CH474512A

CH474512A -

Info

Publication number: CH474512A
Application number: CH11569A
Authority: CH
Inventors: Albrecht Dr. Edenhofer; Henri Dr. Ramuz; Hans Dr. Spiegelberg
Original assignee: F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft
Priority date: 1966-06-24
Filing date: 1966-06-24
Publication date: 1969-06-30

Description

Verfahren zur Herstellung von aromatischen Äthern
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von aromatischen Athern der Formel
EMI1.1
oder von in den aromatischen Ringen A und B durch eine oder mehrere Alkyl-, Alkoxy-, Halogen-, Aminooder Trifluormethylgruppen substituierten Derivaten davon, in welcher Formel R, einen über Stickstoff mit der Methylengruppe verbundenen ganz oder teilweise hydrierten gegebenenfalls hydroxy-substituierten Pyridinoder Pyrazinrest darstellt, der in p-Stellung mit einem gegebenenfalls durch eine oder mehrere Alkyl-, Alkoxy-, Halogen-oder Trifluormethylgruppen substituierten Phenylrest verknüpft ist.

Die vorstehend erwähnten Alkylgruppen sind vorzugsweise niedere Alkylgruppen mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Athyl, Isopropyl. Auch die Alkoxygruppen enthalten vorzugsweise bis zu 5 Kohlenstoffatome, wie Methoxy, Äthoxy. Von den Halogenatomen sind Fluor. Chlor und Brom bevorzugt.

Die Pyridin-und Pyrazinreste sind ganz oder teilweise hydriert. Geeignete Reste sind z. B. der Dihydropyridin-, Tetrahydropyridin-, Piperidin-, Dihydropyrazin-, Tetrahydropyrazin-und Piperazinrest.

Die Verbindungen der Formel I werden erfindungs- gemäss dadurch hergestellt, dass man eine Verbindung der Formel
EMI1.2
in der X und Y eine Carbonylgruppe bezeichnen oder X eine Carbonylgruppe und Y eine Hydroxymethylengruppe oder X eine Hydroxymethylengruppe und Y eine Carbonylgruppe darstellen, oder ein in den Ringen A und B entsprechend substituiertes Derivat davon reduziert.

Die Ausgangsverbindungen der Formel II können dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der Formel
EMI1.3
in der R2 Halogen oder Alkyl-bzw. Arylsulfonyloxy bedeutet oder zusammen mit X und der endständigen Methylengruppe den Rest
EMI1.4
darstellt, mit einer Verbindung der Formel H-R1 IV umsetzt, oder dass man eine Verbindung der Formel
EMI1.5
mit einer Verbind ung der Formel R3-CH2-X-CH2-R1 VI in der R3 Halogen, Alkyl-bzw. Arylsulfonyloxy bedeutet oder Ru und X zusammen mit der endständigen Me thvlengruppe den Rest
EMI2.1
darstellt, umsetzt.

Die erfindungsgemässe Reduktion von Verbindungen der Formel II kann in der Weise durchgeführt werden, dass man die betreffenden Ketone mit einem gemischten Metallhydrid, wie Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid reduziert.

Die Reduktion mit Hilfe von Natriumborhydrid wird zweckmässig in einem niederen Alkanol wie Methanol oder Athanol, die Reduktion mit Hilfe von Lithiumaluminiumhydrid, vorzugsweise in einem Äther wie Diäthyl- äther oder Tetrahydrofuran in einem zwischen der Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemi- sches liegenden Temperaturbereich durchgeführt.

Die erhaltenen Basen der Formel I bilden Salze sowohl mit anorganischen als auch mit organischen Säuren, z. B. mit Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, mit anderen Mineralsäuren, wie Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, sowie mit organischen Säuren, wie Weinsäure, Citronensäure, Oxalsäure, Kampfersulfosäure, Athansulfosäure, Toluolsulfosäure, Salicyclsäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Mandelsäure usw. Bevorzugte Salze sind die Hydrohalogenide, insbesondere die Hydrochloride. Die Säureadditionssalze werden vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Äthanol, durch Behandeln der freien Base mit der entsprechenden nicht wässerigen Säure hergestellt.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel I sowie deren Säureadditionssalze zeichnen sich durch vielfältige Wirkungen auf das Nervensystem, insbesondere durch eine starke psychosedierende Wirkung aus.

