CH474513A

CH474513A - Verfahren zur Herstellung von aromatischen Äthern

Info

Publication number: CH474513A
Application number: CH11669A
Authority: CH
Inventors: Albrecht Dr Edenhofer; Henri Dr Ramuz; Hans Dr Spiegelberg
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1966-06-24
Filing date: 1966-06-24
Publication date: 1969-06-30

Description

Verfahren zur Herstellung von aromatischen Äthern
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von aromatischen Äthern der Formel
EMI1.1
oder von in den aromatischen Ringen A und B durch eine oder mehrere Alkyl-, Alkoxy-, Halogen-, Cyano-, Nitro- oder Trifluormethylgruppen substituierten Derivaten davon, in welcher Formel R1 einen über Stickstoff mit der Methylengruppe verbundenen ganz oder teilweise hydrierten Pyridin- oder Pyrazinrest darstellt, der in p Stellung einen gegebenenfalls durch eine oder mehrere Alkyl-, Alkoxy-, Halogen- oder Trifluormethylgruppen substituierten Phenylrest verknüpft ist und Y eine Carbonyl- oder Methylengruppe bezeichnet.

Die vorstehend erwähnten Alkylgruppen sind vorzugsweise niedere Alkylgruppen mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Isopropyl. Auch die Alkoxygruppen enthalten vorzugsweise bis zu 5 Kohlenstoffatome, wie Methoxy, Äthoxy. Von den Halogenatomen sind Fluor, Chlor und Brom bevorzugt.

Die Pyridin- und Pyrazinreste sind ganz oder teilweise hydriert. Geeignete Reste sind der Dihydropyridin-, Tetrahydropyridin-, Piperidin-, Dihydropyrazin-, Tetrahydropyrazin- und Piperazinrest.

Die Verbindungen der Formel I werden erfindungsgemäss dadurch hergestellt, dass man eine Verbindung der Formel
EMI1.2
oder ein in den Ringen A und B entsprechend substituiertes Derivat davon oxydiert.

Die Ausgangsverbindungen der Formel II können dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der Formel
EMI1.3
in der R2 Halogen oder Alkyl- bzw. Arylsulfonyloxy bedeutet oder zusammen mit der Hydroxylgruppe eine Sauerstoffbrücke bildet, mit einer Verbindung der Formel
H-R1 IV umsetzt, oder dass man eine Verbindung der Formel
EMI1.4
mit einer Verbindung der Formel
EMI1.5
in der R3 Halogen, Alkyl- bzw. Arylsulfonyloxy bedeutet oder zusammen mit der Hydroxylgruppe eine Sauerstoffbrücke bildet, umsetzt.

Die erfindungsgemässe Oxydation von Verbindungen der Formel II kann auf folgende Weise durchgeführt werden:
Verbindungen der Formel II, in der R1 einen Piperidin- oder Piperazinrest bezeichnet und Y eine Carbonylgruppe darstellt, können mit den üblichen Oxydationsmitteln z.B. mit Kaliumpermanganat oder mit Natriumdichromat oxydiert werden.

Verbindungen der Formel II, in der R1 einen ganz oder teilweise hydrierten Pyridin oder Pyrazinrest bezeichnet und Y eine Methylengruppe darstellt, können mit einem Gemisch von Dimethylsulfoxyd und Essigsäureanhydrid oxydiert werden.

Die Oxydation mit Hilfe von Natriumdichromat wird insbesondere in Eisessig oder in wässeriger Schwefelsäure in der Kälte vornehmlich bei einer Temperatur um 00, die Oxydation mit Hilfe von Dimethylsulfoxyd und Essigsäureanhydrid vorteilhaft bei Raumtemperatur durchgeführt.

Die erhaltenen Basen der Formel I bilden Salze sowohl mit anorganischen als auch mit organischen Säuren, z.B. mit Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, odwasserstoffsäure, mit anderen Mineralsäuren, wie Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, sowie mit organischen Säuren, wie Weinsäure, Citronensäure, Oxalsäure, Kampfersulfosäure, Äthansulfosäure, Toluolsulfosäure, Salicyclsäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Mandelsäure usw. Bevorzugte Salze sind die Hydrohalogenide, insbesondere die Hydrochloride. Die Säureadditionssalze werden vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Äthanol, durch Behandeln der freien Base mit der entsprechenden nicht wässerigen Säure hergestellt.

Die erhaltenen Ketone der Formel I können in an sich bekannter Weise, z.B. durch Einwirken niederer Alkanole oder Glykole, insbesondere durch Methylalkohol oder Äthylenglykol, ketalisiert werden.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel I, deren Ketale und Säureadditionssalze zeichnen sich durch vielfältige Wirkungen auf das Nervensystem, insbesondere durch eine starke psychosedierende Wirkung aus.

Die Verbindungen der Formel I können als Heilmittel in Form- pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form oder in flüssiger Form vorliegen. Gegebenenfalls können sie auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

Beispiel
2,0 g 4 - [3 - (3,6- Dihydro-4-phenyl-1(2H)pyridyl)-2 -hydroxy-propoxy-benzophenon werden mit einer Mischung von 15 ml Dimethylsulfoxid und 10 ml Acetanhydrid versetzt. Das Reaktionsgemisch bleibt 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Es wird anschliessend in überschüssiges Wasser eingegossen und mit 2 n NaOH bis zur neutralen Reaktion versetzt. Das sich abscheidende öl wird in Äther aufgenommen. Das nach Abdampfen des Lösungsmittels zurückbleibende 4-[3-(3,6-Dihy- dro-4-phenyl- 1 (2H)pyridyl) -2-oxo -propoxy-benzophenon wird durch Behandeln mit alkanolischer Salzsäure in das Hydrochlorid übergeführt, das nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 179-1800C schmilzt.

In analoger Weise erhält man bei Einsatz von: I-C(p-Benzyl-phenoxy)-methyl]-2-[3,6-dih -(2H)-pyridin]-äthanol-hydrochlorid, das 1-(p-Benzyl-phenoxy)-3- [3,6-dihydro-4-phenyl- 1 (2H)pyridyl3-propan-2-on- -hydrochlorid, Fp. 1760C.

Das als Ausgangsverbindung eingesetzte 4-[3-(3,6- - Dihydro - 4 - phenyl - l(2H)pyridyl)-2-hydroxy-propoxyl benzophenon kann wie folgt hergestellt werden: 12, 7 g 4-[2,3-Epoxy-propoxyj-benzophenon werden in 50 ml Dioxan gelöst und nach Zugabe von 8,0 g 4 -Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin 5 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Lösungsmittel wird anschliessend unter vermindertem Druck abgedampft. Das zurückbleibende 4-P-(3,6-Dihydro4-phenyl - 1 (2H)pyrid. yl)-2.hydroxy-propoxyl-benzophenon schmilzt bei 109 1100C.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von aromatischen Äthern der Formel EMI2.1 oder von in den aromatischen Ringen A und B durch eine oder mehrere Alkyl-, Alkoxy-, Halogen-, Cyano-, Nitro- oder Trifluormethylgruppen substituierten Derivaten davon, in welcher Formel R, einen über Stickstoff mit der Methylengruppe verbundenen ganz oder teilweise hydrierten Pyridin- oder Pyrazinrest darstellt, der in p Stellung einen gegebenenfalls durch eine oder mehrere Alkyl-, Alkoxy-, Halogen- oder Trifluormethylgruppen substituierten Phenylrest verknüpft ist und Y eine Carbonyl- oder Methylengruppe bezeichnet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II EMI2.2 oder ein in den Ringen A und B entsprechend substituiertes Derivat davon oxydiert.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Base in ein Säureadditionssalz überführt.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Keton der Formel I in ein Ketal überführt.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, in der R1 einen Piperidin- oder Piperazinrest bezeichnet und Y eine Carbonylgruppe darstellt mit Natriumdichromat in Eisessig oxydiert.

4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, in der R1 einen ganz oder teilweise hydrierten Pyridin- oder Pyrazinrest bezeichnet und Y eine Methylengruppe bezeichnet, mit einem Gemisch von Dimethylsulfoxyd und Essigsäureanhydrid oxydiert.

5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-[3-(3, 6-Dihydro-4-phenyl-1 1(2H)py- ridyl) -2-hydroxy-propoxy] -benzophenon oder l-[(p-Ben- zyl-phenoxy)-methyl]-2-[3,6-dihydro-4-phenyl-1(2H)puri dinj-äthanol.hydrochlorid oxydiert.

F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft