Dialkylamingruppen.

   Ist    das Alkylhalogenid eine Di  halogenalkylengruppe    (z. B.   1,    4-Dibrombutan), so wird ein heterocyclischer Ring (z. B. Pyrrolidino) gebildet.



  Ähnlich ergibt bis-(ss-Chloräthyl)-äther eine N-Morpho  linverbindung.    Die Alkylierung kann auch gleichzeitig mit der Reduktion, z. B. mit Formaldehyd   und Raney-    Nickel und Wasserstoff, durchgeführt werden. Die Acylie  rung    kann in ähnlicher Weise bei den   5-Aminoverbin-      dungen    oder am 5-Nitro (bei gleichzeitiger Reduktion) ausgeführt werden, wobei man   5-Acylamidoverbindunn-    gen erhält Die   5-Aminogruppe    kann zur Bildung von   5-Ureidoverbindungen    mit Isocyanaten umgesetzt werden.



   Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten   a- [l-aroyl- oder 1-heteroaroyl)-3-indolyl]-    aliphatischen   Säureverbindungen    und deren entsprechende Ester und Amide weisen eine hochgradige   ent-      zündungswidrige    Wirkung auf und sind bei der Ver  hütung    und Verzögerung von   Granulomgewebebildung    wirksam. Gewisse dieser Verbindungen weisen diese Wirkung in hohem Masse auf und sind bei der   Behand-      lung    von arthritischen und dermatologischen Störungen und ähnlichen Zuständen wertvoll, die auf eine Behandlung mit entzündungshemmenden   Mritteln    ansprechen.



  Ferner weisen die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen einen nützlichen Grad von   antipyretischer    Wirkung auf. Zu diesem Zweck werden sie normalerweise oral in   Tabletten-oder    Kapselform verabreicht, wobei die optimale Dosierung   natür-    lich von der jeweilig verwendeten Verbindung und dem Typus und der Schwere der behandelten Affektion abhängt.

   Obwohl die optimalen Mengen der nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen, die auf eine solche Weise verwendet werden sollen, von der verwendeten Verbindung und vom jeweiligen Typus der behandelten Affektion abhängen, sind orale Dosierungen von bevorzugten Verbindungen im Bereich von 1, 0 bis 200 mg pro Tag zur Bekämpfung   arthnti-    scher Zustände nützlich, je nach der Wirkung der jeweiligen Verbindung und der   Reaktionsempfindlichkeit    des Patiente.



   Gemäss der vorliegenden Erfindung können die oben erwähnten a-(3-indolyl)-niederaliphatischen Säuren, die in der Stellung   N-1    des   Indolkernes    mit einem weniger als 3 kondensierte Ringe aufweisenden   Aroyl-oder      Heteroaroylrest    acyliert sind,   nach verschiedenen Ver-    fahren hergestellt werden. Das allgemeine Verfahren im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist eine Synthese der Produkte durch Bildung des   Indolringsystems    nach   Einsetzung    der l-Acylgruppe.



   Das   erfindungsgemä#e    Verfahren oben definierter Verbindung ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein aroyliertes   Alkylanilin    der Strukturformel
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 in der   RI,    R2, R3,   R    und Rx wie oben definiert sind, durch Erhitzen mit einer   Lewisschen    Säure zyklisiert.



   Im Falle   Rr    Wasserstoff ist, erhält man direkt die Säure ; und falls Rx Trityl ist, kann das Produkt zur Säure   hydtolysiert    werden.



   Die   Einsetzung    der   1-Acylgruppe    erfolgt somit im allgemeinen in einen Vorläufer. Die gewünschte Acylgruppe kann auf das Stickstoffatom eines zweckmässig substituiertem Anilins oder phenylhydrazins eingesetzt werden und der Ringschluss dieser Verbindungen erfolgt erfindungsgemäss bei bereits eingesetzter Acylgruppe zur Bildung g des Indolringsystems. Ist die   3-Seitenkette    des erfindungsgemäss gebildeten   Indols    keine   Niederalkan-      carbonsäure-Seitenkette, sondern    eine andere funktio  nelle    Gruppe, die durch Hydrolyse   und/oder    Oxydierung in eine solche Alkancarbonsäuregruppe umgewandelt, so   kann diese Stufe dann durchgeführt werden.   



   Das erfindungsgemässe Verfahren stellt, infolge der durch die   Acyliemng    nach der Bildung des   Indolringes    gestellten Probleme, einen Fortschritt in der Herstellung solcher   Indolylsäuren    dar.



   Die Herstellung der Ausgangsverbindung geht vorzugweise von einem   para-substituierten    Anilin aus und umfasst die Einführung von zwei verschiedenen Gruppen am Stickstoffatom des   para-substituierten    Anilins, einer Acylgruppe, die zum 1-Acyl wird, und einer   ketosubsti-      tuierten      Alkyl-Seitenkette,    die in oder ohne Gegenwart eines   Ester-Substituenten    eingeführt wird.



   Aus dieser   y-N-acyl-para-substituierten      Acylketon-    Ausgangsverbindung entsteht erfindungsgemäss durch Ringschluss ein Indol, indem es durch Erhitzen mit einer   Lewisschen    Säure, wie z. B. Zinkchlorid oder wasserfreiem Fluorwasserstoff, zur Bildung des Indolesters, erhitzt wird. Falls der   Triphenylmethylester    erhalten wird, kann dieser Ester entweder durch Er  hitzen    oder mit einer alkoholischen Suspension einer Esterese in die freien Säuren umgewandelt werden.

   Bei Verwendung des   Triphenylmethylesters    beim Ring  schlu#verfahren    können die Hitze und die Säurekatalyse die Entfernung von mindestens einem Teil der Estergruppe bewirken, wodurch man die freie Säure   unmittel-    bar erhält. Dieses Entfernen der Estergruppe kann auch vor dem   Ringschlu# oder nach dem Ringschlu# erfolgen.   



   Im folgenden Beispiel wird das   erfindungsgemä#e    henstellungsverfahren sowie die Herstellung der Ausgangsverbindungen erläutert; für die Herstellung der Ausgangsverbindungen wird kein Schutz   begehrt.   



   Beispiel   
Trityl-1-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-alkylmercapto- indol-3-acetat   
1, 5 g des öligen    N-p-Chlorbenzoyl-N-p-alkylmercapto-phenyl-   
3-oxo-4-aminovaleriansäure-tritylesters werden mit 200 mg wasserfreiem Zinkchlorid gründlich gemischt, worauf das Gemisch 30 Minuten auf 130 bis   150     C erhitzt wird. Nach Abkühlen auf   20     C wird es mit 25 ml Benzol verdünnt, mit 2n Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne konzentriert.



   Der dunkle ölige Rückstand wird auf mit Säure   ge-      waschenem    Aluminiumoxyd chromatographiert, wobei zum Eluieren ein 85 : 15-Gemisch von   Petroleumäther    und Äther verwendet wird ; man erhält
Trityl-1-p-chlorbenzyl-2-methyl-5-alkylmercapto indol-3-acetat.



   1,0 g p-Toluosulfonsäure-monohydrat wird in 300 ml 0,03 Mol trityl-1-(p-chlorbenzoyl)-2-methyl-5-alkylmercaptoindol-3-acetat enthaltendes Benzol gegeben; das erzielte Gemisch wird 40 Minuten in einer Stickstoffatmosphäre unter Rühren bei Rückfluss erhitzt. Während dieser Zeit entwickeln sich 665 ml Isobutylen (Theorie : 672 ml). Dann wird das Reaktionsgemisch bei 55 bis   60     C mit 200 ml Benzol verdünnt und bei 60 bis   65  C    mit warmem Wasser bis pH 4 bis 5 gewaschen.

   Die 60 bis   65  C    warme Benzollösung wird über Natriumsulfat getrocknet, durch Beigabe von 1,   0    g Darco G-60 entfärbt, heiss filtriert und auf ein Volumen von etwa 70 bis 75 ml   konzentmert.    Das Gemisch wird auf   10  C    abgekühlt und 4 bis 5 Stunden stehengelassen. Die rohe    1    methyl-5-alkylmercaptiondol   3-essigsäure    wird filtriert, zweimal mit 5 ml eines   1    :   1-Gemisches    von Benzol und   Pebroläther    und dann zweimal mit 10 ml Petroläther gewaschen und schliesslich bei 25  C im Vakuum getrocknet. Die Ausbeute beträgt 9, 7 g (aus Benzol).

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel EMI3.1 in der Ri Aryl oder substituiertes Aryl, R2 Wasserstoff, Niederalkyl oder Niederalkenyl, R3 Wasserstoff oder Niederalkyl, R5 Alkylmercapto und Rx Wasserstoff oder Trityl ist, dadurch gekennzeichnet, dass man ein aroyliertes Alkylanilin der Strukturformel EMI3.2 in der Ri, R2, R3, R5 und Rx wie oben definiert sind, durch Erhitzen mit einer Lewisschen Saure zyklisiert.

   UNTERANSPRUCHE 1. Verfahren nach patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene Verbindung mit Rx, Trityl zur Säure hydrolysiert.

   2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn- zeichnet, da# als Lewissche Säure Zinkchlorid verwendet wird.