Die Verbindungen der Formel I können als Heilmittel in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial enthalten. Die pharmazeutischen Präpa- rate können in fester Form oder in flüssiger Form vorliegen. Gegebenenfalls können sie auch noch andere the rapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

Beispiel
2,25 g 4- [3- (3,6-Dihydro-4-phenyl-1 (2H) pyridyl)-2 -hydroxy-propoxy]-benzophenon-hydrochlorid werden in
50 ml Methanol suspendiert und unter Rühren mit einer Lösung von 1,0 g Natriumborhydrid in 20 ml Methanol (auf pH 9 eingestellt) versetzt. Die entstehende Lösung wird anschliessend 30 Minuten bei Raumtemperatur weitergerührt, unter vermindertem Druck bis zur Abscheidung des Natriumchlorids eingeengt, filtriert und zur Trockne verdampft. Das zurückbleibende 4- [3- (3, 6 -Dihydro-4-phenyl-1 (2H) pyridyl)-2-hydroxy-propoxy]- benzhydrol schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Me thanol bei 94 C.

In analoger Weise erhält man bei Einsatz von : 4- [3- (4- (o-Methoxy-phenyl)-1-piperazinyl)-2-hydroxy- propoxy]-benzophenon-hydrochlorid, das 4- [3- (4- (o-Me thoxy-phenyl)-l-piperazinyl)-2-hydroxy-propoxy]-benzhy- drol-hydrochlorid, Fp. : 173 C.

Das als Ausgangsverbindung eingesetzte 4- [3- (3, 6-Di hydro-4-phenyl-1 (2H) pyridyl)-2-hydroxy-propoxy]-benzo- phenon-hydrochlorid kann wie folgt hergestellt werden :
12,7 g 4- [2, 3-Epoxy-propoxy]-benzophenon werden in
50 ml Dioxan gelöst und nach Zugabe von 8,0 g 4-Phen yl-1, 2,3,6-tetrahydro-pyridin 5 Stunden unter Riickflussbedingungen erhitzt. Das Lösungsmittel wird anschliessend unter vermindertem Druck abgedampft. Das zurückbleibende 4- [3- (3,6-Dihydro-4-phenyl-I (2H) pyridyl)-2 -hydroxy-propoxy]-benzophenon wird in 20 ml Athanol gelöst und mit äthanolischer Salzsäure kongosauer gestellt.

Das sich kristallin abscheidende Hydrochlorid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei I92-194 C.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von aromatischen Äthern der Formel r EMI2.2 oder von in den aromatischen Ringen A und B durch eine oder mehrere Alkyl-, Alkoxy, Halogen-, Amino-oder Trifluormethylgruppen substituierten Derivaten davon, in welcher Formel Ri einen über Stickstoff mit der Methylengruppe verbundenen ganz oder teilweise hydrierten gegebenenfalls hydroxy-substituierten Pyridin-oder Pyrazinrest darstellt, der in p-Stellung mit einem gegebenenfalls durch eine oder mehrere Alkyl-, Alkoxy-, Halogen-oder Trifluormethylgruppen substituierten Phenylrest ver knüpft ist, dadurch gekennzeichnet,

dass man eine Verbindung der Formel TT EMI2.3 in der X und Y eine Carbonylgruppe bezeichnen oder X eine Carbonylgruppe und Y eine Hydroxymethylengruppe oder X eine Hydroxymethylengruppe und Y eine Carbonylgruppe darstellen, oder ein in den Ringen A und B entsprechend substituiertes Derivat davon reduziert.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene Base in ein Säureadditionssalz überführt 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion mit Hilfe von Natriumborhydrid in einem niederen Alkanol, vorzugsweise in Methanol oder Äthanol, ausführt.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion mit Hilfe von Lithiumaluminiumhydrid in einem Äther, vorzugsweise in Di äthyläther oder Tetrahydrofuran, ausführt.

4. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion in einem zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich ausführt.

5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man 4- [3- (3, 6-Dihydro-4-phenyl-1 (2H) pyri dyl)-2-hydroxy-propoxy]-benzophenon-hydrochlorid oder 4- [3- (4- (o-Methoxy-phenyl)-l-piperazinyl)-2-hydroxy-pro- poxy]-benzophenon-hydrochlorid reduziert.

F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft